專利名稱：一種用于2型糖尿病及并發(fā)癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含一種磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物的藥物組合物，本發(fā)明還涉及此藥物組合物的藥劑學(xué)應(yīng)用，以及在治療糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥方面的應(yīng)用。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種遺傳因素和環(huán)境因素長期共同作用所導(dǎo)致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內(nèi)胰島素分泌不足或作用障礙引起的糖、 脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病。自1980年我國開展第一次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查至今，糖尿病患病率已由當(dāng)時的不足增加到10%左右，成為繼腫瘤、心血管病后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。我國人群屬于糖尿病易感者，隨著老齡化程度加重、生活水平改善和不良生活方式所致的肥胖人群的增加，我國糖尿病防治形勢日趨嚴(yán)峻。我國糖尿病流行狀況的特點(diǎn)之一是以 2型糖尿病為主。2型糖尿病占93. 7 %，1型糖尿病占5. 6 %，其他類型糖尿病占0. 7 %。糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易發(fā)生急、慢性并發(fā)癥，波及全身各個器官、 組織，危害極大。糖尿病急性并發(fā)癥有低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并發(fā)癥主要是大血管及微血管病變，其中心血管疾病、 腎病、糖尿病足、糖尿病眼病、多種感染微、循環(huán)障礙等是糖尿病的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著糖尿病患者的生命安全。有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示在糖尿病患者中，并發(fā)心腦血管病的幾率是沈％，外周神經(jīng)疾病的幾率是17.8%，眼部疾病是14.8%，腎臟病的幾率是10.6%。心腦血管病是2型糖尿病最主要的并發(fā)癥和合并癥，“2型糖尿病是冠心病的等危癥”已在國內(nèi)外達(dá)成廣泛的共識。糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DCM)是糖尿病患者的主要心臟并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，危害性大。糖尿病心肌病是糖尿病引起心臟微血管病變和心肌代謝紊亂所致的心肌廣泛局灶性壞死，出現(xiàn)亞臨床的新功能異常，最終進(jìn)展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者甚至猝死。糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制有心肌細(xì)胞代謝紊亂、心肌細(xì)胞鈣運(yùn)轉(zhuǎn)缺陷、心肌間質(zhì)纖維化、冠狀動脈微血管病變和心臟自主神經(jīng)病變等。糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的多種病變的總稱，臨床上最常累及的有股神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)及股外側(cè)皮神經(jīng)等。其發(fā)病機(jī)理近年普遍認(rèn)為與多種因素有關(guān)，如代謝紊亂、血管障礙及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等，尤以微血管病變及組織缺氧為主要發(fā)病機(jī)制。有研究表明，高血糖可致血黏度及凝血因子增高，紅細(xì)胞變形能力減低和血小板功能亢進(jìn)，使血流失暢而影響微循環(huán)灌注。本病發(fā)病程度與血糖的控制密切相關(guān)。糖尿病眼病是當(dāng)今人類致盲的主要原因，分為糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和非視網(wǎng)膜眼部并發(fā)癥。DR是最常見的嚴(yán)重糖尿病眼病，常造成視力減退或失明。DR的病理改變與多元醇代謝通路激活、蛋白激酶C(H(C)活性的增加、終末糖化產(chǎn)物(AGE)增加、氨基己糖(己糖胺)途徑激活等有害糖代謝途徑激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子21(IGF21)、血小板生長因子(PDGF)等新生血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子異常以及高血糖記憶等相關(guān)。糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致死的重要原因之一。早期多出現(xiàn)腎血流動力學(xué)異常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持續(xù)發(fā)展，最終導(dǎo)致腎小球硬化，腎功能不全。其基本病理特征為腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細(xì)胞間質(zhì)增加、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及滲透性增加。DN發(fā)生與高血糖密切相關(guān)，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，高血糖及糖基化終產(chǎn)物生成增多后引起系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)增多，系膜擴(kuò)張，腎小球基底增厚等。糖尿病目前仍無根治藥物，臨床所用的治療2型糖尿病的口服降糖藥物根據(jù)作用機(jī)制的不同，可以分為促進(jìn)胰島素分泌劑的藥物(磺脲類藥物、格列奈類藥物)、促進(jìn)胰島素作用的藥物(雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物)和減少葡萄糖腸道內(nèi)吸收速度的藥物 (α-糖苷酶抑制劑)。在幾類口服降糖藥中，磺脲類藥物的降糖作用最強(qiáng)，目前被多個國家和國際組織制定的糖尿病指南推薦為控制2型糖尿病病友高血糖的主要用藥。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮和格列齊特。磺脲類藥物主要藥理作用是刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平?；请孱愃幬镒畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為低血糖反應(yīng)，還可以導(dǎo)致體重增加，還有其他少見不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、 肝功能異常、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、皮疹等?；瘜W(xué)藥物的降糖效果明顯，但長期服用易出現(xiàn)不良反應(yīng)，誘發(fā)多種并發(fā)癥，有時也會出現(xiàn)藥物失效的情況，磺胺類藥物多發(fā)生繼發(fā)性失效。近年來多項(xiàng)研究表明，中藥在控制血糖及防治糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)及加重方面具有積極的作用。臨床采用化學(xué)藥物與中藥結(jié)合治療，一方面可以迅速起效，另一方面可減少化學(xué)藥物的用量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并發(fā)癥方面往往能夠取得更加良好的效果。肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia I^resl的干燥樹皮，最早記載源于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味辛、甘、大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)。在我國至少有2000年的藥用史，有補(bǔ)火助陽、引火歸源、散寒止痛等功效，多產(chǎn)于我國云南、廣西、廣東、福建等省。肉桂是我國衛(wèi)生部公布的藥食兼用的植物材料，既在民間作為食用香料廣泛使用，又在中醫(yī)臨床上作為藥品使用。肉桂所含化學(xué)成分有肉桂油、多酚、有機(jī)酸、鞣質(zhì)、多糖、肉桂苷、桂皮苷、留體、木質(zhì)素等。國外一些科學(xué)家經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)肉桂提取物治療糖尿病的效果顯著， 在小鼠和人體身上均取得了成功，而且國外患者多用肉桂粉或者肉桂提取物作為輔助降糖藥物服用，取得很好的效果。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明中藥肉桂在降血糖的同時還能降低血脂，提示肉桂對糖尿病及其并發(fā)癥的防治具有一定的作用，其藥理學(xué)機(jī)制主要有以下幾種形式 1.通過保護(hù)、刺激胰島B細(xì)胞而增加血清胰島素的含量；2.增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗；3.清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化；4.促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素的含量。本發(fā)明將治療劑量的磺脲類促胰島素分泌劑和肉桂提取物按一定比例制備成藥物組合物，經(jīng)過藥理學(xué)研究表明，該藥物組合物降糖效果明顯，對糖尿病并發(fā)癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。并且在研究過程中發(fā)現(xiàn)，這種藥物組合可有效減少化學(xué)藥物的用量，從而降低化學(xué)藥物本身的毒副作用，保證用藥的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種磺脲類促胰島素分泌劑和中藥提取物的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物通過如下步驟實(shí)現(xiàn)以重量計(jì)，磺脲類促胰島素分泌劑 0. 1-80份，肉桂提取物20-99. 9份，分別過60 120目篩，混合均勻。其中促胰島素分泌劑包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。其中中藥提取物為肉桂提取物，其多酚含量不低于30%，原花青素含量不低于 15%。優(yōu)選多酚含量不低于50%，原花青素不低于25%。本發(fā)明的一個目的在于提供上述藥物組合物在制備治療2型糖尿病和防治糖尿病并發(fā)癥方面的藥物中的用途?？蓪⑸鲜鼋M合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。上述糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病心血管病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病眼病、糖尿病腎病。
具體實(shí)施例方式藥理作用研究本發(fā)明藥用組合物的主要藥效學(xué)研究證實(shí)了其具有降糖作用，對糖尿病并發(fā)癥如糖尿病心肌病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等有明顯的防治作用。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)研究中肉桂提取物多酚含量為53. 67%,原花青素含量為37.。1.格列齊特和肉桂提取物的藥物組合物的降糖作用復(fù)制糖尿病大鼠模型健康SD大鼠隨機(jī)選取10只編號作為正常對照組(I)，其余為模型組。模型組給予高熱量飼料4周后，一次性腹腔注射小劑量35mg/kg鏈脲佐菌素 (STZ，用pH4. 0檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液配制成2%濃度溶液)，4他后形成2型糖尿病模型。正常對照組常規(guī)飼料喂養(yǎng)，僅注射檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。將糖尿病大鼠編號后隨機(jī)分為6組，每組10只，分別編號為II、III、IV、V、VI、VII。 給予不同劑量的格列齊特、肉桂提取物以及組合物，給藥時間固定為每天上午9:00，連續(xù)4 周。禁食IOh后測定尾尖血糖。表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明格列齊特和肉桂提取物的組合物具有明顯的降糖作用，比單獨(dú)使用更有效，并且通過和肉桂提取物聯(lián)合使用，可以降低格列齊特的用量。表1格列齊特和肉桂提取物的藥物組合物的降糖作用(i±S)
權(quán)利要求
1.一種用于治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于其包含一種有效劑量的磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的磺脲類促胰島素分泌劑，其特征在于包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的中藥提取物，其特征在于選用肉桂提取物，其多酚含量不低于30 %，原花青素含量不低于15 %。優(yōu)選多酚含量不低于50 %，原花青素含量不低于 25%。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的藥物組合物，其特征在于其包含0.1-80重量份促胰島素分泌劑，20-99. 9重量份中藥提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于和任選一種或多種可藥用賦形劑， 可制備成臨床上可接受的劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑、口服液體制劑、水丸、滴丸和緩釋制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于用于治療2型糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病心血管病、糖尿病病足、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于治療糖尿病及防治糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物及其藥劑學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物由磺脲類促胰島素分泌劑和一種中藥提取物組成，其中中藥提取物為肉桂提取物。本發(fā)明的藥物組合物治療2型糖尿病的效果良好，有效防治糖尿病并發(fā)癥，比單純使用化學(xué)藥物更安全可靠，并且可降低磺脲類促胰島素分泌劑的使用量。
文檔編號A61P13/12GK102274285SQ20111020273
公開日2011年12月14日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者李化淋, 李霄, 王偉平, 趙偉 申請人:天津市聚星康華醫(yī)藥科技有限公司