專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物(包括人)焦慮癥的方法。
＜European Journal of pharmacology＞(146，1988年，187-188頁(yè))和＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞(340，1989年，403-410頁(yè))上介紹了一種非經(jīng)典的5-羥基色胺受體，現(xiàn)稱作5-HT4受體。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham plc)介紹了一些具有5-HT4受體拮抗活性的化合物。
據(jù)披露，某些5-HT4受體拮抗劑可以用于治療焦慮癥[參見GB2153821A、EP-A-229444(Glaxo Group Ltd.)和EP-A-201165(Beecham Group P.l.C.)]我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，以5-HT4受體拮抗劑起作用的化合物，可以用來(lái)治療焦慮癥，例如一般焦慮癥(GAD)、混合焦慮癥/壓抑或恐慌癥。
在提高的X-迷宮中所觀察到的該化合物的抗焦慮作用的條件，不同于就觀察5-HT3受體拮抗劑的抗焦慮作用所需的條件。而且，5-HT3受體拮抗劑的作用部位據(jù)說(shuō)是扁桃體[Higgins等，＜精神藥理學(xué)＞，104，545-551頁(yè)，1991年]，而5-HT4受體產(chǎn)生的抗焦癥作用似乎是通過海馬起作用的[Dumuis等，＜Mol.Pharmacol.＞34，880-887頁(yè)，1988年]。
因此，本發(fā)明提供一種用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用有效和/或預(yù)防量的5-HT4受體拮抗劑。
5-HT4受體拮抗劑可以按例如以下所述的標(biāo)準(zhǔn)方法和在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch pharmacol.＞(342，619-622頁(yè)和343，439-446頁(yè))和＜J.Pharmacol.Exp.Ther.＞(252，1378-1386頁(yè)，1990年)中所述的方法測(cè)定。
5-HT4受體拮抗劑的實(shí)例包括R50595(Janssen)(在FR-76530和＜Eur.J.Pharmacol.＞181，119-125頁(yè)，1990年之中被描述)、SDZ205-557(在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞343(補(bǔ)編)，R101，1991年和345，387-393頁(yè)，1992年內(nèi)由K.H.Buchheit和R.Gamse撰寫的文章中描述)、DAU6215(＜Br.J.Pharmacol.＞，104，會(huì)議文集補(bǔ)編第47頁(yè)，1991年)、DAU6285(＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞345，264-269頁(yè)，1992年)、RS23597-190(Synrex-不列顛藥理學(xué)會(huì)會(huì)議，1992年9月)、SC53606(Scarle-第二屆國(guó)際5-羥基色胺討論會(huì)，美國(guó)豪斯頓，1992年9月)和GR113808(Glaxo-EP-A-501322)。
讓載于GB2125398A(Sandoz Limited)中的ICS205-930(tropisetron)也是一種5-HT4受體拮抗劑，但是作為5-HT4受體拮抗劑更為有效。
就某個(gè)優(yōu)選方面來(lái)說(shuō)5-HT4受體拮抗劑對(duì)5-HT4受體的拮抗比5-HT3受體的拮抗更有效。
所說(shuō)的5-HT4受體拮抗劑，最好呈基本上純的藥用形式。
5-HT4受體拮抗劑的給藥，可以經(jīng)口、舌下、經(jīng)皮或非腸道施用。
治療上述疾病所需的有效劑量，取決于通常諸因素，例如被治療疾病的種類和嚴(yán)重程度以及哺乳動(dòng)物的體重。但是，單位劑量通常含0.1-50mg(如0.5-10mg)5-HT4受體拮抗劑，例如式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。單位劑量通常每日投藥一次或多于一次，如每日二、三或四次，通常每日1-3次，以便使每日劑量通常處于(對(duì)于70公斤成人來(lái)說(shuō))0.1-50mg(例如0.1-5mg)范圍內(nèi)，即處于大約0.001-1mg公斤/天范圍內(nèi)，更經(jīng)常是處于0.005-0.2mg/公斤/天范圍內(nèi)。
對(duì)于經(jīng)口或非腸道投藥來(lái)說(shuō)，5-HT4受體拮抗劑最好以單位劑量組合物(例如單位劑量口服中或非腸道組合物)形式投藥。
這種組合物用混合法制備成適于口服或非腸道投藥使用品，這種藥品可以是片劑、膠囊、口服酊劑、粉劑、丸劑、錠劑、可復(fù)水的粉劑、注射和可灌注的溶液或懸浮液或栓劑。
經(jīng)口投藥用的片劑和膠囊劑通常以單位劑量制備，而且包含傳統(tǒng)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、滑潤(rùn)劑、崩解劑、著色劑、加香劑和濕潤(rùn)劑。片劑也可以按本領(lǐng)域公知的方法包糖衣。
適于使用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。適用的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和例如羥基乙酸淀粉鈉之類的淀粉衍生物。適用的潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的藥用濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可以用傳統(tǒng)的混合、填充或壓片法制備?？梢圆捎弥貜?fù)混合操作來(lái)將活性成分均勻分布在使用大量填充劑的這些組合物之中。當(dāng)然，這樣的操作是本領(lǐng)域中通用的。
口服液體制劑可以制成例如水或油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，也可以制成使用前可以用水或其它適宜的賦形劑重新構(gòu)成液體制劑的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可以含傳統(tǒng)的添加劑，如懸浮劑(如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂)，乳化劑(如卵磷酯、脫水山梨糖醇油酸酯或金合歡)，非水賦形劑(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾的椰子油、油的酯類(如甘油、乙二醇或乙醇的酯)，防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸;而且必要時(shí)還可以含傳統(tǒng)的加香劑或著色劑。
口服制劑也包括傳統(tǒng)的持續(xù)釋放型制劑，如有腸溶衣的片劑或丸劑。
對(duì)于非腸道給藥來(lái)說(shuō)，制備成含5-HT4受體拮抗劑和無(wú)菌賦形劑的液體單位劑量。該化合物，根據(jù)賦形劑和濃度，可以被懸浮或溶解。非腸道溶液一般的制備方法是將所說(shuō)化合物溶解在賦形劑中，滅菌過濾，然后裝入適當(dāng)小瓶或安培之中密封之。最好也將局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑之類佐藥溶解在賦形劑中。為了提高其穩(wěn)定性在將組合物裝入小瓶中減壓除去水后可以將組合物冷凍。
非腸道懸浮劑按基本上相同的方式制備，只是將所說(shuō)的化合物懸浮而不是溶解在賦形劑之中，而且在懸浮于滅菌的賦形劑中之前利用曝露在環(huán)氧乙烷中的方法賦形劑滅菌。在此組合物中最好還包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑以利于本發(fā)明化合物的均勻分布。
像普通實(shí)踐那樣，所說(shuō)的組合物通常伴以書寫或印刷的適于有關(guān)治療用途的指示。
本發(fā)明還提供使用5-HT4受體拮抗劑制造治療和/或預(yù)防焦慮癥用藥物的用途。這種治療和/或預(yù)防可以按上述方式進(jìn)行。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療和/或預(yù)防焦慮癥用藥物組合物，其中含5-HT4受體拮抗劑和藥用載體。這種組合物可以按上述同樣方式制備。
5-HT4受體拮抗劑的活性使用重250-400克的雄性幾內(nèi)亞豚鼠。從遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸區(qū)取下大約3cm長(zhǎng)的縱肌-腸肌叢，在0.5克負(fù)荷下將其懸浮于保溫在37℃下用含5%CO2的O2鼓泡的含克雷布氏溶液的分離組織浴中。在全部試驗(yàn)中，所說(shuō)的克雷布氏溶液還含甲硫嗪庚嗪10-7M、二甲麥角新堿2×10-7M和granisetron10-6M。
在30秒接觸時(shí)間和15分鐘給藥周期下用5-HT4制出樣品濃度-響應(yīng)曲線之后，選擇使所說(shuō)的肌肉收縮達(dá)到最大值的40-70%(10-9M左右)時(shí)的濃度。然后每隔15分鐘交替地用此濃度的5-HT和大約等效濃度的尼古丁受體興奮劑二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)給藥。在獲得對(duì)5-HT和DMPP均一致的響應(yīng)之后，向所說(shuō)的浴溶液中加入遞增濃度的假定的5-HT4受體拮抗劑。然后按照由5-HT或DMPP引起收縮減少的百分?jǐn)?shù)測(cè)定此化合物的作用。由此數(shù)據(jù)確定IC50值(收縮減少50%所需的拮抗劑濃度)。減少對(duì)5-HT的響應(yīng)而對(duì)DMPP響應(yīng)不減少的化合物被視為以5-HT4受體拮抗劑起作用。
體內(nèi)試驗(yàn)群體的交互作用每八只一組物鼠(雄性，查理德SpragueDawleys鼠，體重250-300克)關(guān)在貯藏室中5天，然后在試驗(yàn)前四天將其單個(gè)地關(guān)在靠近試驗(yàn)室的房間中，試驗(yàn)的當(dāng)天，從上午10點(diǎn)開始以15分鐘的間隔給試驗(yàn)鼠成對(duì)(n＝8-16)皮下給于賦形劑、試驗(yàn)化合物、或苯并二氮雜草抗焦慮劑、利眠寧，30分鐘后將其按重量配對(duì)的搭配對(duì)(第一次遇到的)放入處于單獨(dú)房間內(nèi)的群體交互盒中。此盒用白色有機(jī)玻璃制成54cmx37cmx26cmx大小，前面是透明的有機(jī)玻璃，無(wú)蓋。底板被分成24個(gè)方塊，盒用強(qiáng)光照射(115勒克斯)。用儀表記錄主動(dòng)的群體交互行為(修整、嗅、上下爬、跟隨、咬、騎和打斗等行為)15分鐘，用透控電視監(jiān)視得出總的交互點(diǎn)數(shù)。每只鼠跨過方格的數(shù)目記下并總結(jié)之。每次試驗(yàn)結(jié)束后仔細(xì)擦凈試驗(yàn)盒子。
X-迷津試驗(yàn)X-迷津被提升到底板上方50cm處，該迷宮由兩個(gè)45cm(長(zhǎng))×10cm(寬)×10cm(高)關(guān)閉臂和兩個(gè)45cm×10cm×10cm的打開的臂組成，四個(gè)臂布置得使每種臂的兩臂互相相對(duì)。將兩種典型的臂劃成兩個(gè)相等部分。將試驗(yàn)鼠放入X-迷宮的中心，觀察5分鐘。觀察期間記錄下列參數(shù)1，進(jìn)到(a)開臂(b)閉合臂(c)開臂端和(d)閉合臂端上的次數(shù)和所花的時(shí)間;2，跨過的區(qū)的數(shù)目。由開臂所引起的恐懼運(yùn)動(dòng)超過閉合臂引起的運(yùn)動(dòng)，而且試驗(yàn)鼠通常表現(xiàn)出明顯的選擇關(guān)合的臂?？菇箲]作用的藥物增加進(jìn)行開臂的外半部分上的數(shù)目和所花的時(shí)間，而且還提高了進(jìn)到整個(gè)開臂上的百分?jǐn)?shù)和所花的時(shí)間。對(duì)每只試驗(yàn)鼠算出這四項(xiàng)抗焦慮的程度和橫跨過諸區(qū)的總數(shù)。
權(quán)利要求
1.用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物投藥有效和/或預(yù)防量的5-HT4受體拮抗劑。
2.使用5-HT4受體拮抗劑制造用于治療和/或預(yù)防焦慮癥的藥物。
3.一種用于治療和/或預(yù)防焦慮癥的藥物組合物，其中包括5-HT4受體拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1、2和3所述的方法，用途或組合物，其中所說(shuō)的5-HT4受體拮抗劑在5-HT4受體上的作用比在5-HT3受體上更有效。
5.用于治療一般焦慮癥(GAD)或混合的焦慮/壓抑的權(quán)利要求4所述的方法，用途或組合物。
6.用于治療恐慌癥的權(quán)利要求5所述的方法，用途或組合物。
7.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是R50595、SDZ205-557、DAU6285、RS23597-190、SC53606或GR113808。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham Plc)中所述的化合物。
全文摘要
一種用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物投藥有效和/或預(yù)防量的5-HT
文檔編號(hào)A61K31/405GK1085083SQ9310723
公開日1994年4月13日 申請(qǐng)日期1993年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月23日
發(fā)明者G·S·巴克斯特, G·A·肯尼特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司