專利名稱：σ配體在阿片類藥物誘導的痛覺過敏中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O受體配體在預防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導的痛覺過敏(OIH)中的應用，其包括阿片類藥物和O受體配體相結(jié)合來治療和/或預防 OIH0
背景技術(shù)：
阿片類藥物和鴉片制劑為在臨床實踐中廣泛使用的強效鎮(zhèn)痛劑。鴉片制劑指的是從罌粟豆莢(罌粟；罌粟花)提取的生物堿以及它們的半合成配對物，該配對物與阿片類藥物受體結(jié)合。被稱為鴉片制劑的制劑主要為天然阿片類藥物受體激動劑或者利用天然生物堿分子之一開始精煉加工。一旦產(chǎn)生化學變化，例如將嗎啡轉(zhuǎn)換為海洛因的過程，該藥物就會被標記為半合成的鴉片制劑或者半合成的阿片類藥物，上述術(shù)語可以相互替換地使用。半合成的鴉片制劑(或者半合成的阿片類藥物)包括海洛因(二乙酰嗎啡)、羥考酮、氫可酮、二氫可待因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡和埃托啡。相反地，阿片類藥物為用于結(jié)合到阿片類藥物受體的任何藥物的總括術(shù)語。阿片類藥物包括所有的鴉片制劑以及結(jié)合到阿片類藥物受體的任意合成藥物。合成的阿片類藥物包括美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、曲馬多、他噴他多和洛哌丁胺。阿片類藥物和鴉片制劑典型地通過它們相對于細胞和分化的組織受體的結(jié)合選擇性來分類，該藥物作為配體與所述受體特異的結(jié)合。有3種明確定義的或者“經(jīng)典”類型的阿片類藥物受體mu ( u )、delta ( S )和kappa ( k )。最近,編譯被稱為ORLl (類阿片類藥物受體)的“孤兒”受體的cDNA被確定，其與“經(jīng)典”阿片類藥物受體具有高度同源性。所有的阿片類藥物受體均為G-蛋白偶聯(lián)受體，并且具有相同的通用結(jié)構(gòu)一個細胞外N-末端區(qū)域、七個跨膜區(qū)域和一個細胞內(nèi)C-末端尾部結(jié)構(gòu)。還假定藥理學證據(jù)支持每個受體的亞型和新的、較少地完好表征的阿片類藥物受體的其它類型。眾所周知的阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑結(jié)合并選擇性地激活阿片類 藥物U受體；也就是說，它們用作U阿片類藥物受體的激動齊U。然而，O受體并不被認為是阿片類藥物受體。阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑被推薦用于中等到嚴重的疼痛的處理，所述疼痛包括外科手術(shù)和外傷以后及在許多罹患癌癥的病人中產(chǎn)生的疼痛。除了緩解疼痛，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑還產(chǎn)生多種常見的已知的副作用(例如鎮(zhèn)靜、嘔吐、便秘、呼吸抑制、依賴性)。除了前述的副作用，最近已經(jīng)認識到阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑還可能會激活疼痛前機制，其導致阿片類藥物誘導的痛覺過敏(OIH)現(xiàn)象[還被稱為阿片類藥物誘導的非正常疼痛敏感性]。OIH是阿片類藥物療法的公認并發(fā)癥，其特征在于增強的疼痛敏感性。在某種程度上自相矛盾地，目的在于緩解疼痛的阿片類藥物療法可能會致使病人對于疼痛更加敏感，并且潛在地可能會加重他們已經(jīng)存在的疼痛。事實上，當阿片類藥物療法失敗時，OIH應當差別考慮。因此，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑效果的任何明顯降低可能會是至少部分地取決于OIH的存在，而不是反應疾病狀況的惡化和/或藥物耐受性的增加。如在本領(lǐng)域所公開的(Sandford,M.等;Pain Physician2009; 12:679-684),通過基礎(chǔ)科學證據(jù)(Mao, J. ;Pain2002; 100:213-217)和臨床證據(jù)(Guignard, B.等;Anesthesiology2000; 93:409-417 和 Angst, M. S.等；Anesthesiology2006; 104:570-587)證明了 OIH的存在。此外，討論了 OIH的神經(jīng)生物學機制，其涉及中樞谷氨酰胺系統(tǒng)、脊髓強啡肽或下行易化。OIH通過個體服用阿片類藥物而被證實，其可以顯現(xiàn)出對于傷害性刺激的增強的敏感性(痛覺過敏)，甚至演化為對于先前的非傷害性刺激的疼痛反應(異常性疼痛)。加重的OIH疼痛可能會由一個或多個如下的原因所導致不存在傷害性刺激的疼痛(自發(fā)痛)，響應于短暫性刺激的持續(xù)增強的疼痛(持續(xù)疼痛或痛覺過度)，降低的疼痛閾值(異常性疼痛)，對于超過閾值的刺激的增強的反應性(痛覺過敏),未受傷組織的疼痛和痛覺過敏的傳播(牽涉性疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏)，以及非正常感知(例如感覺遲鈍、感覺異常)。OIH是通常與長期使用阿片類藥物相關(guān)的現(xiàn)象，但是某些研究表明該作用也可能在僅使用單劑量阿片類藥物之后發(fā)生(E. Celerier等，J.Neurosc1. 21，4074 - 4080 (2001))。由此，在短期和長期施用阿片類藥物后均產(chǎn)生OIH0這樣，OIH不大被認為是長期阿片類藥物療法的副作用。然而，由于使用阿片類藥物用于慢性疼痛的病人數(shù)量的增加，OIH正在變得更為普遍(TreSCot，A.M.等；PainPhysician2008;11:S12-S16)0疼痛程度的增加可能會在中止阿片類藥物療法時發(fā)生，但是如此的包括痛覺過敏或異常性疼痛的非正常增強的疼痛敏感性可能還會在已經(jīng)給予阿片類藥物的患者沒有明顯停止使用阿片類藥物的情況下發(fā)生。支持OIH的細胞機理已經(jīng)被提出，其與神經(jīng)性疼痛和鎮(zhèn)痛耐受性的機理一致，涉及谷氨酸能信號的增強以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)- —氧化氮合成酶(NOS)- —氧化氮(NO)信號級聯(lián)放大的持續(xù)激活。所提出的支持阿片 類藥物誘導的興奮性信號的另一個機理涉及通過G5-結(jié)合的阿片類藥物受體刺激腺苷酸環(huán)化酶的形成，其對抗通過Gi/。-結(jié)合的阿片類藥物受體抑制腺苷酸環(huán)化酶的形成，從而減弱疼痛緩解的水平(Smith, M. T. ; Acute Pain2008; 10:199-200)。已知阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑和阻擋興奮性阿片類藥物信號通道的試劑的結(jié)合可以改善疼痛緩解。某些策略包括結(jié)合阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑和NMDA-受體拮抗劑，例如低劑量的克他命，并且最近臨床試驗已經(jīng)研究了超低劑量的環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮(非選擇性阿片類藥物拮抗劑)和阿片類藥物激動劑(例如嗎啡和羥考酮)的組合，從而通過G5-結(jié)合的阿片類藥物受體選擇性阻擋信號(Smith, M. T. ; Acute Pain; 2008; 10; 199-200)，其在阿片類藥物誘導的痛覺過敏的預防和/或治療中是有效的。O受體為藥理學上極度關(guān)注的非阿片類藥物受體。O結(jié)合位點對于某些鴉片制劑苯基嗎啡類的右旋異構(gòu)體(例如(+ ) SKF10047，( + )環(huán)唑辛和(+ )戊唑辛)以及某些發(fā)作性睡病(例如氟哌啶醇)具有優(yōu)先親和性。所述O受體具有至少兩個亞型，其可以由這些藥理活性藥物的立構(gòu)選擇性異構(gòu)體來區(qū)別。SKF10047對于西格瑪I ( O -1)位點具有納摩爾級親和力，并且對于西格瑪2 ( 0-2)位點具有微摩爾級親和力。氟哌啶醇對于兩種亞型具有相似的親和力。據(jù)報道，在小鼠(MeiJ 和 Pasternak Gff, Sigmalreceptor modulation ofopioid analgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther. 2002，300(3):1070-1074)和大鼠(Chien CC 和 Pasternak Gff, Sigma antagonists potentiate opioid analgesia inrats, Neurosci Lett. 1995，190 (2) : 137-139)的急性熱傷害性疼痛試驗模型中(即輻射熱甩尾試驗)，某些O受體配體(即氟哌啶醇)與阿片類藥物(K和ii阿片類藥物)的結(jié)合能夠調(diào)節(jié)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。最近已經(jīng)顯示出在急性熱傷害性疼痛模型中某些0-1受體拮抗劑加強了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛，并且這一鎮(zhèn)痛作用的加強并不會伴隨阿片類藥物副作用(即依賴性)的加強(W02009/130310)。然而，還沒有關(guān)于通過o -1受體配體來抑制OIH的信息。OIH的治療是耗時的并且有時是不切實際的。使病人脫離高劑量阿片類藥物通常需要時間和耐心。在降低阿片類藥物的劑量的同時，病人可能會經(jīng)歷短暫的疼痛增加或者疼痛的惡化，并且痛覺過敏作用可能不會減輕，直至達到阿片類藥物特定的臨界劑量。對于介入疼痛專家，打破OIH的循環(huán)是一種有吸引力的做法。因此，仍然需要能夠作為用于相關(guān)OIH預防和/或治療的阿片類藥物療法的佐劑的物質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及O受體的應用，其在疼痛的阿片類藥物療法中作為佐劑，用于預防和/或治療與所述阿片類藥物療法相關(guān)的0IH。當O配體特別地是O-1受體拮抗劑，優(yōu)選地為(中性)拮抗劑、反向激動劑或部分拮抗劑的形式時，本發(fā)明的這一優(yōu)點更加明顯。因此，本發(fā)明的一個方面涉及用于預防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的OIH中的0配體。在優(yōu)選的實施方式中，所述的0配體具有通式(I):
權(quán)利要求
1.一種σ配體，用于預防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導的痛覺過敏。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的σ配體，其中所述σ配體選自由σ受體拮抗劑組成的組，優(yōu)選地選自中性拮抗劑、反向激動劑或部分拮抗劑。
3.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的σ配體，具有通式(I):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的σ配體，其中R1選自H、-COR8和取代或未取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的σ配體，其中R2SH或烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5任一項所述的σ配體，其中R3和R4共同形成稠萘環(huán)系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6任一項所述的σ配體，其中&和1 6共同形成嗎啉-4-基基團。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的σ配體，其選自如下構(gòu)成的組 4-{2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1H-咪唑， 3-{1-[2-(1-(3，4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基} -3Η-咪唑[4，5-b]吡啶，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}_4_甲基哌嗪， 乙基4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸鹽，1-(4-(2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪_1_基)乙酮， 4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 1-{2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉，1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_甲基哌嗪，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_苯基哌啶，1-{4-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _6，7- 二氫-1H-吲哚-4(5H)_ 酮， 2-{4-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_二氯苯基)-5_異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 2-{2-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1_(3，4- 二氣苯基)-1H-批唑-3-基氧基]N, N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，1-(3，4- 二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， 1-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷_3_胺， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 4-{2-[1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4-二氯苯基)_4，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，1-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-4，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， (2S, 6R) -4- {4-[1- (3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基} _2，6- 二甲基嗎啉， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，1- (3，4- 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -1-胺， N-芐基-4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁 -1-胺， 4-[1-(3，4- 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁 -1-胺， 4-{4-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉，1-[1- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3- (2-嗎啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，1-{1-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基_3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，1-{1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙 酮， 1-{1-(3，4_ 二氯苯基)-3-[2-( 二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮， 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，NN二乙基-2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺， 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑， 或其藥物學上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求3至8任一項所述的σ配體，其中所述σ配體為4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉，或其藥物學上可接受的鹽、異構(gòu)體、藥物前體或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的σ配體，其中所述O配體為4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3 -基氧基]乙基}嗎啉鹽酸鹽。
11.至少一種如前述任一項權(quán)利要求中所定義的σ配體和至少一種阿片類藥物或鴉片制劑化合物的組合物，用于同時、單獨或者順序地施用，用以預防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導的痛覺過敏。
12.—種治療罹患與阿片類藥物療法相關(guān)的OIH的病人的方法，包括給需要這種治療或預防的病人施用治療有效量的σ配體。
全文摘要
本發(fā)明涉及σ配體的應用、特別是使用通式(I)的σ配體來預防和/或治療與阿片類藥物療法相關(guān)的阿片類藥物誘導的痛覺過敏(OIH)。
文檔編號A61K31/5377GK103052388SQ201180038322
公開日2013年4月17日 申請日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月3日
發(fā)明者何塞米格爾·貝拉埃爾南德斯, 丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多, 瑪格麗塔·普伊赫里埃拉德科尼斯 申請人:埃斯特韋實驗室有限公司