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氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時(shí)間:2025-05-02專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開(kāi)。根據(jù)該申請(qǐng)的公開(kāi)，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專(zhuān)利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱(chēng)Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱(chēng)作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過(guò)二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱(chēng)作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子X(jué)II(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒(méi)有類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無(wú)論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說(shuō)明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱耍约捌涠靖弊饔茫痪邆渲委煈?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類(lèi)水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來(lái)說(shuō)是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過(guò)早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過(guò)使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來(lái)降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明用于本發(fā)明的化合物提供了一類(lèi)N-?；被撬狨?或硫酯)、N-酰基磺酰氨和N-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說(shuō)明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過(guò)使前者與一種適宜當(dāng)量的、無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過(guò)使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類(lèi)，或堿金屬堿類(lèi)及堿土金屬堿類(lèi)。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無(wú)毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類(lèi)對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是相當(dāng)熟悉的。例如參見(jiàn)Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱(chēng)中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類(lèi)。一般來(lái)說(shuō)，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱(chēng)為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒(méi)有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說(shuō)，沒(méi)有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來(lái)說(shuō)，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過(guò)，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開(kāi)日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開(kāi)。根據(jù)該申請(qǐng)的公開(kāi)，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專(zhuān)利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱(chēng)Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱(chēng)作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過(guò)二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱(chēng)作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子X(jué)II(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒(méi)有類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無(wú)論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說(shuō)明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱耍约捌涠靖弊饔茫痪邆渲委煈?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類(lèi)水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來(lái)說(shuō)是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過(guò)早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過(guò)使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來(lái)降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明用于本發(fā)明的化合物提供了一類(lèi)N-?；被撬狨?或硫酯)、N-酰基磺酰氨和N-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說(shuō)明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過(guò)使前者與一種適宜當(dāng)量的、無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過(guò)使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類(lèi)，或堿金屬堿類(lèi)及堿土金屬堿類(lèi)。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無(wú)毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類(lèi)對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是相當(dāng)熟悉的。例如參見(jiàn)Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱(chēng)中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類(lèi)。一般來(lái)說(shuō)，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱(chēng)為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒(méi)有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說(shuō)，沒(méi)有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來(lái)說(shuō)，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過(guò)，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開(kāi)日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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行業(yè)新聞
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療婦女血瘀型癥瘕的中藥組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于純中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種治療婦女血瘀型癥瘕的中藥組合物及其制備方法。背景技術(shù)：婦女的癥瘕一癥，它包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的婦科的各種良性腫瘤，是婦科常見(jiàn)病之一。本病多
- 一種按摩輪椅的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種按摩輪椅，包括輪椅本體裝置、電機(jī)驅(qū)動(dòng)裝置、控制裝置、輸液架裝置、護(hù)理按摩裝置。所述輪椅本體裝置包括座椅、踏板、陪護(hù)人站板、推動(dòng)手柄。所述電機(jī)驅(qū)動(dòng)裝置包括電池、電機(jī)、電機(jī)齒輪、傳動(dòng)鏈條、驅(qū)
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：丹參消脂鎮(zhèn)痛丸的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：高脂血癥是常見(jiàn)的多發(fā)病之一，長(zhǎng)期以來(lái)，在西醫(yī)和其他藥物都不能治愈高脂血病癥的情況下，申請(qǐng)人對(duì)高脂血病進(jìn)行探索研究，并通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)明了治療高脂血癥的新技術(shù)一丹參消脂鎮(zhèn)痛丸，丹參消脂鎮(zhèn)痛丸的發(fā)明
- 一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置制造方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器具【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置。所述固定帶主體內(nèi)設(shè)有充氣氣囊，下端設(shè)有一吊帶，吊帶下端設(shè)有固定夾；所述氣囊上端設(shè)有氣囊端口，氣囊端口與
- 一種螺形植牙結(jié)構(gòu)的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及一種螺形植牙結(jié)構(gòu)。它包括種植體（1）、基臺(tái)（2）和義齒（3），其特征在于：所述基臺(tái)（2）直接固定于所述種植體（1）上端，且基臺(tái)（2）內(nèi)設(shè)有通孔（4），該通孔（4）內(nèi)有彈簧（5），彈簧（5）
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：醫(yī)用兒科聽(tīng)診器的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種醫(yī)療器械，具體的說(shuō)是一種醫(yī)院兒科專(zhuān)用的聽(tīng)診器。 背景技術(shù)：在醫(yī)院的診斷治療中，聽(tīng)診器是經(jīng)常用到的診斷工具，用于了解病人每分鐘心跳次數(shù)、每分鐘異常次數(shù)、心跳頻率、呼吸、腸鳴音等，從
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：用于減少細(xì)胞毒性化療的毒副作用的含有氨基酸與核黃素的制劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及藥劑化學(xué)及制劑領(lǐng)域。更明確的，涉及到以任一種形式結(jié)合的有效量的核黃素和氨基酸在確診的癌癥患者身上緩解癌癥和癌癥化療產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)性、代謝性和毒性癥狀
- 多角度b超全程追蹤定位裝置制造方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型提供了一種多角度B超全程追蹤定位裝置，包括沖擊波源和B超探頭，B超探頭縱向軸中心延長(zhǎng)線與沖擊波源的碎石焦點(diǎn)相交，其特征在于，沖擊波源的運(yùn)動(dòng)平面和B超探頭的運(yùn)動(dòng)平面彼此聯(lián)動(dòng)，由轉(zhuǎn)動(dòng)軸連接
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于補(bǔ)腎益氣，化淋通淋的純中藥藥物組合及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于處方藥品技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種用于補(bǔ)腎益氣，化淋通淋的純中藥藥物組合及其制備方法。背景技術(shù)：前列腺疾病包括非細(xì)菌性前列腺炎、慢性前列腺炎、前列腺增生，是男性老
- 具有減壓功能的濕化瓶的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種具有減壓功能的濕化瓶，主要包括瓶身、瓶蓋及進(jìn)氧管，所述瓶蓋上設(shè)置有進(jìn)氧接頭及出氧接頭，進(jìn)氧管位于瓶身內(nèi)與進(jìn)氧接頭相連，在瓶蓋上還設(shè)有一減壓接頭組，該減壓接頭組包括一出氣管及套設(shè)在
- 一種全自動(dòng)無(wú)縫軟膠丸的制造方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型公開(kāi)了一種全自動(dòng)無(wú)縫軟膠丸機(jī)，包括填充料箱、明膠箱、滴筒、冷卻柱、移動(dòng)漏斗和循環(huán)泵；所述滴筒與填充料箱、明膠箱分別連通；所述滴筒的下端連通有冷卻柱；所述冷卻柱內(nèi)下部固定有漏斗支架，移動(dòng)漏斗
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：食用仙人掌保健膠囊的加工方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種保健膠囊食品的加工方法，具體地說(shuō)是一種食用仙人掌保健膠囊的加工方法。2、技術(shù)背景仙人掌屬仙人掌科植物，《中草藥大辭典》對(duì)其藥性的描述為苦、寒、味酸。入心、肺、胃三經(jīng)，功用主治行氣
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：治療前列腺肥大的氮雜甾族化合物,它們的制備及應(yīng)用的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一系列新的、用來(lái)治療和預(yù)防前列腺肥大的氮雜甾族化合物，并提供了使用方法和用它們制得的組合物，以及它們的制備方法。雖然已經(jīng)指出抑制睪丸激素5α-還原酶活性
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：8位取代異喹啉衍生物及其用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及新穎的在8位具有取代的異喹啉衍生物以及以該衍生物作為有效成分的藥物組合物。背景技術(shù)：核因子κ B (NF-κ B)是一種對(duì)基因(該基因涉及與生物體生存相關(guān)的反應(yīng))的表達(dá)進(jìn)行
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：短效的二氫吡啶類(lèi)化合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及新的、有效的、很短時(shí)起作用的、具有高度血管選擇性的二氫吡啶類(lèi)型的鈣拮抗劑。本發(fā)明化合物在降低血壓方面是很有效的，并且由于它們具有很短的持續(xù)作用的時(shí)間，因此在靜脈給予本發(fā)
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種旋轉(zhuǎn)扣壓式手術(shù)刀柄的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及一種手術(shù)刀柄，具體涉及一種旋轉(zhuǎn)扣壓式手術(shù)刀柄，屬醫(yī)療器械領(lǐng)域。背景技術(shù)：手術(shù)刀柄作為手術(shù)刀片的載體，用于手術(shù)刀片的安裝，其目的是方便手術(shù)刀片的操持，以便于手術(shù)中的切割。目前常
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種熱療儀的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器械，具體地涉及一種熱療儀。技術(shù)背景中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第87201514號(hào)(專(zhuān)利申請(qǐng)日1987年5月9日；專(zhuān)利申請(qǐng)人山東 中醫(yī)學(xué)院)公開(kāi)了一種穴位熱療器。其是一種醫(yī)用電子儀器，有一袖珍外殼
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療肥胖的凍干藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及一種預(yù)防和治療肥胖的藥品，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過(guò)10億的成年人超重，其中有3億人為肥胖癥患者，而這些肥胖者又成
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療肥胖的凍干藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及一種預(yù)防和治療肥胖的藥品，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過(guò)10億的成年人超重，其中有3億人為肥胖癥患者，而這些肥胖者又成
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療肥胖的凍干藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及一種預(yù)防和治療肥胖的藥品，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過(guò)10億的成年人超重，其中有3億人為肥胖癥患者，而這些肥胖者又成
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防和治療肥胖的凍干藥物組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及一種預(yù)防和治療肥胖的藥品，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球已經(jīng)有超過(guò)10億的成年人超重，其中有3億人為肥胖癥患者，而這些肥胖者又成
