專利名稱：環(huán)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽，其適合用作藥物。更詳細地，本發(fā)明涉及包含環(huán)酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明涉及包含所述化合物的用于與糖皮質(zhì)激素有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑或11 β羥類固醇脫氫酶I型酶的抑制劑(在下文稱為“l(fā)li3HSDl”)。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素調(diào)整外周葡萄糖代謝和氨基酸代謝。在人類中，糖皮質(zhì)激素在腎上腺中產(chǎn)生，并且此外，它在外周組織如脂肪組織或肝中代謝。由于11 PHSDl是轉(zhuǎn)化非活性皮質(zhì)酮為活性皮質(zhì)醇的酶并且主要在脂肪組織或肝中表達，因此認為11 PHSDl與糖皮質(zhì)激素在脂肪組織或肝中的激活有某些關(guān)系。由于皮質(zhì)醇對脂肪聚集為脂肪細胞并且對肝中的糖質(zhì)新生顯示促進活性，因此認為11 β HSDl通過調(diào)整外周葡萄糖和脂質(zhì)代謝有助于保持全身動態(tài)平衡。另一方面，脂肪組織中的IIPHSDI活性顯著增加人類患者的胰島素抵抗，并且11 β HSDl活性在內(nèi)臟脂肪中顯者聞于在皮下脂肪中。在聞脂肪飲食喂養(yǎng)的11 β HSDl基因缺陷小鼠中抑制內(nèi)臟脂肪累·積和異常葡萄糖和脂質(zhì)代謝的發(fā)展，并且脂肪細胞-特異性11 β HSDl-過度表達的小鼠顯示顯著的內(nèi)臟脂肪-型肥胖癥或異常葡萄糖和脂質(zhì)代謝。這表明IliiHSDl的過度激活與人和小鼠中的內(nèi)臟脂肪累積和代謝綜合征的發(fā)展密切相關(guān)(非專利文獻I和2)。換言之，期望通過抑制該酶活性來抑制肝中糖質(zhì)新生和脂肪細胞中的脂肪累積以及改善全身葡萄糖和脂質(zhì)代謝。至于改善葡萄糖代謝，由于據(jù)報道胰腺β細胞中的11 β HSDl活性可能有助于抑制胰島素分泌或人肌肉細胞中的11 β HSDl活性可能與抑制肌肉細胞中的葡萄糖攝取有一些關(guān)系，因此11 β HSDl抑制劑有直接治療高血糖癥的潛力。11 MSDl還在包括海馬的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。已知患有其中糖皮質(zhì)激素過度表達的庫欣氏癥的患者和那些給予一種合成糖皮質(zhì)激素地塞米松的患者顯示抑郁癥狀。還已知糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑對抑郁癥和躁狂抑郁癥有效，并且已經(jīng)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的糖皮質(zhì)激素與抑郁癥以及躁狂抑郁癥的癥狀表達密切相關(guān)(非專利文獻3和4)。由于11 β HSDl對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活性糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生發(fā)揮作用，因此預(yù)期11 β HSDl抑制劑在抑郁癥和躁狂抑郁癥的治療中顯示有效性。此外，11 MSDl顯示與認知功能的調(diào)節(jié)有很大關(guān)系，因為在小鼠中已經(jīng)引起顯示與阿爾茨海默氏癡呆強烈相關(guān)的淀粉樣β蛋白的沉積，所述小鼠已被長期給予糖皮質(zhì)激素，并且已經(jīng)認識到在11 PHSDl基因缺陷小鼠中抑制了年齡相關(guān)的認知功能喪失并且增加了認知維持的增加(非專利文獻5至7)。如上所述的知識表明11 β HSDl抑制劑適合用作包括阿爾茨海默氏癡呆的癡呆的治療劑。因為已經(jīng)證明免疫細胞中的11 β HSDl功能，因此還預(yù)期11 β HSDl抑制劑在由異常免疫功能引起的疾病中顯示治療有效性。迄今為止已經(jīng)報道多種11 β HSDl抑制劑。例如，專利文獻I公開了下式的化合物:[化學式I]
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽 [化學式I]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為1，3-亞苯基，或1，4-亞苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為1，4-亞苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為選自下列基團的5-或6-元單環(huán)雜亞芳基: [化學式3]
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A中5-或6-元單環(huán)雜亞芳基選自下列基團: [化學式4]
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代))， (5)C3_6環(huán)烴基， (6)C3_6環(huán)烴基氧基， (7)雜環(huán)氧基，或 (8)C7_16芳烷基氧基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為可被Cy烷氧基任選取代的Cy烷基。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為 (1)氫原子，(2)C^4 烷基， (3)Cm烷氧基，或 (4)C3_6環(huán)經(jīng)基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為氫原子。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為Cy烷基或C3_6環(huán)烴基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rk為氫原子、Cu燒基或C3_6環(huán)經(jīng)基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為氫原子。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為CV4烷基。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2中任選取代的C6,芳基、任選取代的5-或6-元單環(huán)雜芳基、任選取代的C7_16芳烷基、任選取代的5-至12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基-Cu烷基和任選取代的雜環(huán)基團的取代基為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)， (c)C3_6環(huán)經(jīng)基， (d)C3_6環(huán)烴基氧基，或 (e)雜環(huán))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)，(c)C3_6環(huán)烴基，或(d)C3_6環(huán)烴基氧基)， (5)C3_6環(huán)烴基， (6)C3_6環(huán)烴基氧基(其中所述基團可被Ch烷氧基任選取代)， (7)雜環(huán)基團， (8)5-至7-元環(huán)氨基， (9)C^4燒基硫基，或(10)Cm烷基磺?；?。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為(I)C6_1(l芳基(其中所述基團可被相同或不同的I至5個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)氰基， (c)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)， (d)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，(e)C3_6環(huán)經(jīng)基，和 (f)5-至7-元環(huán)氨基)，(2)5-或6-元單環(huán)雜芳基(其中所述基團可被相同或不同的選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，和 (c)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C3_6環(huán)烴基任選取代))，(3)C7_14芳烷基(其中所述基團可被相同或不同的I至5個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)Cp4燒基(其中所述燒基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)， (c)Cp4燒氧基(其中所述燒氧基可被I至3個鹵素原子，或C1^4燒氧基任選取代)，(d)C3_6環(huán)經(jīng)基，和 (e)5-至7-元環(huán)氨基)，或 (4)飽和雜環(huán)基團。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2為C6_1(l芳基，或者5-或6-元單環(huán)雜芳基(其中所述基團可被相同或不同的I至3個選自下列的基團任選取代 (a)齒素原子， (b)C1^4烷基(其中所述烷基可被I至3個鹵素原子任選取代)，和 (c)C1^4烷氧基(其中所述烷氧基可被I至3個鹵素原子任選取代))。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2中的5-或6-元單環(huán)雜芳基為選自下列基團的一個基團: [化學式5]
18.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式6]
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式7]
20.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式8]
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中式(I)化合物為下式的化合物: [化學式9]
22.如權(quán)利要求18至21中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，(b)C1^燒氧基， (c)C3_6環(huán)經(jīng)基， (d)C3_6環(huán)烴基氧基，或 (e)雜環(huán))， (4)Cy烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)，或 (5)C3_6環(huán)烴基； Rlb為氫原子，或Cu燒基； 1^為(^_4烷 基，或C3_6環(huán)烴基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rla為 (1)鹵素原子， (2)Cy烷基(其中所述基團可被下列基團任選取代 (a)I至3個鹵素原子，或(b)C^4燒氧基)， (3)C3_6環(huán)烴基，或 (4)C1^4烷氧基(其中所述基團可被I至3個鹵素原子任選取代)。
24.如權(quán)利要求22或23所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rlb為氫原子。
25.如權(quán)利要求22至24中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為C^4燒基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Rle為甲基。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 5-苯甲酰基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-(2-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (3-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氯苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5- (2-甲氧基苯甲?；?-1,3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲?；?_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺，3-氯-5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-[ (1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5`-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-(3-甲基苯甲?；?-1Η_吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 3- 二氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 6- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[ (E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氯苯甲酰基)-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-[3-( 二氟甲氧基)苯甲?；鵠-3_乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氰基苯甲?；?-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- [2- (二氟甲基)苯甲?；鵠-3-乙基-N- [(E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-氟-5-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-環(huán)丙基-5-(2-氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 4- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲?；?N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，6- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-3-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟-5-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲氧基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氰基苯甲酰基)-3-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3, 4- 二氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-乙基-5- [2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(5-乙氧基-2-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟-5-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟-5-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-3-環(huán)丙基-N-[ (E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-環(huán)丙基-5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-環(huán)丙基-5- (2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(4-氟-3-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-4-氟苯甲?；?-3-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-乙氧基-4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟-3-甲基苯甲?；?-N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-乙基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，和 5- (3-乙基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 2-氯-4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-氯-4- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(4-氟苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基苯甲?；?苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基苯甲酰基)苯甲酰胺， 4-(2-氯苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4- (2，4- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺， 4-(4-乙氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺]， 2-(乙氧基甲基)-4- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙氧基-4- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (4-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (2，3- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺，4-(2，5- 二氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-3-甲基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲氧基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-環(huán)丙基-4- (2-氟苯甲?；?-N- `[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-[2- ( 二氟甲基)苯甲?；鵠-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(5-氟-2-甲基苯甲?；?-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-苯甲酰基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-(3-氟苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-[2- ( 二氟甲基)苯甲?；鵠-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-苯甲?；?N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4-苯甲?；?2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺，4-[3- ( 二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟-3-甲基苯甲?；?-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(3，4- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺，4-(3，5- 二氟苯甲?；?-2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷_2_基]苯甲酰胺，和 4-(2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其選自下列化合物組: 2-氯-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， 4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(1, 3-噻唑-2-基羰基)苯甲酰胺， N-[ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-4- {[1- (2-甲氧基乙基)-1H-吡咯_2_基]羰基}-2_(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-乙基-4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑_5_基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(1-甲基-吡唑-5-基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(3-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酰胺， 4-[ (3-氯-2-卩比唳基)擬基]-2-乙基-N-[ (E)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酸胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-4-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (5-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-輕基金剛燒-2-基]苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羥基金剛烷-2-基]-2-丙基-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[(E)-5-輕基金剛燒-2-基]_2_丙基苯甲酰胺，和 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-Ν-[Φ)-5-輕基金剛燒-2-基]_2_甲基苯甲酰胺。
30.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
31.治療劑，其用于II型糖尿病、糖耐量異常、高血糖癥、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥，其包含權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
32.權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽用于治療II型糖尿病、糖耐量異常、高血糖癥、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥的用途。
33.用于治療II型糖尿病、糖耐量異常、聞血糖癥、膜島素抵抗、血脂異常、聞血壓、動脈硬化、血管狹窄、肥胖癥、庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、心血管疾病、動脈粥樣硬化、認知障礙、癡呆、阿爾茨海默病、抑郁癥、焦慮癥或躁狂抑郁癥的方法， 其包含權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
提供了由式(1)表示的化合物或其藥理學可接受的鹽。(在該式中，A為C6-10亞芳基等；R1a、R1b和R1c各自獨立地為氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基等；R2為任選取代的C6-10芳基、任選取代的5-至12-元單環(huán)或多環(huán)雜芳基、任選取代的C7-16芳烷基等；m為0等；n為0至2的整數(shù))。
文檔編號A61P3/04GK103168028SQ20118005126
公開日2013年6月19日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者堀內(nèi)良浩, 藤原廣陽, 須田仁志, 佐佐木泉, 巖田光貴, 澤村潔人 申請人:大日本住友制藥株式會社