專利名稱：使用鐵螯合化合物來降低哺乳動物中自由基損害的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防止哺乳動物受自由基損害以及防止哺乳動物由于自由基損害而加快病情的領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及使用某些鐵螯合化合物來減少哺乳動物細胞中自由基量的新方法。
哺乳動物細胞中的自由基，特別是氧自由基是由諸多環(huán)境源引起。這些來源包括煙塵、污染、輻射以及正常的細胞新陳代謝和發(fā)炎過程。已知道自由基能損害生物組織，體內(nèi)自由基損害的潛力在鐵存在下(其次是在銅存在下)會極大增加，鐵催化自由基轉(zhuǎn)化成不穩(wěn)定和更具反應(yīng)性的自由基種類，這類自由基對結(jié)構(gòu)蛋白、膜脂質(zhì)和核酸之類成分的作用結(jié)果包括組織和細胞功能的改變或損失，細胞壞死，以及癌癥。基于成長中人體的證據(jù)，人們認為由自由基積累的損害，包括正常新陳代謝中作為副產(chǎn)物形成的那些，與慢性衰老有關(guān)，這被稱為衰老自由基理論。
對人和其他哺乳動物體外和體內(nèi)的研究表明自由基在某些人體免疫缺損病毒(HIV)類型的激活中起著重要作用，例如，參見Schreck，R.，B.Meier，D.N.Mnner，W.Drge和P.A.Baeuerle，“Dithiocarbamates as Potent Inhibitors of NuclearFactor KB Activation in Intact Cells，”J.Exp.Med.，Vol.175，pp.1181-1194，(1992)。因此某些鐵螯合劑被認為能治療獲得性免疫缺損癥(AIDS)，例如，參見Hersh，E.M.等人，“DitiocarbSodium(Dietgyldithiocarbamate)Therapy in PatienoswithSymptomatic HIV Infection and Aids”，J.A.M.A.，Vol.265，pp，1538-1544，(1991)。
為戰(zhàn)勝自由基，尤其是氧自由基的破壞作用，業(yè)已使用自由基清除劑和抗氧化劑，這些化合物與該基團類別發(fā)生反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的、無反應(yīng)活性的物質(zhì)。
本發(fā)明目的之一是提供降低自由基對哺乳動物細胞損害的方法。
本發(fā)明目的之二是提供降低自由基對哺乳動物細胞損害的組合物。
本發(fā)明涉及降低自由基對哺乳動物損害的方法，它包括對哺乳動物給予一種組合物，該組合物由安全和有效量的、選自1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羥甲辛吡酮，2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，二乙基二硫代氨基甲酸，去鐵胺和1，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮的化合物，或其藥物可接受的鹽，或這些化合物的混合物和/或其鹽組成。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)由本發(fā)明化合物組成的組合物具有減少哺乳動物中自由基量的能力，盡管本發(fā)明不限于發(fā)生作用的任何具體模式，但據(jù)信本化合物可能是通過阻止大多數(shù)損害自基團種類的形成來降低哺乳動物細胞中自由基量。我們認為本化合物能結(jié)合鐵從而使鐵不能參與上述基團種類的形成。起鐵螯合劑作用的本化合物對阻止環(huán)境誘發(fā)的自由基產(chǎn)生以及由代謝造成的內(nèi)源自由基產(chǎn)生都出人意料地有效。
本文所用的“烷基”是指取代的或未取代的碳鏈，它可以為直鏈或支鏈；飽和，單不飽和(即鏈中有一個雙鍵或三鍵)，或多不飽和(即鏈中有兩個或多個雙鍵；兩個或多個三鍵；鏈中有一個或多個雙鍵和一個或多個三鍵)。
本文所用的“外用”是指直接涂抹或分散在外層皮膚。
本文所用的“藥物可接受的”是指該術(shù)語描述的鹽，藥物，藥劑或隋性成分適用于與人和低等動物的組織接觸而無過度毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過敏反應(yīng)等等，與合理的效益/風險比相稱。
本文所用的“安全和有效量”是指化合物或組合物的量在需治療情況下足以極大地發(fā)揮積極效果，但低至不產(chǎn)生嚴重副作用(以合理的效益/風險比)，這是對健全醫(yī)療判斷的范圍而言，化合物或組合物的安全和有效量隨待治療的病情、年紀和待治療病人的身體狀況、病情的嚴重性、治療期限、共同治療的性質(zhì)、所使用的具體化合物或組合物、所利用的特定的藥物可接受的載體，以及在職醫(yī)生的知識和專門知識以內(nèi)的類似因素而有所不同。
本文所用的“自由基”是指具有一個或多個不成對電子的原子或原子團，此類原子或原子團屬高反應(yīng)性和不穩(wěn)定的類別，對生物體系具高反應(yīng)性的其它氧類也包括在“自由基”之列。某些“自由基”是通過金屬(如鐵或銅)催化作用產(chǎn)生的，或者在金屬(如鐵或銅)存在下對生物體系更具反應(yīng)性。上述定義中“自由基”的具體的非限制性實例有超氧離子 O2-氫過氧基 HO2·過氧離子 O22-氫過氧陰離子 HO2-
羥基自由基 HO·單態(tài)氧1O2過氧化氫H2O2鐵酸離子(Ferryliron)FeO2+高鐵酸離子(Perferryliron) FeO43-本文所用的“自由基損害”是指由自由基對生物組織、器官、細胞、或組成的影響導(dǎo)致的在其結(jié)構(gòu)、功能、構(gòu)成或其他性能上的改變。由于自由基是高反應(yīng)性和不穩(wěn)定的種類，通常它會與諸多生物目標反應(yīng)而損壞他們，例如，脂質(zhì)氧化(脂質(zhì)過氧化)，尤其是細胞膜脂質(zhì)的氧化是眾所周知的生物體系中的基團損害的結(jié)果。
本文所用的“控制AIDS發(fā)生”是指延緩、阻滯，和/或防止HIV型，尤其是HIV(I)型的活化。HIV的活化常由與AIDS關(guān)聯(lián)的癥狀而顯露。盡管不限于任何具體的作用機制，但據(jù)信本發(fā)明螯合劑是通過降低自由基的系統(tǒng)量和/或防止自由基形成來控制AIDS發(fā)生的，此自由基在該病毒類型的活化中起作用。活性劑本發(fā)明涉及防止哺乳動物受自由基損害的方法，它是這樣實現(xiàn)的對哺乳動物給予安全和有效量的一種鐵螯合劑以降低哺乳動物細胞中自由基量，該鐵螯合劑選自以下物質(zhì)組成的組有本結(jié)構(gòu)的2-糠偶酰二肟 有本結(jié)構(gòu)的2-糠偶酰一肟 有本結(jié)構(gòu)的1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟 有本結(jié)構(gòu)的1-苯基-1，3-丁二酮(苯甲酰丙酮) 有本結(jié)構(gòu)的1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基苯基)-2(1H)-比啶并酮(羥甲辛吡酮) 有本結(jié)構(gòu)的二乙基二硫代氨基甲酸 有本結(jié)構(gòu)的去鐵胺 和有本結(jié)構(gòu)的1，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮，(螯合劑L1) 或者它們的藥物可接受的鹽；或者這些化合物和/或其鹽的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的活性化合物包括2-糖偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟(PPDO)，羥甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸，較優(yōu)選的化合物包括2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，羥甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸，更優(yōu)選的化合物包括2-糠偶酰二肟和2-糠偶酰一肟，本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是2-糠偶酰二肟。
用于控制AiDS發(fā)生的優(yōu)選活性劑包括2-糖偶酰二肟，2-糠偶酰肟，PPDO，苯甲酰丙酮，羥甲辛吡酮和1，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮，用于控制AIDS發(fā)生的較優(yōu)選的活性劑包括2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰肟，PPDO和羥甲辛吡酮，更優(yōu)選的活性劑包括2-糠偶酰二肟和2-糠偶酰一肟，最優(yōu)選的活性劑是2-糠偶酰二肟。
特別優(yōu)選的羥甲辛吡酮鹽是它的乙醇胺鹽至它的乙醇胺鹽，羥甲辛吡酮(Octopirox)。
特別優(yōu)選的二乙基二硫代氨基甲酸鹽是它的鈉鹽。
特別優(yōu)選的去鐵胺鹽是它的甲磺酸鹽，甲磺酸去鐵胺(desferol)。藥物可接受的載體除前述的活性劑之外，本發(fā)明藥物組合物基本上由藥物可接受的載體組成。本文所用術(shù)語“藥物可接受的載體是指適于對人或低等動物施用的一種或多種能相容的固體或液體填充稀釋劑或包埋物質(zhì)，本文所用術(shù)語“能相容的”是指能與本發(fā)明化合物進行混合，且相互之間不致于有在常規(guī)使用條件下極大地降低該藥物組合物的藥物效力的相互作用。藥物可接受的載體當然必須有足夠高的純度和足夠低的毒性使之適于對待治療的人或低等動物施用。
能用作藥物可接受的載體物質(zhì)的一些例子有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素，乙酸纖維素；粉末黃蓍膠；麥芽，明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油，棉子油，芝麻油，橄欖油，玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇，甘油，山梨醇，甘露醇，和聚乙二醇；糖；藻酸；無焦精水；等滲鹽水；磷酸鹽緩沖液；可可脂(栓劑基料)；乳化劑，如TweenR；以及藥物配方中使用的其它無毒性能相容的物質(zhì)。濕潤劑和潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉；以及著色劑，香味劑，賦形劑，制片劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑和防腐劑也能使用。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物可接受載體之選擇基本上取決于化合物要施用的方式。本發(fā)明化合物給藥的優(yōu)選方式是口服、外用藥和注射。表面涂覆的適宜的藥物可接受載體包括適用于膏，膠體，膠帶等的那些；口服用的適宜的藥物可接受載體包括適用于片劑和膠囊劑的那些。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥物可接受載體應(yīng)在足以對劑量關(guān)系提供實用大小的濃度下使用。藥物可接受載體按總量可占本發(fā)明藥物組合物重量的約0.1％-約99.99％，優(yōu)選占約80％-約99.9％，較優(yōu)選占約90％-約99.00％，更優(yōu)選占約92％-約97％，最優(yōu)選占約94％-約96％。
適于制備口服液和注射的單位劑型，以及表面涂覆的劑型之藥物可接受載體已為本領(lǐng)域所熟知。它們的選擇取決于第二種考慮，如味道，成本和/或貨架穩(wěn)定性，但這些考慮對本發(fā)明目的并不關(guān)鍵，且不難被本領(lǐng)域技術(shù)人員實現(xiàn)。用于本發(fā)明組合物中的藥物可接受載體在后文有更詳盡的描述。A.口服劑型可運用各種口服劑型，包括該藥物的片劑，膠囊，丸粒，粉和微膠囊之類的固體形式，這些口服劑型含有安全和有效量的，通常為至少約5％，優(yōu)選約10％-約50％的本發(fā)明化合物。片劑可被壓縮，包有腸溶衣，糖涂層，或含適宜粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、香味劑、防腐劑、引流劑和熔化劑的涂膜。液體口服劑型包括水溶液和非水溶液，乳化液，懸浮液，由不發(fā)泡顆粒、含適宜溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和香味劑再構(gòu)成的溶液和/或懸浮液?？诜﹥?yōu)先選用的載體包括明膠和丙二醇，可用于配制含本發(fā)明化合物口服劑型的藥物可接受載體和賦形劑的具體例子記載于Robert的US 3,903,297，1975年9月2日頒布，本文引作參考。制造固體口服劑型的技術(shù)和組合物記載于Marshall的“Solid Oral Dosage forms”，ModernPharmaceutics，Vol.7，(Banker and Rhodes，編輯)，359-427(1979)，本文引作參考。制造片劑(壓制、處方和模制)、膠囊劑(硬和軟明膠)和丸劑的技術(shù)和組合物記載于Remington′sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol，編輯)，1553-1593(1980)，本文引作參考。
口服優(yōu)選的單位劑型是含安全和有效量的本發(fā)明化合物的片劑、膠囊劑等，相對50-70公斤的人而言，優(yōu)選的口服劑型含約0.001g-約5g的本發(fā)明化合物，更優(yōu)選約0.01g-約2g，最優(yōu)選約0.1g-約1g。B外用劑型本發(fā)明組合物還能從外表施用于生物對象，即直接在皮膚上涂或涂敷本組合物。
用于本發(fā)明的外用組合物包括適于給哺乳動物皮膚涂布的組合物，該組合物包括安全和有效量的一種前述活性劑或前述活性劑的混合物和一種藥物可接受的外用載體。本組合物含量優(yōu)選約0.001％-約20％，較優(yōu)選約0.01％-約10％，更優(yōu)選約0.1％-約5％。
用于本發(fā)明的外用組合物可制成各色產(chǎn)品類型，它們包括但不限于洗劑、乳膏、海灘油、凝膠、棒、噴霧劑、軟膏劑、泥膏劑、摩絲、化妝品、香波、乳狀潤絲、生發(fā)劑和護發(fā)劑。這些產(chǎn)品類型可含有多種載體系統(tǒng)類型，包括但不限于溶液、乳化液、凝膠、固體和脂質(zhì)體。
用于本發(fā)明的外用組合物可包括安全和有效量的促滲劑，促滲劑的優(yōu)選量約占該組合物的約1％-約5％。其它有用的促滲劑例子公開在Cooper的US 4,537,776，1985年8月27日頒布；Cooper等人，1985年11月12日頒布的US 4,552,872；Cooper，1985年12月10日頒布的US 4,557,934；Smith，1978年12月19日頒布的US 4,130,667；Rhaadhyaksha，1976年11月2日頒布的US 3,989,816；DiGiulio，1977年4月12日頒布的4,017,641；以及Cooper，Loomans & Wickett，1990年9月4日頒布的US 4,954,487。
其它常用皮膚護理產(chǎn)品添加劑也可包括在用于本發(fā)明的組合物中，例如，膠原、透明質(zhì)酸、彈性蛋白、水解物、櫻草油、霍霍巴油、表皮生長要素、大豆皂素、粘多糖，以及可使用它們的混合物。
各種維生素也可包括在用于本發(fā)明的組合中，例如，維生素A及其衍生物、維生素B2、維生素H、泛酸、維生素D，以及可使用它們的混合物。C注射劑型本發(fā)明化合物當注射時也很有用，安全和有效的本發(fā)明化合物劑量隨待治療的具體情況，病情的嚴重性、治療期限、使用的具體化合物和其使用濃度，以及在職醫(yī)生的特殊知識和專門知識以內(nèi)的類似因素而有所不同，以及與使用任何藥物化合物相聯(lián)系的合理的效益/風險比相稱的類似因素而有所不同。本文給出的注射劑量和劑量范圍是基于對70公斤的人輸送本發(fā)明化合物，并能加以調(diào)節(jié)為不同體重的病人提供等價劑量。
制造注射劑的方法和材料參見Remington′s PharmaceuticalSciences 17ed.，1985，P.1518，其中公開的內(nèi)容完整地引作參考，注射劑型一般含約0.001mg/ml至約100mg/ml，優(yōu)選約0.01mg/ml至約10mg/ml，更優(yōu)選約0.1mg/ml至約3.0mg/ml的本發(fā)明化合物。注射劑型一般是約一周一次至約每天四次給入，優(yōu)選約一周兩次至約每天三次，更優(yōu)選約一周三次至約每天兩次，還優(yōu)選約每天一次給入。本組合物一般注射量是約1ml-約100mls，優(yōu)選約10mls-約50mls，更優(yōu)選約25mls。復(fù)合活性劑A.防曬劑(Sunscreens and Sunblocks)降低哺乳動物細胞中的自由基量可通過該活性劑和防曬劑結(jié)合使用來獲得。已知的自由基引發(fā)劑是紫外輻射，因此，外用組合物中含防曬劑能增強對自由基產(chǎn)生和隨后損害作用的抵擋。有用的防曬劑包括，如氧化鋅和二氧化鈦。將一種活性劑與UVA和/或UVB防曬劑結(jié)合是理想的。用于本發(fā)明的組合物含少量防曬劑不會很大地降低使用者的曬成褐色響應(yīng)，但能增加本組合物的有效性。許多常規(guī)防曬劑可適用于與本活性劑復(fù)合。Sagarin等人在CosmeticsScience and Technology，Chapter VIII，pages 189及隨后各頁，描述了很多合適的試劑。
安全和有效量的防曬劑可用于本發(fā)明的組合物，防曬劑必須與活性劑相容。組合物優(yōu)選含約1％-約20％，更優(yōu)選約2％-約10％的防曬劑，精確量隨選擇的防曬劑和所要求的防曬因素(Sun ProtictionFactor)有所不同。B抗炎劑在本發(fā)明使用的優(yōu)選組合物中，抗炎劑與活性劑一同作為活性成分。包含抗炎劑能增加該組合物的效果，因為哺乳動物體會由于增大的炎性反應(yīng)而對基團損害產(chǎn)生應(yīng)答，該炎性反應(yīng)能導(dǎo)致附加的細胞損害?？寡讋┠芎軓姷胤乐筓VA輻射范圍(但也提供一些UVB防護)。(參見Bissett，Bush，和Chatterjee；1989年7月11日頒布的US4,847,071，本文引作參考；以及Bissett和Chatterjee，1989年7月11日頒布的US 4,847,069，本文引作參考。)安全和有效量的抗炎劑可加入到本發(fā)明所用的組合物中，優(yōu)選占該組合物的約0.1％-約10％，更優(yōu)選占約0.5％-約5％。組合物中使用的抗炎劑精確量取決于所用的具體抗炎劑，因為這類試劑的效力差別極大。C抗氧化劑/自由基清除劑在本發(fā)明使用的優(yōu)選組合物中，抗氧化劑/自由基清除劑與本活性劑一道作為活性成分。包含抗氧化劑/自由基清除劑能增加該組合物的效果，因為抗氧化劑/自由基清除劑能中和盡管有本活性劑螯合作用而仍產(chǎn)生的任何自由基。
安全和有效量的抗氧化劑/自由基清除劑可加入到本發(fā)明所用的組合物中，優(yōu)選占組合物的約0.1％至約10％，更優(yōu)選約1％至約5％。
可使用的抗氧化劑/自由基清除劑有諸如抗壞血酸(維生素C)及其鹽、生育酚(維生素E)，生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯、丁基化羥基苯甲酸及其鹽、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(商購商標為TroloxR)、棓酸及其烷基酯、特別是棓酸丙酯、尿酸及其鹽和烷基酯、山梨酸及其鹽、脂肪酸的抗壞血酸酯、胺類(如N，N-二乙基羥基胺、氨基胍)、巰基化合物(如谷胱甘肽)、和二羥基富馬酸及其鹽。
在本發(fā)明中使用的優(yōu)選組合物中，組合物包括防曬劑、抗炎劑、和/或抗氧化劑/自由基清除劑的一種、任兩種、或所有三種作為活性物，以及本發(fā)明活性劑。含有這些試劑的兩種或所有三種，以及本活性劑可增強該組合物的效果。D螯合劑在本發(fā)明使用的優(yōu)選組合物中，含有附加的螯合劑與本發(fā)明活性劑一同作為活性物。本文所用的“螯合劑”是指通過形成配合物能從系統(tǒng)中去除金屬離子的活性劑，因此金屬離子不能直接參與或催化化學反應(yīng)。含有附加的螯合劑增加了組合物的效果。
安全和有效量的螯合劑可加入到本發(fā)明所用的組合物中，其量優(yōu)選為組合物的約0.1％-約10％，更優(yōu)選為約1％-約5％。用于組合物中的螯合劑公開在Bissett，Bush & Chatterjee，1990年11月27日申請的US申請?zhí)?19,805(它是1988年10月4日申請的US專利申請?zhí)枮?51,910的后續(xù)申請)；Bush&Bissett，1990年4月26日申請的US專利申請?zhí)?14,892；Bush，Bissett & Chatterjee，1991年2月25日申請的US專利申請?zhí)?57,847；以及Bush，1991年10月11日申請的US專利申請?zhí)?76,506；所有這些都引作參考。附加的螯合劑優(yōu)選包括曲酸2，3-雙-(2-吡啶基)吡嗪
3-(4-苯基-2-吡啶基)-5-苯基-1，2，4-三嗪2，3-雙-(2-吡啶基)-5，6-二氫吡嗪2，4，6-三-(2-吡啶基)-1，3，5-三嗪1-吡咯烷二硫代羧酸二-2-吡啶酮苯基-2-吡啶酮肟2，3-二羥基萘2，3-二羥基吡啶(2，3-dihydroxy Pyrridine)3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮2，3-二羥基苯甲酸乙二胺-N，N-雙-(2-羥基苯乙酸)二甲酯在本發(fā)明所用的優(yōu)選組合物中，其組分包括防曬劑、抗炎劑、抗氧化劑/自由基清除劑、和/或螯合劑中的一種、任何兩種、任何三種、或所有四種作為活性物，以及本發(fā)明的活性劑。含有兩種、三種或所有四種這些試劑和本發(fā)明活性劑可增強該組合物的效果。降低哺乳動物細胞中自由基損害的方法本發(fā)明涉及減少哺乳動物細胞中自由基量的方法，哺乳動物細胞中自由基量的減小可降低細胞中自由基老化量。減少自由基量還能延長某些哺乳動物被HIV感染至HIV活化(以及HIV陽性哺乳動物表現(xiàn)的AIDS伴隨癥狀)之間的間歇。
本方法包括表面涂布安全和有效量的活性劑。治療量和涂敷頻率取決于該對象中現(xiàn)存細胞的狀況和要治療的水平。
外用組合物中應(yīng)用的活性劑的安全和有效量一般是每次涂敷每平方厘米約0.001mg-約2mg，優(yōu)選是每次涂敷每平方厘米約0.005mg-約1mg，較優(yōu)選是約0.01mg/cm2-約0.5mg/cm2，還優(yōu)選約0.02mg/cm2-約0.2mg/cm2。涂敷范圍是約每周1次至每天5次，較優(yōu)選是約每周2次至每天4次，更優(yōu)選是約隔天1次至每天3次，還優(yōu)選約每天1次至每天2次。本組合物涂敷的面積優(yōu)選約10cm2-約10,000cm2皮膚/每次，較優(yōu)選約100cm2-約5,000cm2皮膚，還優(yōu)選約500cm2-約1000cm2皮膚。治療持續(xù)至少7天，較優(yōu)選6個月，更優(yōu)選1年，再優(yōu)選5年，還優(yōu)選10年。
本發(fā)明的優(yōu)選方法包括對皮膚同時涂敷安全和有效量的本活性物，和安全有效量的一種或多種防曬劑、抗炎劑、抗氧化劑/自由基清除劑、和/或螯合劑。本文所用的“同時涂敷”是指在身體上皮膚相同位置按約相同的時間涂敷本試劑。盡管它可通過單獨給皮膚涂敷來完成，但優(yōu)選用含所有所需試劑相混合的組合物涂敷到皮膚上，涂敷的防曬劑量優(yōu)選約0.05mg-約0.5mg/cm2皮膚。涂敷的抗炎劑量優(yōu)選約0.005mg-約0.5mg，較優(yōu)選約0.01mg-約0.1mg/cm2皮膚。涂敷的抗氧化劑/自由基清除劑的量優(yōu)選約0.01mg-約1，0mg，較優(yōu)選約0.05mg-約0.5mg/cm2皮膚。涂敷的螯合劑量優(yōu)選約0.001mg-約1.0mg，較優(yōu)選約0.01mg-約0.5mg，更優(yōu)選約0.05mg-約0.1mg/cm2皮膚。涂敷的本發(fā)明活性化合物量優(yōu)選約0.001mg-約2mg/cm2皮膚/每次，較優(yōu)選約0.01mg-約1mg/cm2皮膚/每次。
給藥的優(yōu)選方式是口服、外用、和腸胃外用藥(例如，經(jīng)皮下注射、肌內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等等)，因此具體給藥方式包括但不限于口服、皮滲透、粘膜、舌下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下給藥，以及外涂。
借助在適當口服藥載體中由安全和有效量的本發(fā)明化合物組成的藥物組合物之口服劑量，口服能夠用來減少自由基量。該化合物由胃腸路徑吸收。藥物組合物可由固體劑型構(gòu)成，如藥物的片劑、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、粉、以及微膠囊。此外，它亦可由液體劑型構(gòu)成，如水溶液或非水溶液、乳狀液、或懸浮液。
攝入的化合物量取決于口服藥物組合物中化合物的生物利用度。本發(fā)明的化合物一般劑量是體重的約0.001mg/kg-約100mg/kg，優(yōu)選為體重的約0.01-約50mg/kg，較優(yōu)選為體重的約0.1-約20mg/1kg，還優(yōu)選為體重的約1mg-約10mg/kg。藥物組合物的量取決于其配方中化合物的百分比，它是每劑量所需化合物量的函數(shù)，其穩(wěn)定性，釋放特征及其它藥物參數(shù)?？诜幬锝M合物通常應(yīng)包括約5％-約50％的本發(fā)明化合物。
口服用范圍是約一周1次至約一天5次，較優(yōu)選是約一周2次至每天4次，更優(yōu)選是約隔天1次至約每天3次，還優(yōu)選是約一天1次至約一天2次。治療至少持續(xù)7天，較優(yōu)選為6個月，更優(yōu)選為1年，再優(yōu)選為5年，還優(yōu)選10年。
為控制AIDS發(fā)生，本發(fā)明化合物口服形式的優(yōu)選劑量按感染HIV對象的身體表面積計，約為10mg-約1000mg/m2，較優(yōu)選約為100-800mg/m2，還優(yōu)選約為300-500mg/m2，最優(yōu)選為400mg/m2。應(yīng)用范圍是約每月1次-約每天2次，較優(yōu)選是約每兩周1次-約每天一次，更優(yōu)選是約每十天1次-約隔天1次，還優(yōu)選是約一周1次。
注射給藥的優(yōu)選方法取決于所用具體活性物的溶解性和穩(wěn)定性。
實施例下面的實施例進一步描述和證明了本發(fā)明范疇之中的具體實施方案。給出的實施例僅作為說明的目的，但并不解釋成對本發(fā)明的限制，由此可能有許多變化形式而不會背離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。
口服劑型實施例I一種口服組合物是通過將下列成分混合而制備成分2-糠偶酰二肟(FDO) 1kg芝麻油至4L借助聲處理將FDO懸浮在芝麻油中，用本領(lǐng)域已知方法將其包裝于軟明膠囊內(nèi)。形成的兩種膠囊每種含250mg活性物，給60kg的人每天用藥，持續(xù)4年。
實施例II一種口服組合物是通過將下列成分混合而制備成分2-糠偶酰一肟(FMO) 250g丙二醇1800ml乙醇 175ml蒸餾水75ml人造櫻桃香料 10mlFD & C Red # 40 0.2g將上述組分混合制成糖漿，在無菌條件下裝入6盎司(OZ.)的瓶中。給70kg的人每周服用一茶匙本制劑，持續(xù)一年。
實施例III采用常規(guī)方法，如混合和直接壓緊法，按如下成分配制片劑。成分 mg/片羥甲辛吡酮 500微晶纖維素 400羥基乙酸淀粉鈉(Sodium Starch glycolate)60硬脂酸鎂 10給感染HIV的人每周一次口服一片，持續(xù)一年或以上。
外用劑型實施例IV一種外用組合物，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分 重量％乙醇∶丙二醇∶水(1∶1∶2) 98.7％二乙基二硫代氨基甲酸(DEDCA)鈉鹽1.3在適宜的容器中把Na-DEDCA于攪拌下溶于乙醇∶丙二醇∶水之中。對約200cm2的皮膚沉積約0.02mg/cm2活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物每天涂敷2次，持續(xù)5年。
實施例V一種外用組合物，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分 重量％乙醇 99.87PPDO 0.13
在適宜的容器中把PPDO于攪拌下溶于乙醇之中。對皮膚沉積約0.001mg/cm2活性劑的本發(fā)明組合物量是合適的。該組合物在1000cm2皮膚面積上每天涂敷4次，持續(xù)6個月。
實施例VI一種外用組合物，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分重量％乙醇49.00丙二醇 25.00去離子水25.00羥甲辛吡酮 1.00在適宜的容器中攪拌下把羥甲辛吡酮溶于乙醇之中，并在攪拌下加入丙二醇和去離子水。對2000cm2皮膚沉積約0.02mg/m2活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物每周涂敷1次，持續(xù)1年。
實施例VII一種非離子水包油乳狀液，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分重量％去離子水79.73丙二醇 3.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50十六烷醇2.50十八烷醇2.50Laureth 23 2.00C12-15醇的苯甲酸酯2.00EDTA 0.37羥苯甲酸甲酯 0.20對羥苯甲酸丙酯0.10去鐵胺0.10足以沉積約0.004mg/cm2皮膚的活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物對約500cm2皮膚每周涂覆2次，持續(xù)2年。
實施例VIII一種非離子水包油乳狀液，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分 重量％去離子水 78.73丙二醇3.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50十六烷醇 2.50十八烷醇 2.50Laureth 232.00C12-15醇的苯甲酸酯 2.00EDTA 0.37羥苯甲酸甲酯 0.20對羥苯甲酸丙酯 0.10苯甲酰丙酮 1.10
對約100cm2皮膚足以沉積約0.05mg/cm2活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物每天涂敷1次，持續(xù)3年。
實施例IX一種離子對水包油乳狀液，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分 重量％去離子水 78.05Permulon TR-2(C10-C30丙烯酸酯共聚物，B.F.Goodrich)0.30氯化二硬脂基二甲基銨 0.151，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮 1.002-羥基-4-(2-羥基乙氧基)-二苯酮的4-N，N-(20乙基己基)甲基氨基苯甲酸-4-酯4.004-(2-羥基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 2.00二甲基異山梨醇 6.00蘋果酸二辛基酯 6.00十六烷醇 1.00十八烷醇 1.0099％三乙醇胺 0.50
對約1000cm2皮膚足以沉積約0.1mg/cm2活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物每天涂敷2次，持續(xù)一年。
實施例X一種防曬組合物，利用常規(guī)混合技術(shù)將下列成分混合來制備。成分 重量％聚丙二醇15硬脂基醚 15.00脫水山梨醇油酸酯 2.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50FDO 0.50對羥苯甲酸丙酯 0.152，6-二叔丁基對甲酚0.05Cyclomethicone20.00芝麻油5.00礦物油(Blandol) 49.8對皮膚足以沉積約0.1mg/cm2活性劑的本組合物用量是合適的。該組合物每天涂敷3次，持續(xù)6個月。
盡管已描述了本發(fā)明的具體實施方案，但針對本發(fā)明所作的各種變化和改進對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，這不會背離本發(fā)明的實質(zhì)和范疇。本申請旨在所附權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍以內(nèi)的所有這些改進。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動物活體細胞中自由基損害的組合物，包括安全和有效量的一種鐵螯合劑，它選自下述物質(zhì)2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羥甲辛吡酮，二乙基二硫代氨基甲酸，去鐵胺和1，2-二甲基-3-羥基-比啶-4-酮；或其藥物可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中鐵螯合劑選自下述物質(zhì)2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，羥甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中鐵螯合劑選自下述物質(zhì)2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，羥甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸。
4.如權(quán)利要求3的組合物，其中鐵螯合劑是2-糠偶二肟或2-糠偶一肟。
5.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物以口服劑型給藥，對人體按每公斤體重約0.001mg至約100mg的螯合劑給藥，約每周1次至約每天5次，持續(xù)一周或以上。
6.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物以口服劑型給藥，對人體按每公斤體重約0.01mg至約50mg的螯合劑給藥，約每周2次至約每天4次，持續(xù)1年或以上。
7.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物以口服劑型給藥，對人體按每公斤體重約0.1mg至約20mg的螯合劑給藥，約每天1次至約每天2次，持續(xù)5年或以上。
8.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物涂敷至哺乳動物皮膚表面，涂敷到皮膚的螯，合劑量是約0.001mg至約2mg/cm2皮膚，涂敷面積是每次約10cm2至約10,000cm2，約每周1次至約每天5次，持續(xù)一周或以上。
9.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組物涂敷至哺乳動物皮膚表面，涂敷到皮膚的螯合劑量是約0.005mg至約1mg/cm2皮膚，涂螯面積是每次約100cm2至5000cm2，約每周2次至約每天4次，持續(xù)1年或以上。
10.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物涂敷至哺乳動物皮膚表面，涂敷到皮膚的螯合劑量是約0.01mg至約0.5mg/cm2皮膚，涂敷面積是每次約500cm2至約1000cm2，約每天1次至約每天2次，持續(xù)5年或以上。
11.如權(quán)利要求1或4任一的組合物，其中該組合物給藥持續(xù)10年或以上。
12.降低哺乳動物細胞中自由基量的組合物，包括安全和有效量的一種鐵螯合劑，它選自下述物質(zhì)2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羥甲辛吡酮，二乙基二硫代氨基甲酸，去鐵胺和1，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮；或其藥物可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及降低哺乳動物中自由基損害的方法，它包括給哺乳動物施用一種組合物，該組合物包括一種安全和有效量的化合物，選自1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羥甲辛吡酮，2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，二乙基二硫代氨基甲酸，去鐵胺和1，2-二甲基-3-羥基-吡啶-4-酮，或其藥物可接受的鹽，或本化合物的混合物和/或其鹽。
文檔編號A61K31/13GK1145782SQ95118450
公開日1997年3月26日 申請日期1995年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月18日
發(fā)明者D·L·比塞特, S·A·沙亞 申請人:普羅格特-甘布爾公司