專利名稱：8-羥基-喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的喹啉衍生物、這些化合物的合成、含有這些化合物的藥物組合物、這些藥物組合物的制備，也涉及本發(fā)明的新穎的8-羥基-喹啉衍生物在治療和預(yù)防不同疾病方面的用途，主要是與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的那些疾病。
本發(fā)明公開(kāi)了細(xì)胞保護(hù)劑和金屬螯合形成劑及其醫(yī)療用途。而且，本發(fā)明的目的是治療缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病(包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)和創(chuàng)傷。而且，本發(fā)明的目的是治療抑郁及其它神經(jīng)精神疾病，包括焦慮癥。本發(fā)明的另一目的是治療肝、腎或肺損傷。本發(fā)明的化合物可用作神經(jīng)保護(hù)性和心臟保護(hù)性藥物，并用于治療神經(jīng)精神疾病。
本專利說(shuō)明書(shū)中提及的出版物和所引用的專利作為參考包含于說(shuō)明書(shū)中。
各種病原學(xué)細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡是許多心血管、神經(jīng)學(xué)和炎癥疾病的主要特征。 細(xì)胞損傷可作為細(xì)胞低氧或缺血、各種氧化劑或自由基的形成和/或不同生物調(diào)節(jié)劑(細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑)的過(guò)度生成的結(jié)果而出現(xiàn)。這些過(guò)程經(jīng)常是相互依賴的； 因此這些過(guò)程作為自身放大(“自殺性”)細(xì)胞內(nèi)循環(huán)的一部分而出現(xiàn)，并形成許多人類疾病的決定性基礎(chǔ)。雖然細(xì)胞死亡一般被描述為細(xì)胞凋亡或壞死，但這兩種形式僅表示細(xì)胞損傷形式的范圍的兩端。參與上述細(xì)胞死亡過(guò)程的細(xì)胞間機(jī)理是復(fù)雜的，但經(jīng)常激活稱為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的細(xì)胞死亡效應(yīng)器家族，并刺激線粒體功能障礙、活性氧的產(chǎn)生以及使線粒體組分釋放到胞液中(綜合性文獻(xiàn)Szab0,2005 ；Duprez等,2009 ；Degtereves Yuan，2008 ;Wang等，2009)。細(xì)胞死亡的路徑包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。 后一種酶在細(xì)胞核中表達(dá)(綜合性文獻(xiàn)Jagtap and Szabo, 2005)
預(yù)防細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡的化合物一般稱為“細(xì)胞保護(hù)性”化合物。可通過(guò)許多藥理學(xué)和生物化學(xué)方法得到細(xì)胞保護(hù)。本文提到了它們的下述實(shí)例氧化劑和自由基的清除劑、某些“死亡效應(yīng)器路徑”的抑制劑、細(xì)胞膜的穩(wěn)定等。在缺血或幾個(gè)相關(guān)疾病過(guò)程中， 由組織釋放的鐵和銅陽(yáng)離子以Haber-Weiss路徑通過(guò)已知方式催化羥基自由基的形成從而引起細(xì)胞損傷。這些金屬陽(yáng)離子的失活或螯合物的形成可產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。因此以給藥形成鐵載體(如去鐵胺)的鐵螯合物的形式進(jìn)行試驗(yàn)，以減緩鐵和銅陽(yáng)離子的催化效率 (Lewen 等，2000 ；Britton 等，2002)。
已知的是，谷氨酸鹽與鋅陽(yáng)離子一起由神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的突觸體利用谷氨酸鹽作為化學(xué)信使進(jìn)行釋放。通常，在神經(jīng)聯(lián)會(huì)處釋放的鋅很快再次在突觸體中建立。由于缺血、持久攻擊和大腦損傷，由突觸體釋放的鋅在環(huán)繞神經(jīng)元的細(xì)胞外液體中蓄積。當(dāng)過(guò)量的鋅進(jìn)入細(xì)胞體，鋅可通過(guò)細(xì)胞凋亡和壞死引起細(xì)胞死亡。通過(guò)該機(jī)理形成的鋅螯合物可形成神經(jīng)性保護(hù)并影響不同神經(jīng)精神性疾病的結(jié)果(Regland等，2001 ;Koh等，1996)。
因此，鋅螯合劑也可用于治療阿爾茨海默病，所述治療通過(guò)結(jié)合出現(xiàn)在斑塊中的鋅，因而削弱了斑塊的結(jié)構(gòu)(Frederickson等,2005 ^Schifer等，2007)。鋅螯合劑也可用于治療亨廷頓病(Nguyen等,2005)。
根據(jù)細(xì)胞保護(hù)的另一方式，誘導(dǎo)了調(diào)節(jié)保護(hù)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)路徑。該方法的原型是所謂的“缺血預(yù)適應(yīng)”，其中使細(xì)胞或器官短時(shí)間缺血以誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)基因(如抗氧化酶、熱休克蛋白及其他的基因)的過(guò)調(diào)節(jié)。酶(H0-1)的血紅素氧化酶表達(dá)已經(jīng)在幾個(gè)試驗(yàn)體系中證實(shí)了細(xì)胞保護(hù)作用(如Li等，2007 ;Idris等，2008)。
涉及細(xì)胞保護(hù)方法的先前的專利申請(qǐng)與下述相關(guān)不同細(xì)胞凋亡路徑或效應(yīng)器的抑制劑(如 US6, 949，516 ；US6, 737，511 ；US6, 544，972 ；US6, 521，617 ；US6, 495，522 ； US7, 604，989 ；US7, 601，846 ；US7, 533，852);在細(xì)胞損傷期間維持線粒體功能(如 US6, 552, 076 ；US6, 511,966 ；US7, 550, 439 ；US7, 528; 174) ;PARP 酶催化活性的直接抑制 (如 US6, 476，048 ；US6, 531，464 ；US7, 601，719 ；US7, 595，406 ；US7, 550，603 ；US7, 449，464 ； US7, 217，709 ；US6, 956，053 ；US6, 534，651);細(xì)胞保護(hù)基因(包括血紅素氧化酶)的過(guò)調(diào)節(jié) (如 US7, 524，819 ；US7, 364，757)。
用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制的化合物已經(jīng)公開(kāi)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2008/293699中。
最近已經(jīng)進(jìn)行了基于細(xì)胞的篩選測(cè)試以用于細(xì)胞保護(hù)作用化合物的系統(tǒng)鑒定。在該測(cè)試中，模擬某種形式的細(xì)胞損傷并篩選化學(xué)庫(kù)以鑒定預(yù)防或延緩細(xì)胞損傷的化合物 (如Geix)等，2007)。該篩選測(cè)試沒(méi)有鑒定所述效果的機(jī)理，然而，其能通過(guò)輔助測(cè)試的方式進(jìn)行鑒定。
通過(guò)基于細(xì)胞篩選方法的方式，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確定了新穎的羥基-喹啉衍生物。這些化合物保護(hù)細(xì)胞免遭由氧化性應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，因此其可能用于治療許多疾病。本發(fā)明的化合物發(fā)揮了多種細(xì)胞效果如鐵螯合、PARP活化的抑制、線粒體功能障礙的抑制、血紅素氧化酶的活化和與鐵離子形成的螯合物。在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的過(guò)程中，以不含鐵、鋅和銅陽(yáng)離子的形式添加螯合劑，因此當(dāng)與生理學(xué)體系接觸時(shí)，這些化合物與上述陽(yáng)離子形成絡(luò)合物。
本發(fā)明的藥物組合物包含作為活化劑的螯合劑，其不與鐵、銅或鋅陽(yáng)離子形成絡(luò)合物鍵。
本發(fā)明的另一目的是針對(duì)患有與細(xì)胞死亡相關(guān)癥狀患者的神經(jīng)保護(hù)和/或心臟保護(hù)方法。根據(jù)本發(fā)明，以向有此需要的患者給藥本發(fā)明化合物的方式獲得神經(jīng)保護(hù)和/ 或心臟保護(hù)，所述化合物能保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞毒性攻擊。
一方面，本發(fā)明的目的是通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示在對(duì)位上被吸電子基取代的基團(tuán)，或在間位上被吸電子基取代的基團(tuán)，或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳还╇娮踊〈纳鲜龌鶊F(tuán)；或R1表示在間位和對(duì)位上被吸電子基雙取代的基團(tuán)；或&表示在鄰位和對(duì)位上被吸電子基雙取代的基團(tuán)；或&表示取代或未取代的雜環(huán)基； R3表示在對(duì)位上被吸電子基取代的芳香基；或R3表示未取代的或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳粺?或吸電子基取代的雜芳基或脂環(huán)基； R2和R4表不氫原子；和 η是I ο
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示任選被硝基、三氟甲基、羥基、氟原子、異丙氧基單取代或雙取代的苯基；或吡啶基; R2表不氫原子； R3表示任選被三氟甲基或甲氧基羰基單取代或雙取代的苯基，或任選被甲基、氟原子、硝基單取代或雙取代的吡啶基，或嘧啶基、吡咯烷基、ν惡唑烷基或吡唑基； R4表不氫原子；和 η是1.
4.通式(I)的下述化合物 ·7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)喹啉-8-醇； ·4-((8-羥基喹啉-7-基)(4-硝基苯基)甲基氨基)苯甲酸乙酯； ·4-{[(8_羥基喹啉-7-基)-苯基-甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯； ·7-(苯基氨基-吡啶-2-基-甲基)-喹啉-8-醇； ·7-[吡啶-2-基-(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-硝基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； ·7-[(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；.2-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-硝基苯基)甲基)苯酚； .7-((4-甲基嘧啶-2-基氨基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)-(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4-異丙氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(2-羥基苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(4_氟苯基)-(吡咯烷-I-基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7 {[ (5-甲基-I, 2- w惡唑-3-基)氨基](3-硝基苯基)甲基}喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3，4- 二氟苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7-((6-甲基吡啶-2-基氨基)(3-(三氟甲基苯基)甲基)喹啉-8-醇； .7- [ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氟-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)_吡啶-2-基-甲基]-喹啉-8-醇； .7-[(5-甲基-6-硝基-吡啶-2-基氨基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-喹啉-8-醇；和 .7-[(3_羥基-苯基)- -甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-喹啉-8-醇。
5.制備通式(I)的化合物的方法，
6.藥物組合物，其含有通式(I)的化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽，和藥學(xué)上可接受的固體或液體載體和/或賦形劑。
7.權(quán)利要求6所述藥物組合物的制備方法，其特征在于通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的惰性固體或液體載體和/或賦形劑混合。
8.一種治療與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病的方法，其特征在于向有此需要的患者給藥治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病選自下述疾病缺血、再灌注損傷、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病(特別是包括阿爾茨海默病和亨廷頓病)、創(chuàng)傷、神經(jīng)精神疾病(特別是包括抑郁和焦慮癥)以及肝、腎和肺損傷。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(其中R1表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選在鄰位、間位和/或?qū)ξ簧媳?、2、3或4個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；R2表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代；R3表示低級(jí)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基，其中上述基團(tuán)任選在鄰位、間位和/或?qū)ξ簧媳?、2、3或4個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；R4表示氫原子、低級(jí)烷基或任一酸官能基；n是1或2)。本發(fā)明的化合物可主要用于治療與神經(jīng)學(xué)和/或氧化性應(yīng)激相關(guān)的疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102985407SQ201180033524
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日
發(fā)明者L.普斯卡斯, C.斯扎博, I.卡尼茲賽, M.久里斯, R.馬達(dá)賽, B.奧茲瓦里, L.費(fèi)赫, G.塔馬斯 申請(qǐng)人:阿維丁研究開(kāi)發(fā)和商業(yè)有限責(zé)任公司, 尤比化學(xué)研究有限責(zé)任公司