專利名稱：一種醫(yī)用緩釋材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物活性材料領(lǐng)域，尤其是指一種溫敏型載微球的可注射緩釋材料及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
在我國(guó)，每年因交通事故和生產(chǎn)安全事故導(dǎo)致骨損傷的患者達(dá)30(Γ400萬(wàn)人次， 再加上骨腫瘤、骨結(jié)核、股骨頭缺血性壞死等骨科疾病，造成了眾多的骨缺損患者，因此，骨缺損已成為影響人們健康生活的一種嚴(yán)重的疾病和社會(huì)問(wèn)題。隨著我國(guó)人口的老齡化、人們健康意識(shí)和消費(fèi)能力的提高以及國(guó)家醫(yī)療保障體系的完善，我國(guó)的骨修復(fù)材料市場(chǎng)需求量急劇增加。自體骨是理想的骨缺損修復(fù)材料，但取骨過(guò)程增加了患者新的創(chuàng)傷和痛苦，且來(lái)源有限、不易塑形，難以滿足大段骨移植的要求，更不適宜于少兒患者；而異體骨和異種骨移植存在免疫排斥反應(yīng)、傳播病源和引發(fā)手術(shù)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，再加上供體來(lái)源的限制，以及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面的障礙，限制了其在臨床上應(yīng)用。為了滿足臨床的需求，近些年來(lái)，已有多種人工合成的骨修復(fù)生物材料在臨床上獲得廣泛應(yīng)用，其中可注射骨修復(fù)材料是其中最重要的一類。首先，可注射骨修復(fù)材料可通過(guò)注射的方式植入體內(nèi)、創(chuàng)傷小，消除了傳統(tǒng)骨移植手術(shù)相關(guān)的諸多并發(fā)癥；其次、這種骨材料具備良好的可塑性，能在體內(nèi)原位固化，并形成多孔微結(jié)構(gòu)的支架材料，發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用；最后、材料在植入體內(nèi)后緩慢降解，并伴隨宿主新骨的長(zhǎng)入。近些年來(lái)，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，可注射水凝膠材料逐漸受到人們的重視，其研究和應(yīng)用日益廣泛?？勺⑸渌z除了具備可塑性強(qiáng)，能夠填充各種不同形狀的缺損并原位固化，引起的創(chuàng)傷小，能減少病人的痛苦等優(yōu)點(diǎn)外，水凝膠還具備類細(xì)胞外基質(zhì)的仿生特性，高度的三維水化網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有利于組織再生和創(chuàng)傷愈合過(guò)程中細(xì)胞的遷移和生長(zhǎng)，固化成型條件溫和，特別適合作為蛋白質(zhì)和細(xì)胞的載體。其中，通過(guò)溫敏型相變成型的可注射型凝膠越來(lái)越受到研究者的重視，尤其是低臨界溶解溫度(Lower Critical Solution Temperature，LCST)略低于體溫的水凝膠，主要原因是該類凝膠在室溫下為液態(tài)，在體溫下就能迅速固化，固化條件和操作簡(jiǎn)單、非常適合于細(xì)胞或蛋白因子的載入。在各種骨科疾病治療的過(guò)程中，需要配合使用一些藥物或因子，但這些藥物或因子半衰期短，局部應(yīng)用時(shí)很快被稀釋和代謝，其生物利用度極低；尤其是一些生長(zhǎng)因子、激素等蛋白類的藥物，生產(chǎn)成本昂貴，讓病人難以承受，制約了該類產(chǎn)品的市場(chǎng)擴(kuò)展和應(yīng)用。 但現(xiàn)有技術(shù)目前無(wú)法提供高效、安全性、微創(chuàng)的緩釋系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種適用于微創(chuàng)手術(shù)的溫敏型載微球的可注射緩釋材料，以解決現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)少量的藥物因子進(jìn)行安全有效釋放的技術(shù)難題。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種醫(yī)用緩釋材料，主要是由緩釋微球混合于溫敏型聚合物溶液中形成的混合物；所述緩釋微球載有藥物，且由不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起而形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。所述溫敏型聚合物溶液室溫下的質(zhì)量濃度范圍為廣20%，該溶液在3廣36°C的范圍內(nèi)能迅速固化，形成固態(tài)凝膠；所述緩釋微球在混合體中質(zhì)量體積比濃度為0.0廣10%。 優(yōu)選地，所述溫敏型聚合物溶液是由生理鹽水或磷酸緩沖液溶解溫敏型聚合物至完全溶解而成。所述溫敏型聚合物優(yōu)選于聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAAm、PNIPAAm接枝的聚乙二醇(PNIPAAm-g-PEG)、PNIPAAm 接枝的殼聚糖(PNIPAAm-g-Ch )、PNIPAAm 接枝的膠原 (PNIPAAm-g-Col)、PNIPAAm接枝的透明質(zhì)酸(PNIPAAm-g-HA)、PNIPAAm接枝的硫酸軟骨素 (PNIPAAm-g-CS)、PNIPAAm接枝的海藻酸鈉(PNIPAAm-g-Alg)等溫敏型聚合物中的一種和幾種，這些聚合物的分子量范圍在5 50KDa。所載藥物為抗菌藥物和/或生長(zhǎng)因子；藥物在微球中的含量占微球總質(zhì)量的 0. 00廣5% ；所述緩釋微球在混合物中質(zhì)量體積比濃度為0. 0廣10%。所述抗菌藥物選自鏈霉素、頭孢拉定、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、白霉素、阿莫西林、土霉素、卡那霉素、青霉素、甲硝唑、丹參素、新霉素、核糖霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素中的一種或一種以上。 所述生長(zhǎng)因子選自rhBMP-2、rhBMP-7、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子或活性多肽等中的一種或幾種。所述微球原料選自聚乳酸、聚乙醇酸、或乳酸-乙醇酸共聚物中的一種或幾種，且至少含有乳酸-乙醇酸共聚物；微球原料的分子量范圍為1 200KDa。當(dāng)微球中乳酸-乙醇酸共聚物分子量為廣3KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上時(shí)，微球釋放周期可在廣2周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于3 KDa且小于lOKDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到 50%以上，釋放周期可在3飛周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于IOKDa且小于200 KDa，且占微球的總質(zhì)量小于50%，釋放周期可在7 12周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述脈沖式釋放微球包括釋放周期為1周、2周、4周、8周和12周的5種微球，質(zhì)量比例為(Γ10) (Γιο) (Γιο) (Γιο)(廣10)；釋放周期為1周和2周的微球所載藥物為抗菌藥物；釋放周期為4周、8周和12周的微球所載藥物為生長(zhǎng)因子。本發(fā)明的醫(yī)用緩釋材料，其為注射劑型。本發(fā)明醫(yī)用緩釋材料的制備方法包括以下步驟
1)制備載藥物的脈沖式釋放微球；
2)制備溫敏型聚合物溶液；
3)混合將步驟1)制備的載藥脈沖式釋放微球與步驟2)制備的溶液混合、攪拌均勻、 制備得到微球和聚合物的混合溶液。進(jìn)一步包括步驟4):固化，具體是將步驟3制備的混合溶液裝入注射器中，注射到治療部位、并迅速固化。該步驟1)的工藝進(jìn)一步包括
首先將不同釋放周期的微球原料及所述藥物分別配成溶液，其中微球原料選自聚乳酸、聚乙醇酸、或乳酸-乙醇酸共聚物中的一種或幾種，且至少含有乳酸-乙醇酸共聚物，微球原料的分子量范圍為1 200KDa ；
通過(guò)霧化器霧化產(chǎn)生微球液滴，揮發(fā)干燥后分別獲得釋放周期不同的載有藥物的微球其中，當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量為廣3KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上時(shí)，獲得釋放周期可在廣2周調(diào)節(jié)的微球；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于3 KDa且小于lOKDa， 且占微球總質(zhì)量達(dá)到50%以上，獲得釋放周期可在；Γ6周調(diào)節(jié)的微球；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于IOKDa且小于200KDa，且占微球的總質(zhì)量小于50%，獲得釋放周期可在7 12 周內(nèi)調(diào)節(jié)的微球；
然后，將不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起，即可形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明是在緩釋微球和溫敏型可注射凝膠的基礎(chǔ)上，制得的一種適用于微創(chuàng)手術(shù)的溫敏型載微球的可注射緩釋材料。其具有脈沖緩釋的功能、能實(shí)現(xiàn)不同藥物在不同時(shí)間段的控制釋放；可塑性好、可降解、能促進(jìn)骨缺損的再生、穩(wěn)定性好、安全性高等特點(diǎn)?？捎糜谔畛涓鞣N各樣復(fù)雜的形狀和尺寸骨缺損，材料的固化溫度在 3廣36°C之間，常溫下呈液態(tài)，能在體溫下自固化，固化時(shí)間在3 15分鐘；在缺損修復(fù)周期內(nèi)能維持應(yīng)有的形狀，同時(shí)具備良好的生物相容性，能促進(jìn)骨的再生。進(jìn)一步地，本發(fā)明將載因子或藥物的微球均勻的分散在溫敏型可注射載體的溶液中，注射到治療部位后，材料迅速固化，然后緩慢降解釋放藥物或因子，以延長(zhǎng)因子在體內(nèi)的活性時(shí)間，提高因子釋放速度和釋放周期的可控性，實(shí)現(xiàn)了相同或不同藥物在預(yù)定位置、 不同時(shí)間段交替釋放和微創(chuàng)治療手段的結(jié)合。
具體實(shí)施例方式在各種骨科疾病治療的過(guò)程中，一些藥物或因子(如基因重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2或-7，即rhBMP-2或rhBMP-7)對(duì)骨修復(fù)再生以及抗菌治療是非常有利。而微球是一種良好的緩釋載體，若能將藥物或因子通過(guò)微球的降解逐步釋放出來(lái)便可實(shí)現(xiàn)藥物或因子的安全有效投放。但是微球很難固定在治療部位，容易流失和移動(dòng)，因此還需要其他材料作為載體使其固定在治療部位。另外，微球一旦降解破裂，藥物或因子就會(huì)迅速釋放。本發(fā)明提供一種醫(yī)用緩釋材料，主要是由緩釋微球混合于溫敏型聚合物溶液中形成的混合物。所述緩釋微球載有藥物，且由不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起而形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。不同釋放周期的微球混合比例可根據(jù)具體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)和選擇，例如，不同釋放周期的微球混合相互之間的質(zhì)量比為 (Γιο) =(Tio)0所述溫敏型聚合物溶液室溫下的質(zhì)量濃度范圍為廣20%，該溶液在3廣36°C的范圍內(nèi)能迅速固化，形成固態(tài)凝膠；所述緩釋微球在混合體中質(zhì)量體積比濃度為0.0廣10%。 優(yōu)選地，所述溫敏型聚合物溶液是由生理鹽水或磷酸緩沖液溶解溫敏型聚合物至完全溶解而成。所載藥物為抗菌藥物和/或生長(zhǎng)因子；藥物在微球中的含量占微球總質(zhì)量的 0. 00廣5% ；所述緩釋微球在混合物中質(zhì)量體積比濃度為0. 0廣10%。所述抗菌藥物選自鏈霉素、頭孢拉定、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、白霉素、阿莫西林、土霉素、卡那霉素、青霉素、甲硝唑、丹參素、新霉素、核糖霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素中的一種或一種以上。 所述生長(zhǎng)因子選自rhBMP-2、rhBMP-7、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子或活性多肽等中的一種或幾種。
所述微球原料選自聚乳酸、聚乙醇酸、或乳酸-乙醇酸共聚物中的一種或幾種，且至少含有乳酸-乙醇酸共聚物；微球原料的分子量范圍為1 200KDa。當(dāng)微球中乳酸-乙醇酸共聚物分子量為廣3 KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上時(shí)，微球釋放周期可在廣2周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于3KDa且小于lOKDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到 50%以上，釋放周期可在3飛周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于IOKDa且小于200KDa，且占微球的總質(zhì)量小于50%，釋放周期可在7 12周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明將溫敏型可注射凝膠與脈沖式緩釋微球的制備技術(shù)相結(jié)合，首先制備脈沖式緩釋的微球，將微球與脈沖式微球溶液混合均勻，即將載因子或藥物的微球均勻的分散在溫敏型可注射載體的溶液中，注射到治療部位后，材料迅速固化，然后緩慢降解釋放藥物或因子，以延長(zhǎng)因子在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高因子釋放速度和釋放周期的可控性。本發(fā)明溫敏型載微球的可注射醫(yī)用緩釋材料的制備方法，具體主要包括以下步驟
1)制備脈沖式緩釋的微球”先制備出釋放周期不同的載有藥物或因子的微球，然后將不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起，即可形成相同或不同藥物交替釋放的 “脈沖式緩釋的微球”；
2)制備溫敏型聚合物溶液在室溫下，采用生理鹽水或磷酸緩沖液溶解溫敏型聚合物至完全溶解；
3)混合將步驟1制備的“脈沖式緩釋的微球”與步驟2制備的溶液混合、攪拌均勻、制備得到微球和聚合物的混合溶液。該制備方法可進(jìn)一步地包括步驟4 固化，具體是將步驟3制備的混合溶液裝入注射器中(注射器可根據(jù)需要臨床需要設(shè)計(jì)成不同的針頭)；注射到治療部位、并迅速固化。所述第1步驟中，根據(jù)中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)第CN101816634A公開(kāi)的制備載骨生長(zhǎng)因子微球技術(shù)。微球原料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。 將微球原料和一些抗菌藥物或因子配成溶液，通過(guò)霧化器霧化產(chǎn)生微球液滴，揮發(fā)干燥得到固態(tài)微球。藥物加入的方法與蛋白因子加入的方法相同。但是為了制備不同釋放周期的微球，對(duì)微球原料中聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量以及原料的配比進(jìn)行調(diào)整和控制。首先，分子量選擇范圍為1 200KDa，每種微球都至少含有PLGA —種原料。當(dāng)PLGA分子量小于3 KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上，釋放周期可在廣2周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)；當(dāng)PLGA分子量大于3KDa且小于10 KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到50%以上，釋放周期可在3飛周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)；當(dāng)PLGA分子量大于IOKDa且小于200KDa，且占微球總質(zhì)量小于50%，釋放周期可在7 12周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。更具體地，例如，釋放周期為1周的微球原料配比就是采用分子量為2 KDa的PLGA和分子量為IOKDa的PLA，且PLGA質(zhì)量分占微球總質(zhì)量的60%，按上述方法制備出的微球其釋放周期為1周。同理，按此方法可以分別制備出各種不同釋放周期的微球。在具體實(shí)施例中，“脈沖式釋放微球”由釋放周期為1周、2周、4周、8周和12周的 5種微球構(gòu)成，質(zhì)量比例為(Γ10) (Γ10) (Γ10) (Γ10)(廣10)；且微球中所含的
藥物可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，藥物主要選自抗菌藥物和生長(zhǎng)因子二者或二者之一，在微球中的含量占微球總質(zhì)量的0. 00廣5%?？咕幬镏饕x自鏈霉素、頭孢拉定、慶大霉素、 乙酰螺旋霉素、紅霉素、白霉素、阿莫西林、土霉素、卡那霉素、青霉素、甲硝唑、丹參素、新霉素、核糖霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素中的一種或一種以上。生長(zhǎng)因子選自rhBMP-2、 rhBMP-7、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β )、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板衍生因子(PDGF)或活性多肽等中的一種或幾種?？梢岳斫猓⑶蛩d藥物也可根據(jù)具體需要，選擇其它適用的藥或因子，且并不限于承載抗菌藥物和生長(zhǎng)因子。所述第2步驟中，溫敏型聚合物選自于聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、PNIPAAm 接枝的聚乙二醇(PNIPAAm-g-PEG)、PNIPAAm 接枝的殼聚糖(PNIPAAm-g-Ch)、PNIPAAm 接枝的膠原(PNIPAAm-g-Col)、PNIPAAm接枝的透明質(zhì)酸(PNIPAAm-g-HA)、PNIPAAm接枝的硫酸軟骨素(PNIPAAm-g-CS)、PNIPAAm接枝的海藻酸鈉(PNIPAAm-g-Alg)等溫敏型聚合物中的一種和幾種，這些聚合物的分子量的范圍在5 50KDa，室溫下在溫敏型聚合物溶液的質(zhì)量體積比濃度范圍為廣20% (W/V)，其水溶液在3廣36°C的范圍內(nèi)迅速固化，形成固態(tài)凝膠。所述第3步驟中，“脈沖式釋放微球”在溶液中質(zhì)量體積比濃度范圍為0. 0Γ10% (W/V)。所述的步驟4中，材料可直接注射用于骨質(zhì)疏松所形成的空腔填充以及各種不規(guī)則骨缺損填充；材料用于骨膜下成骨的時(shí)候，需注射一定的生理鹽水將預(yù)定部位的骨膜與皮質(zhì)骨剝離，然后注射該材料，將該方法用于抬高牙槽骨骨量時(shí)，相對(duì)于傳統(tǒng)的植骨手術(shù)， 創(chuàng)傷小、成本低。本發(fā)明將載因子或藥物的微球均勻的分散在溫敏型可注射載體的溶液中，注射到治療部位后，材料迅速固化，然后緩慢降解釋放藥物或因子，以延長(zhǎng)因子在體內(nèi)的活性時(shí)間，提高因子釋放速度和釋放周期的可控性，實(shí)現(xiàn)了相同或不同藥物在預(yù)定位置、不同時(shí)間段交替釋放和微創(chuàng)治療手段的結(jié)合。下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的骨修復(fù)材料，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1
溫敏型載微球的可注射緩釋材料的制備和使用方法，具體包括以下步驟 1)制備出釋放周期為1周、2周、4周、8周和12周的5種微球，然后分別以1:1:1:1:1 的比例混合在一起，形成交替釋放的“脈沖式緩釋的微球”，釋放周期為1周和2周的微球所載藥物是慶大霉素，占微球總質(zhì)量的3%，能在創(chuàng)傷部位起到抗菌消炎的作用；釋放周期為4 周、8周和12周的3種微球所載藥物因子rhBMP-2，占微球總質(zhì)量的0. 005%。2)在室溫下，采用磷酸緩沖液溶解PNIPAAm-g-Ch，至完全溶解，制備得到5%的 PNIPAAm-g-Ch 溶液；
3)將步驟1制備的“脈沖式緩釋的微球”與步驟2制備的溶液混合、攪拌均勻、制備得到微球和聚合物的混合溶液，其中微球的含量為1% (W/V)；
4)將步驟3制備的混合溶液裝入注射器中(注射器可根據(jù)臨床需要設(shè)計(jì)適用的針頭)；
5)注射到預(yù)定的治療部位、能迅速固化。實(shí)施例2
溫敏型載微球的可注射緩釋材料的制備和使用方法，具體包括以下步驟 1)制備出釋放周期為1周、2周、4周、8周和12周的5種微球，然后分別以2:1:1:1:1 的比例混合在一起，形成交替釋放的“脈沖式緩釋的微球”，釋放周期為1周和2周的微球所載藥物分別是萬(wàn)古霉素和慶大霉素，分別占微球總質(zhì)量的3%，能在骨缺損嚴(yán)重感染部位起到抗菌消炎的作用；釋放周期為4周、8周和12周的3種微球所載藥物因子rhBMP-2，占微球總質(zhì)量的0. 008%。2)在室溫下，采用磷酸緩沖液溶解PNIPAAm-g-HA，至完全溶解，制備得到10%的 PNIPAAm-g-HA 溶液；
3)將步驟1制備的“脈沖式緩釋的微球”與步驟2制備的溶液混合、攪拌均勻、制備得到微球和聚合物的混合溶液，其中微球的含量為0. 8% (W/V)；
4)將步驟3制備的混合溶液裝入注射器中(注射器也可根據(jù)需要臨床需要設(shè)計(jì)專用的針頭)；
5)注射到預(yù)定的治療部位、能迅速固化。上述實(shí)施實(shí)例制備出的材料用于牙槽骨抬高時(shí)候，可先用生物鹽水小心注射到骨膜下，將骨膜與皮質(zhì)骨剝離，形成一定的間隙，然后將材料注射到該部位，材料在體溫作用下能迅速固化，2個(gè)月后，牙槽骨的骨增加，抬高纊3mm。該材料用于不規(guī)則骨缺損的填充時(shí)候，直接注射到缺損內(nèi)，能將整個(gè)缺損填充，材料在體溫作用下能迅速固化，促進(jìn)骨缺損的修復(fù)。總之，以上實(shí)例利用緩釋微球和溫敏型可注射凝膠技術(shù)，制得的一種適用于微創(chuàng)手術(shù)的溫敏型載微球的可注射緩釋材料。其具有脈沖緩釋的功能、能實(shí)現(xiàn)不同藥物在不同時(shí)間段的控制釋放；可塑性好、可降解、能促進(jìn)骨缺損的再生、穩(wěn)定性好、安全性高等特點(diǎn)。 其可用于填充各種各樣復(fù)雜的形狀和尺寸骨缺損，材料的固化溫度在3廣36°C之間，常溫下呈液態(tài)，能在體溫下自固化，固化時(shí)間在3 15分鐘；在缺損修復(fù)周期內(nèi)能維持應(yīng)有的形狀， 同時(shí)具備良好的生物相容性，能促進(jìn)骨的再生。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用緩釋材料，主要是由緩釋微球混合于溫敏型聚合物溶液中形成的混合物； 所述緩釋微球載有藥物，且由不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起而形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用緩釋材料，其特征在于所述溫敏型聚合物溶液是一種可注射載體溶液，在室溫下的質(zhì)量濃度范圍為廣20%，該溶液在3廣36°C的范圍能內(nèi)迅速固化，形成固態(tài)凝膠；所述溫敏型聚合物溶液是由生理鹽水或磷酸緩沖液溶解溫敏型聚合物至完全溶解而成；所述溫敏型聚合物選自于聚N-異丙基丙烯酰胺、聚N-異丙基丙烯酰胺接枝的聚乙二醇、聚N-異丙基丙烯酰胺接枝的殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺接枝的膠原、聚 N-異丙基丙烯酰胺接枝的透明質(zhì)酸、聚N-異丙基丙烯酰胺接枝的硫酸軟骨素、聚N-異丙基丙烯酰胺接枝的海藻酸鈉中的一種和幾種，這些聚合物的分子量范圍在0. 5飛KDa。
3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用緩釋材料，其特征在于所載藥物為抗菌藥物和/或生長(zhǎng)因子；藥物在微球中的含量占微球總質(zhì)量的0. 0019Γ5% ；所述緩釋微球在混合物中質(zhì)量體積比濃度為0.0廣10%。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)用緩釋材料，其特征在于所述抗菌藥物選自鏈霉素、頭孢拉定、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、白霉素、阿莫西林、土霉素、卡那霉素、青霉素、甲硝唑、丹參素、新霉素、核糖霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素中的一種或一種以上；所述生長(zhǎng)因子選自rhBMP-2、rhBMP-7、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、 堿性成纖維生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子或活性多肽等中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用緩釋材料，其特征在于微球原料選自聚乳酸、聚乙醇酸、 或乳酸-乙醇酸共聚物中的一種或幾種，且至少含有乳酸-乙醇酸共聚物；微球原料的分子量范圍為1 200KDa ；當(dāng)微球中乳酸-乙醇酸共聚物分子量為廣3KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上時(shí)，微球釋放周期可在廣2周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于3 KDa且小于10 KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到50%以上，釋放周期可在3飛周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于IOKDa且小于200 KDa，且占微球的總質(zhì)量小于50%，釋放周期可在7 12周內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。
6.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)用緩釋材料，其特征在于所述脈沖式釋放微球包括釋放周期為1周、2周、4周、8周和12周的5種微球，質(zhì)量比例為(Γ10) (Γ Ο) (Γ Ο) (Γ10) (Γ10)；釋放周期為1周和2周的微球所載藥物為抗菌藥物；釋放周期為4周、8 周和12周的微球所載藥物為生長(zhǎng)因子。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用緩釋材料，其為注射型劑型。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用緩釋材料，其制備方法包括以下步驟1)制備載藥物的脈沖式釋放微球；2)制備溫敏型聚合物溶液；3)混合將步驟1)制備的載藥脈沖式釋放微球與步驟2)制備的溶液混合、攪拌均勻、 制備得到微球和聚合物的混合溶液。
9.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)用緩釋材料的制備方法，其特征在于進(jìn)一步包括步驟4) 固化，具體是將步驟3制備的混合溶液裝入注射器中，注射到治療部位、并迅速固化。
10.如權(quán)利要求8所述的醫(yī)用緩釋材料的制備方法，其特征在于所述步驟1)的工藝進(jìn)一步包括首先準(zhǔn)備不同釋放周期的微球原料并分別與所述藥物配成溶液，其中微球原料選自聚乳酸、聚乙醇酸、或乳酸-乙醇酸共聚物中的一種或幾種，且至少含有乳酸-乙醇酸共聚物， 微球原料的分子量范圍為1 200KDa ；通過(guò)霧化器霧化產(chǎn)生微球液滴，揮發(fā)干燥后分別獲得釋放周期不同的載有藥物的微球其中，當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量為廣3KDa，且占微球總質(zhì)量達(dá)到30%以上時(shí)，獲得釋放周期可在廣2周調(diào)節(jié)的微球；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于3 KDa且小于lOKDa， 且占微球總質(zhì)量達(dá)到50%以上，獲得釋放周期可在；Γ6周調(diào)節(jié)的微球；當(dāng)乳酸-乙醇酸共聚物分子量大于IOKDa且小于200KDa，且占微球的總質(zhì)量小于50%，獲得釋放周期可在7 12 周內(nèi)調(diào)節(jié)的微球；然后，將不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起，即可形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可注射型的醫(yī)用緩釋材料，主要是由載有藥物的脈沖式釋放微球與溫敏型聚合物溶液混合而成。其制備方法主要包括制備載藥物的脈沖式釋放微球；制備溫敏型聚合物溶液；將載藥物的緩釋微球與溫敏型聚合物溶液混合、攪拌均勻形成混合溶液。本發(fā)明將載因子或藥物的微球均勻的分散在溫敏型可注射載體的溶液中，注射到治療部位后，材料迅速固化，然后緩慢降解釋放藥物或因子，以延長(zhǎng)因子在體內(nèi)的活性時(shí)間，提高因子釋放速度和釋放周期的可控性，實(shí)現(xiàn)了相同或不同藥物在預(yù)定位置、不同時(shí)間段交替釋放和微創(chuàng)治療手段的結(jié)合。
文檔編號(hào)A61L31/04GK102552994SQ201110458810
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者佘振定, 劉偉強(qiáng), 張文強(qiáng), 李麗花, 王明波, 譚榮偉 申請(qǐng)人:深圳清華大學(xué)研究院