專利名稱：一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種呋喃唑酮的藥物新劑型，具體涉及一種透明穩(wěn)定的水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
呋喃唑酮是臨床常用的一種硝基呋喃類藥物，化學(xué)名稱為3-(5-硝基糠醛縮氨基)-2-惡唑烷酮，又名痢特靈，黃色粉末或結(jié)晶性粉末，無臭，初無味后微苦，極微溶于水及乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，易溶于二甲基甲酰胺及硝基甲烷中。本類藥物具有廣譜抗菌作用，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、某些真菌和原蟲有殺滅作用。低濃度有抑菌作用，高濃度有殺菌作用。其中對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌的作用較強(qiáng)。細(xì)菌對(duì)本藥不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性，對(duì)耐磺胺藥或抗生素細(xì)菌仍然有效。
呋喃唑酮臨床應(yīng)用的劑型主要有粉劑、片劑。但是這些劑型生物利用度低，用藥量較大，毒副作用較大，且應(yīng)用起來不方便。因此，如何尋找一種合適的劑型以更加充分的發(fā)揮呋喃唑酮的藥效已經(jīng)成為當(dāng)前的一個(gè)急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的問題與缺陷，提供一種溶解性好、載藥量高、物理性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高的呋喃唑酮納米乳抗菌藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在10 IOOnm之間，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑20% 40%、助表面活性劑21 16%、油1% 5%、呋喃唑酮0. 01% 2%、輔料1% 12%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的助表面活性劑為乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一種或幾種混合物。所述油為肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯的任一種或幾種的混合物。本發(fā)明水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物優(yōu)選配比是表面活性劑25% 35%、助表面活性劑4% 9%、油21 4. 5%、呋喃唑酮0. 1% 1%、輔料21 9%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物的最佳配方是表面活性劑30%、助表面活性劑6%、油4%、呋喃唑酮0. 5%、輔料5%、蒸餾水54. 5%。本發(fā)明的另一目的是提供水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物的制備方法，步驟如下
1)按配方比例稱取表面活性劑和助表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br> 2)根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)節(jié)其比例，使其乳化所需的HLB 值與表面活性劑相的HLB相近；3)按9 :1 1 :9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的呋喃唑酮和輔料，攪拌使之全部溶解，在20°C 25°C緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小且具有流?dòng)性的黃色透明的0/W型納米乳狀液，即得。本發(fā)明采用的納米乳由表面活性劑、助表面活性劑、油相、輔料和水5部分組成， 是一種粒徑在10 IOOnm之間的各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。處方設(shè)計(jì)原則作為藥物載體，納米乳首先應(yīng)符合一般藥物載體的要求，即無毒、無刺激、無不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對(duì)處方組成還有特殊的要求，對(duì)藥物有較強(qiáng)的增溶能力并能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循此原則。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯中的任一種或幾種的混合物。這些油在常溫下呈液態(tài)、無不良?xì)馕丁Ｔ诒砻婊钚詣┑倪x擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。考慮到制備工藝的簡(jiǎn)單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB<10的非離子型表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物。常見的乳化劑的HLB值可以在一些化工手冊(cè)中查到，如化工出版的《化學(xué)產(chǎn)品手冊(cè)》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡值HLBab 值為
HLBAB= (WA XHLBA+WB XHLBB)/(ffA+ffB) 式中WA，WB—混合表面活性劑A、B的質(zhì)量； HLBA, HLBB—表面活性劑A、B的HLB值。在助表面活性劑的選擇上，助表面活性劑能調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB，并且能夠降低油水界面張力，納米乳多選短鏈醇和中鏈醇為助表面活性劑，本發(fā)明選用的助表面活性劑為乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一種或幾種混合物。
本發(fā)明的水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在 IOnm lOOnm，外觀為黃色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性 1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生變化的程度。該呋喃唑酮納米乳抗菌藥物持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評(píng)價(jià)納米乳的一個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該呋喃唑酮納米乳抗菌藥物置于試管，密封，置于37 °C恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該呋喃唑酮納米乳抗菌藥物在冰箱中_4°C保存一周后。恢復(fù)至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該呋喃唑酮納米乳抗菌藥物置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，
沒有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高。制備時(shí)操作比較簡(jiǎn)單，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高；
2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高；
3)防腐性能提高，因?yàn)榉稚⑾嘁后w比較小，能防止細(xì)菌的侵入，同時(shí)增加一些有效成分的溶解度；
4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度；
5)能提高呋喃唑酮的溶解性，延緩呋喃唑酮的消退時(shí)間，從而提高了呋喃唑酮的生物利用度；
6)方法工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)。


圖1是本發(fā)明呋喃唑酮納米乳抗菌藥物的透射電鏡照片。
具體實(shí)施例方式以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的粒徑和本發(fā)明藥物的體外抗菌效果。試驗(yàn)例1
本發(fā)明藥物用透射電子顯微鏡進(jìn)行微觀形態(tài)觀察，結(jié)果顯示見圖1，圖1是呋喃唑酮納米乳透射電鏡照片，顯示呋喃唑酮納米乳滴，呈球形且分布均勻、分散性良好，粒徑均小于 IOOnm0試驗(yàn)例2本發(fā)明呋喃唑酮納米乳抗菌藥物的體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果
以呋喃唑酮片、鹽酸土霉素為對(duì)照，本發(fā)明呋喃唑酮納米乳抗菌藥物對(duì)沙門氏菌、大腸桿菌的抗菌效能如下所述。體外抑菌試驗(yàn)可見呋喃唑酮納米乳抗菌藥物對(duì)沙門氏菌、大腸桿菌的MIC、MBC均顯著低于呋喃唑酮片、鹽酸土霉素，這表明其抑菌效果強(qiáng)于呋喃唑酮片和鹽酸土霉素。結(jié)果見表1
表1最小殺菌濃度(MBC)和最低抑菌濃度(MIC)(單位ug/ml)
權(quán)利要求
1.一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，該納米乳液滴直徑大小在 10 IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑20. 00% 40. 00%助表面活性劑2. 00% 16. 00%油1. 00% 5. 00%呋喃唑酮0.01% 2. 00%輔料1. 00% 12. 00%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%;所述表面活性劑是RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物；所述助表面活性劑是乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一種或幾種混合物；所述油是肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯中的任一種或幾種的混合物； 所述的輔料是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑25. 00% ；35. 00%助表面活性劑4. 00% 9. 00%油2. 00% 4. 50%呋喃唑酮0.1% 1.00%輔料2. 00% 9. 00%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.—種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑30%、助表面活性劑6%、油4%、呋喃唑酮0. 5%、輔料5%、蒸餾水54. 5%。
4.一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成EL-40 2. 9g、乙醇1. 6g、三乙酸甘油酯0. 5g、呋喃唑酮0. 05g、二甲基甲酰胺0. 75g、蒸餾水4. 2g。
5.一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成RH-40 2. 3g、丙三醇0. 4g、乙酸乙酯0. 3g、呋喃唑酮0. 03g、二甲基乙酰胺0. 2g、蒸餾水 6. 77g0
6.一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成吐溫-80 2. 7g、乙醇0. 9g、肉豆蔻酸異丙酯0. 4g、呋喃唑酮0. 07g、二甲基甲酰胺0. 8g、 蒸餾水5. 13g。
7.—種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成吐溫-80 2. 7g、乙醇0. 3g、乙酸乙酯0. 4g、呋喃唑酮0. 06g、二甲基甲酰胺0. 6g、蒸餾水·5. 94g0
8.權(quán)利要求1所述水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)按配方比例稱取表面活性劑和助表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)根據(jù)表面活性劑的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB值相近；3)按9:1 1 :9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的呋喃唑酮和輔料，攪拌使之全部溶解，在20°C 25°C緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小且具有流?dòng)性的黃色透明的0/W型納米乳狀液，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型呋喃唑酮納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在10～100nm之間，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑20.00%～40.00%、助表面活性劑2.00%～16.00%、油1.00%～5.00%、呋喃唑酮0.01%～2.00%、輔料1.00%～12.00%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明增強(qiáng)了呋喃唑酮的溶解度，提高了藥物穩(wěn)定性，提高了呋喃唑酮的生物利用度，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時(shí)間，減少輔佐用量，降低生產(chǎn)成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102302448SQ201110246080
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月25日
發(fā)明者宋冰, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)