專利名稱：一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種脂肪乳制劑。具體而言，本發(fā)明涉及一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
丙泊酹(propofol)是目前臨床上普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、I⑶危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。丙泊酚的化學(xué)名為2，6-雙異丙基苯酚，極難溶于水。因此，目前丙泊酚的給藥劑型為脂肪乳劑。CN102366404A公開了一種丙泊酚中/長鏈脂肪乳劑，由下述重量份的組分 構(gòu)成10-20份丙泊酚、50-100份大豆油、50-100份中鏈甘油三酸酯、20-25份甘油、6_12份卵磷脂、O. 02-0. 05份氫氧化鈉、O. 3-0. 6份油酸、余量的注射用水。該技術(shù)雖然穩(wěn)定性較好，但是脂肪乳粒徑太大，易于破乳。CN101032468A公開了一種長循環(huán)脂肪乳丙泊酚制劑，有效組分的原料為(I)丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，⑵作為藥物溶劑的植物油，(3)作為乳劑表面活性劑的卵磷脂，(4)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作為乳劑制劑穩(wěn)定劑、乳化劑的油酸或油酸鹽，(6)作為抗氧化劑的維生素E，(7)作為控制金屬離子的絡(luò)合物。該技術(shù)通過在處方中引入聚乙二醇磷脂衍生物對(duì)脂肪乳表面的修飾解決了普通脂肪乳穩(wěn)定性差的問題，然而處方成分復(fù)雜，脂肪乳粒徑較大，制備成本高。綜上所述，目前文獻(xiàn)披露的丙泊酚脂肪乳劑的粒徑均在300nm左右，易于破乳，同時(shí)容易造成注射時(shí)的疼痛感。另外，普通脂肪乳劑為非均相液體制劑，屬于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，長期放置過程中乳滴粒子易于合并，出現(xiàn)粒徑增大等現(xiàn)象，限制了丙泊酚脂肪乳劑的穩(wěn)定性和安全性。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過對(duì)丙泊酚脂肪乳劑的處方及工藝進(jìn)行研究，提供了一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法。本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳粒徑一般在110-150nm，有利于提高制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)降低注射時(shí)的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的—種丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐溫-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述PH調(diào)節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7. 5-8. O。優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐溫-800. 3-0. 5%、磷酸O. 05-0. 1%，ρΗ調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐溫-800. 4%、磷酸O. 08%, pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐溫-800. 5%、磷酸O. 1%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其中的pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lm ol/L鹽酸溶液。一種根據(jù)上述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，包括如下步驟(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，同時(shí)1500-2000rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持?jǐn)嚢?-5min，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH=7. 5-8. 0，補(bǔ)加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中，設(shè)定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮?dú)?，灌封?21°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其中的pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和0. lmol/L鹽酸溶液。需要說明的是，油相對(duì)于丙泊酚脂肪乳制劑是必不可少的組分之一。油相可促進(jìn)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)人體的吸收，提高藥物的生物利用度。一定范圍內(nèi)，油相分子體積越大，對(duì)藥物的溶解力越強(qiáng)，但油相分子體積過大不能形成脂肪乳。為了增加藥物溶解度，增大脂肪乳形成區(qū)域，應(yīng)選擇與藥物相適應(yīng)的油相。大豆卵磷脂和吐溫-80作為乳化劑，是本發(fā)明丙泊酚脂肪乳制劑必不可少的組分之一。乳化劑一般為具有表面活性的物質(zhì)及它們的混合物，可以是離子的、非離子的或兩性離子的表面活性劑，其具有降低界面張力形成界面膜，促使脂肪乳形成。并不是所有的表面活性劑都適合作為本發(fā)明脂肪乳的組分。由于自然形成，熱力學(xué)穩(wěn)定，丙泊酚的脂肪乳制劑制備過程簡單，為水包油型(0/W型)脂肪乳制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的丙泊酚脂肪乳注射液具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)
I K
少(I)將本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機(jī)中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產(chǎn)生沉淀，不出現(xiàn)分層、混濁現(xiàn)象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時(shí)間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定其粒徑和粒度分布。結(jié)果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑124nm，多分散系數(shù)為0. 139 ;可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。(2)將本發(fā)明實(shí)制備的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C、75%RH條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，并于第1、2、3、6月取樣，用激光粒度測(cè)定儀進(jìn)行粒徑檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的穩(wěn)定性，尤其實(shí)施例I制備的丙泊酚脂肪乳注射液的穩(wěn)定性更好，同時(shí)粒徑更小?？傊景l(fā)明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了藥物的傳遞，降低了粒徑大小，增強(qiáng)了粒徑均勻度，從而提高了制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)降低了注射時(shí)的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。
具體實(shí)施例方式以下是本發(fā)明的具體制備例和效果例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例I處方丙泊酚500g、大豆油3500g、大豆卵磷脂900g、甘油2000g、吐溫_80220g、磷酸40g，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為50L。 制備工藝(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在40L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，同時(shí)1800rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持?jǐn)嚢?-5min，用O. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=7. 5-8. 0，補(bǔ)加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中，設(shè)定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮?dú)?，灌封?21°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機(jī)中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產(chǎn)生沉淀，不出現(xiàn)分層、混濁現(xiàn)象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時(shí)間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定其粒徑和粒度分布。結(jié)果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑112nm，多分散系數(shù)為O. 127 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實(shí)施例2處方丙泊酚500g、大豆油4000g、大豆卵磷脂800g、甘油2000g、吐溫_80200g、磷酸40g，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為50L。制備工藝同實(shí)施例I。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機(jī)中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產(chǎn)生沉淀，不出現(xiàn)分層、混濁現(xiàn)象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時(shí)間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定其粒徑和粒度分布。結(jié)果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑135nm，多分散系數(shù)為O. 142 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實(shí)施例3
處方丙泊酚200g、大豆油1200g、大豆卵磷脂400g、甘油1000g、吐溫_80100g、磷酸20g，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水，全量為20L。(I)將大豆油與大豆卵磷脂在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至78_80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相；(2)在16L注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相；(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，同時(shí)1800rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持?jǐn)嚢?-5min，用O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=7. 5-8. 0，補(bǔ)加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳；(4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中，設(shè)定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑；(5)將乳劑過5 μ m濾膜過濾，充氮?dú)?，灌封?21°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌15min，得丙泊酚
脂肪乳注射液。將制備的丙泊酚脂肪乳注射液于DT5-3離心機(jī)中離心30min，脂肪乳仍為澄清透明，未產(chǎn)生沉淀，不出現(xiàn)分層、混濁現(xiàn)象。這說明其物理穩(wěn)定性良好，可間接說明自然靜置較長時(shí)間后仍可保持較好的穩(wěn)定性。另取丙泊酚脂肪乳注射液適量，用激光粒度測(cè)定儀測(cè)定其粒徑和粒度分布。結(jié)果為丙泊酚脂肪乳注射液的平均粒徑124nm，多分散系數(shù)為0. 139 ；可見制備的丙泊酚脂肪乳和脂肪乳的稀釋液的粒徑較小，分布范圍窄且均勻。實(shí)施例4丙泊酚脂肪乳注射液的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)將實(shí)施例1-3制備的丙泊酚脂肪乳注射液置于40°C 75%RH條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，并于第1、2、3、6月取樣，用激光粒度測(cè)定儀進(jìn)行粒徑檢測(cè)，結(jié)果見表I。由表I可以看出，本發(fā)明制備的丙泊酚脂肪乳注射液具有很好的穩(wěn)定性，尤其實(shí)施例I制備的丙泊酚脂肪脂肪乳注射液的穩(wěn)定性更好，同時(shí)粒徑更小。表I丙泊酚脂肪乳注射液粒徑變化結(jié)果(單位nm)
權(quán)利要求
1.一種丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂I. 5-2. 0%、甘油3-5%、吐溫-800. 1-0. 8%、磷酸O. 05-0. 1%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述pH調(diào)節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7. 5-8. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油7%、大豆卵磷脂I. 8%、甘油4%、吐溫-800. 3-0. 5%、磷酸O.05-0. 1%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油8%、大豆卵磷脂I. 6%、甘油4%、吐溫-800. 4%、磷酸O.08%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6%、大豆卵磷脂2. 0%、甘油5%、吐溫-800. 5%、磷酸O.1%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的丙泊酚脂肪乳注射液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和O. lmol/L鹽酸溶液。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)將大豆油與大豆卵磷脂在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至78-80°C，邊攪拌邊加入丙泊酚溶解，然后加入吐溫-80混勻，得油相； (2)在部分注射用水中依次加入甘油、磷酸溶解，得水相； (3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，同時(shí)1500-2000rpm高速攪拌，將步驟(I)的油相加入步驟(2)的水相中，維持?jǐn)嚢?-5min，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH=7. 5-8. O,補(bǔ)加注射用水定容，攪拌，得較為均勻的初乳； (4)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中，設(shè)定壓力為880bar，溫度45±2°C的條件下，高壓循環(huán)3次，得乳劑； (5)將乳劑過5μ m濾膜過濾，充氮?dú)猓喾猓?21°C旋轉(zhuǎn)水浴滅菌15min，得丙泊酚脂肪乳注射液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為O. lmol/L氫氧化鈉溶液或O. lmol/L氫氧化鈉溶液和0. lmol/L鹽酸溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丙泊酚脂肪乳注射液及其制備方法，該注射液由如下質(zhì)量體積百分比的組分制備而成丙泊酚1%、大豆油6-8%、大豆卵磷脂1.5-2.0%、甘油3-5%、吐溫-80 0.1-0.8%、磷酸0.05-0.1%，pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水；所述pH調(diào)節(jié)劑的用量為使所述注射液pH=7.5-8.0。本發(fā)明的丙泊酚脂肪乳注射液改善了藥物的傳遞，降低了粒徑大小，增強(qiáng)了粒徑均勻度，從而提高了制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)降低了注射時(shí)的疼痛感，增加了患者用藥的依存性。
文檔編號(hào)A61K47/24GK102805728SQ20121029896
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月22日
發(fā)明者張振乾, 馮艷 申請(qǐng)人:南京正大天晴制藥有限公司