專利名稱：一種長春西汀注射液及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬 于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種長春西汀注射液，同時(shí)本發(fā)明還涉及一種該長春西汀注射液的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
長春西汀，其化學(xué)名稱為乙基(13as，13bs)-13a-乙基_2，3，5，6_13a，13b六氫-IH-吲哚[3，2，l-de]吡啶[3，2，l-ij] [1，5] —二氮雜萘_12_羧酸。長春西汀(Vinpocetine)是一種H引哚類生物堿,大量科學(xué)研究證實(shí),它能夠選擇性改善大腦的血液循環(huán)，促進(jìn)大腦的能量代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能，多方面保護(hù)大腦免受缺血缺氧的損害，特別適合心腦血管疾病治療，對(duì)衰老所致的腦部疾病也有顯著療效。臨床上主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀，現(xiàn)已成為歐美國家及日本的常規(guī)用藥和保健用品。長春西汀注射液在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中，容易氧化降解，產(chǎn)生各種降解產(chǎn)物，目前發(fā)現(xiàn)的長春西汀主要的降解產(chǎn)物有四種，而且采用121°C過度滅菌，會(huì)加速降解產(chǎn)物的出現(xiàn)。目前長春西汀上市注射劑中常加入抗氧化劑，雖然可以有效的保證長春西汀不被降解，但在高溫滅菌的條件下也容易氧化降解，產(chǎn)生更多的降解產(chǎn)物，影響溶液的澄清度。而且，長春西汀注射液在長期儲(chǔ)存過程中容易產(chǎn)生不溶性顆粒物，影響藥品的使用安全，不溶性顆粒的形成可以造成兩類危害，不溶性顆粒進(jìn)入患者的靜脈阻塞靜脈血管和靜脈給藥時(shí)造成堵塞過濾器。由于注射劑在生產(chǎn)過程中需要用到注射用水，雖然經(jīng)過了除氧和充氮工序，但依然無法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最終滅菌環(huán)節(jié)需要121°C 15min滅菌，高熱條件會(huì)加劇氧化反應(yīng)的速率?？箟难嵩谧柚归L春西汀氧化的同時(shí)，會(huì)被氧化而產(chǎn)生很多降解產(chǎn)物。因此，如何防止長春西汀被氧化，同時(shí)要盡量減少抗壞血酸氧化產(chǎn)物的數(shù)量，即長春西汀與抗壞血酸的合理配比是目前長春西汀注射液生產(chǎn)過程中的一個(gè)難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種安全有效的長春西汀注射液。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案采用了一種長春西汀注射液，由以下成份組成長春西汀10-20份，抗壞血酸0. 1-0. 45份，助溶劑6-15份，水2000份。所述的水為注射用水。所述的助溶劑為檸檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、鹽酸或磷酸中的一種或其任意組合。所述的助溶劑優(yōu)選酒石酸或檸檬酸。本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，每2000ml水中含有長春西汀10_20g，抗壞血酸0. 1-0. 45g,酒石酸 6_15g。另外，本發(fā)明的目的還在于提供了一種安全有效的長春西汀注射液的生產(chǎn)方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的長春西汀注射液的制備方法如下
(I)將80%注射用水過濾除氧，加熱至40_50°C，加入抗壞血酸和助溶劑，攪拌完全溶解；(2)向步 驟(I)所得到的溶液中加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用
0.3%的活性炭攪拌吸附；(3)在121 °C的溫度下，滅菌15min，充氮灌裝。采用本發(fā)明的技術(shù)方案，通過大量實(shí)驗(yàn)證明，按本發(fā)明的各原料組成及配比制備而成的注射液不僅有助于堿性長春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中長春西汀降解產(chǎn)物的出現(xiàn)。另外，采用酒石酸作為長春西汀的助溶劑，經(jīng)試驗(yàn)對(duì)比本發(fā)明配方可增強(qiáng)藥物組合物的安全性，與其他酸類對(duì)比，酒石酸作為助溶劑的長春西汀注射液更加穩(wěn)定，在較長的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的不溶性顆粒數(shù)量更少，更能確保注射劑使用的安全性。本發(fā)明的制備方法可以使用121°C 15min滅菌，經(jīng)檢測，雜質(zhì)含量沒有明顯提高，說明本發(fā)明配方是穩(wěn)定的，可以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。較之現(xiàn)有技術(shù)，可以采用121°C 15min的過度滅菌，確保藥物的無菌水平。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I本實(shí)施例的長春西汀注射液組成為長春西汀IOg抗壞血酸0. 3g酒石酸6g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(I)取80%注射用水過濾除氧，加熱至40°C，加入抗壞血酸和酒石酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例2本實(shí)施例的長春西汀注射液組成為長春西汀12g抗壞血酸0. Ig酒石酸8g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(I) 80%注射用水過濾除氧，加熱至40°C，加入抗壞血酸和酒石酸，攪拌完全溶解。(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附。(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例3本實(shí)施例的長春西汀注射液組成為長春西汀20g抗壞血酸0. 45g酒石酸15g
其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(I)80%注射用水過濾除氧，加熱至40°C，加入抗壞血酸和酒石酸，攪拌完全溶解。(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例4
本實(shí)施例長春西汀注射液組成為長春西汀IOg抗壞血酸0. 3g乙酸9g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(1)80%注射用水過濾除氧，加熱至45°C，加入抗壞血酸和乙酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例5本實(shí)施例的長春西汀注射液組成為長春西汀15g抗壞血酸0. 45g檸檬酸13g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(1)80%注射用水過濾除氧，加熱至45°C，加入抗壞血酸和檸檬酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例6本實(shí)施例的長春西汀注射液組成為長春西汀20g抗壞血酸0. 45g乳酸15g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(I) 80%注射用水過濾除氧，加熱至45°C，加入抗壞血酸和乳酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例7本實(shí)施例的長春西汀注射液組成長春西汀IOg抗壞血酸0. Iglmol/L 鹽酸6g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下
(I)80%注射用水過濾除氧，加熱至50°C，加入抗壞血酸和鹽酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例8本實(shí)施例長春西汀注射液組成長春西汀15g抗壞血酸0. 2g磷酸7g其余為注射用水，共制成注射液2000ml 制備方法如下(I) 80%注射用水過濾除氧，加熱至50°C，加入抗壞血酸和磷酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。實(shí)施例9本實(shí)施例的長春西汀注射液組成長春西汀20g抗壞血酸0. 4g酒石酸15g其余為注射用水，共制成注射液2000ml制備方法如下(1)80%注射用水過濾除氧，加熱至50°C，加入抗壞血酸和酒石酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。長春西汀注射液不同處方穩(wěn)定性和安全性比較對(duì)比樣品；實(shí)施例1-9對(duì)比實(shí)驗(yàn)例I組成長春西汀IOg枸櫞酸IOg加水至2000ml制備方法如下(I)80%用量的注射用水過濾除氧，加熱至40°C，加入檸檬酸，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(3) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例2組成長春西汀20g 檸檬酸20g 抗壞血酸2g焦亞硫酸鈉2g 山梨醇IOOg 丙二醇20gpH 調(diào)節(jié)劑(NaOH) pH3. 7-3. 9制成注射液2000ml制備方法如下(1)80%用量的注射用水過濾除氧，加熱至45°C，加入抗壞血酸、檸檬酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解；(3)加入山梨醇，丙二醇，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至3. 7-3. 9，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(4) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。對(duì)比實(shí)驗(yàn)例3
組成長春西汀IOg 酒石酸20g 抗壞血酸Ig焦亞硫酸鈉2g 山梨醇IOOg苯甲醇20gpH 調(diào)節(jié)劑(NaOH) pH3. 0-3. 6制成注射液2000ml制備方法如下(I) 80 %用量的注射用水過濾除氧，加熱至50°C，加入抗壞血酸、酒石酸和焦亞硫酸鈉，攪拌完全溶解；(2)加入長春西汀，攪拌，完全溶解；(3)加入物理穩(wěn)定劑，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至3. 0-3. 6，補(bǔ)足注射用水，用0. 3%的活性炭攪拌吸附；(4) 121°C, 15min 滅菌,充氮灌裝。檢測方法(I)澄清度黑色背景，采用4500LX照度下，取各處方成品100瓶進(jìn)行檢測。(2)pH值依法測定(中國藥典2010版二部附錄VI H)各處方制備成品的pH值。(3)有關(guān)物質(zhì)取本品適量(約相當(dāng)于長春西汀50mg)，置IOOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 2mol/L醋酸銨溶液-乙腈(30 70)為流動(dòng)相；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按長春西汀峰計(jì)不低于3000。取分離度溶液10 Ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，長春胺乙酯對(duì)長春西汀的相對(duì)保留時(shí)間為0. 39，阿樸長春胺對(duì)長春西汀的相對(duì)保留時(shí)間為0. 71。精密量取對(duì)照溶液與供試品溶液各20 u 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。(4)不溶性微粒采用光阻法，依法測定(中國藥典2010版二部附錄IX C)各處方制備成品的Iml中粒徑> 10 ii m的不溶性微粒數(shù)。(5)含量照高效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-碳酸銨溶液(I. 75g—IOOOml)-乙醚(80 25 3)為流動(dòng)相，檢測波長為273nm。理論板數(shù)按長春西汀峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。長春西汀峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測定法精密量取本品適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每Iml約含長春西汀25 ii g的溶液，搖勻，精密量取20 iil，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取長春西汀對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每Iml中約含25 ii g的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，既得。試驗(yàn)結(jié)果見下表。結(jié)果表明本發(fā)明處方長春西汀注射液中的有關(guān)物質(zhì)明顯低于對(duì)比實(shí)施例和上市品中有關(guān)物質(zhì)的含量，且24個(gè)月試驗(yàn)表明本發(fā)明處方中更穩(wěn)定，24個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)含量變化不大。本發(fā)明實(shí)施例中只含有抗壞血酸，不含其他抗氧化劑，說明本發(fā)明中抗壞血酸的量已經(jīng)足以保證長春西汀注射液中長春西汀的穩(wěn)定性。實(shí)施例1-3和實(shí)施例9采用了酒石酸作為助溶劑，不溶性微粒的數(shù)目明顯低于以乙酸、檸檬酸、鹽酸、磷酸、乳酸作為助溶劑的處方(實(shí)施例4-8)，說明酒石酸作為助溶劑，穩(wěn)定性更好。本發(fā)明注射液與對(duì)比實(shí)施例注射液檢測結(jié)果對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種長春西汀注射液，其特征在于由以下成份組成長春西汀10-20份，抗壞血酸0. 1-0. 45份，助溶劑6-15份，水2000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的長春西汀注射液，其特征在于所述的水為注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的長春西汀注射液，其特征在于所述的助溶劑為檸檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、鹽酸或磷酸中的一種或其任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的長春西汀注射液，其特征在于所述的助溶劑優(yōu)選酒石酸或檸檬酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的長春西汀注射液，其特征在于優(yōu)選的方案為每2000ml水中含有長春西汀10-20g,抗壞血酸0. 1-0. 45g,酒石酸6-15g。
6.一種長春西汀注射液的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟(1)將80%注射用水過濾除氧，加熱至40-50°C，加入抗壞血酸和助溶劑，攪拌完全溶解； (2)向步驟(I)所得到的溶液中加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用·0.3%的活性炭攪拌吸附； (3)在121°C的溫度下，滅菌15min，充氮灌裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長春西汀注射液及其生產(chǎn)方法，長春西汀注射液由以下成份組成長春西汀10-20份，抗壞血酸0.1-0.45份，助溶劑6-15份，水2000份。長春西汀注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟(1)將80％注射用水過濾除氧，加熱至40-50℃，加入抗壞血酸和助溶劑，攪拌完全溶解；(2)向步驟(1)所得到的溶液中加入長春西汀，攪拌，完全溶解，補(bǔ)足注射用水，用0.3％的活性炭攪拌吸附；(3)在121℃的溫度下，滅菌15min，充氮灌裝。采用酒石酸作為長春西汀的助溶劑，經(jīng)試驗(yàn)對(duì)比本發(fā)明配方可增強(qiáng)藥物組合物的安全性，與其他酸類對(duì)比，酒石酸作為助溶劑的長春西汀注射液更加穩(wěn)定，在較長的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生的不溶性顆粒數(shù)量更少，更能確保注射劑使用的安全性。
文檔編號(hào)A61K47/22GK102716064SQ201110359798
公開日2012年10月10日 申請日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者吳素林, 張西輝, 李莉 申請人:河南潤弘制藥股份有限公司