專利名稱：抗皮膚色斑和/或衰老的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有蕓香苷(rutine)和抗壞血酸衍生物的組合物，這些組合物尤其可在化妝品，皮膚或皮膚病用品或藥物領域用于使皮膚脫色素和預防和/或治療皮膚色斑和/或衰老。該組合物可用于人面部，身體，頸部和/或腿部。
本發(fā)明還涉及該組合物在皮膚化妝處理方面的用途和在制備用于治療皮膚病的乳膏方面的用途以及化妝治療或處理方法。
隨著時間的推移，皮膚上會出現(xiàn)各種特別表明衰老的征象，這特別反映在皮膚的組織和功能改變方面。這種衰老本質(zhì)上是生理性的，但也可能是光照引起的，即皮膚重復受陽光，尤其是紫外光照射。這種光照對皮膚各組成部分和皮膚分泌的皮脂的作用尤其會導致含氧自由基的形成。這些自由基實際上會帶來很大危害，尤其是有損于細胞膜(膜的滲透性)，細胞核(作用于ARN(RNA)或ADN(DNA)而引起突變)和組織(壞死，退化)。因此，需要保護皮膚，使其不受這些自由基的影響。
皮膚衰老的主要臨床征象尤其是出現(xiàn)明顯的細紋和皺紋，而且會隨著年齡的增大而增多或加重，以及皮膚“顆?！背霈F(xiàn)組織損害，換句話說，即皮膚的輕微起伏不平或皮膚構(gòu)造或構(gòu)型就不那么均勻，而且就性質(zhì)而言是各向異性的。
此外，膚色一般也會改變并且會更顯黃色；這似乎是主要由于微循環(huán)失調(diào)或組織破壞(乳頭真皮層中血紅蛋白少)所致。而且，在皮膚表面上，尤其是在手上會出現(xiàn)許多有色的和/或很深色的斑點，從而導致皮膚不均勻性。一般來說，這些斑點是由于皮膚的表皮層和/或真皮層中大量生成黑素所致。在某些遭受強烈太陽光線照射的情況下，這些斑點可能會致癌或引起癌變。而且，在皮膚的某些區(qū)域可能存在擴散(diffuse)刺激并且有時會有毛細管擴張現(xiàn)象。
另一臨床衰老征象或跡象是皮膚出現(xiàn)干燥和粗糙外觀，這主要是由于大量或明顯脫屑或脫皮所引起的；通過將光線衍射，這些鱗屑還會使皮膚呈現(xiàn)出有些顯灰色的外觀。
因此可以看到，皮膚衰老的主要征象基本上是由于皮膚中涉及的主要生理機理或機能障礙所致。
除此之外，某些皮膚有色的人又尋求用脫色素和/或抗色素制劑減輕或淡化其膚色。
考慮到這些因素，本發(fā)明組合物即為預防和/或阻止衰老的開始并且可消除已有衰老，尤其是光照引起的衰老征象如皺紋和細紋的組合物，該組合物可使皮膚脫色素和預防和/或治療皮膚色斑，而且可防治無論什么因素引起的色斑，還能夠通過尤其是抑制含氧自由基的形成而保護皮膚。
防治皮膚過早衰老的已知方法之一是向皮膚提供能夠有助于細胞自我保護以防止因光照而出現(xiàn)過量自由基的分子，特別是具有親水，強還原能力而使其尤其可與自由基如過氧化物，超氧化物和羥基反應的分子。
能夠有效地防止這類自由基并因而增強皮膚組織抗外部侵害(紫外光照射，污染)的能力的這些分子之一是抗壞血酸或維生素C，這主要是考慮到其抗氧化物性能。該化合物還可補償維生素E的不足，從而刺激連接組織，尤其是膠原的合成并且使皮膚脫色素。
不幸的是，由于其化學結(jié)構(gòu)和其還原性，抗壞血酸對某些環(huán)境因素如光照，氧氣和水極其敏感(由于其pH和存在微量金屬)。因此會出現(xiàn)在這些因素存在下配制的抗壞血酸迅速降解，并伴隨著其性能損失，而這與要求達到的效果是矛盾的。這種降解反映在含有該酸的組合物中出現(xiàn)黃色和/或棕色。
為了減少和/或推遲抗壞血酸的降解，已提出通過用糖進行酯化而將抗壞血酸的活性或反應性部位，即羥基部位封閉起來。在這方面已知有EP-A-478 404所述的2-抗壞血酸葡糖苷(ascorbyl-2glucoside)。該化合物優(yōu)點是比維生素C穩(wěn)定。這種化合物還有良好的水溶性并且可通過某些皮膚酶而在皮膚上生物轉(zhuǎn)化成維生素C，從而使維生素C的所有性能都能得以保持。
考慮到其良好的水溶性，該化合物也可加入大量的賦形劑中。但是，本申請人注意到只有在pH高于6時其在含水介質(zhì)中，尤其是在水包油乳液中的穩(wěn)定性才會好(15天以上)。事實上，化妝組合物在室溫下的穩(wěn)定性必須在幾個月以上，這尤其是因為與醫(yī)藥產(chǎn)品不同的是在包裝上沒有產(chǎn)品過期日期。
下表列出了2-抗壞血酸葡糖苷的穩(wěn)定性與時間和pH的關系。
從該表中可以看出，在pH高于6時，2-抗壞血酸葡糖苷的穩(wěn)定性可得以提高。pH＞6時的這種穩(wěn)定性對于抗壞血酸的其他糖酯而言亦如此。
已知具有抗氧化劑性能的其他分子是類黃酮。這類化合物還具有作為抗炎劑以及作為抗超氧化物陰離子劑的優(yōu)點。更一般說來，這些化合物可有效地使氧自由基物質(zhì)失去活性。對這些性能的說明已見于EP-A-275005，EP-A-332478，EP-A-267155，JP-A-254250，JP-A-253394以及C.G.Fragaet al.在Biochemical Pharmacology，vol.36，No.5，1987，pp.717-720中發(fā)表的論文“Flavonoids as antioxidants evaluated by in vitro and in situliver chemiluminescence”；M.J.Alcaraz和M.J.Jimenez在Fitoterapia，vol.LIX，No.1，1988，pp.25-38中發(fā)表的論文“Flavonoids as anti-inflammatoryagents”和J.Robak和R.J.Gryglewski在Biochemical Pharmacology，vol.37，No.5，1988，pp.837-841中發(fā)表的論文“Flavonoids are scavengers ofsuperoxyde anions”。
不幸的是，大多數(shù)這類類黃酮是過敏性化合物，將其涂抹到皮膚上時可能引起接觸過敏。但是，蕓香苷是在FCA中具有零分值的類黃酮(用Freud添加劑進行的最大化試驗，這方面可參見H.W.Schmalleet al.在Prog.Clin.Biol.Res.，vol.213，1986，pp.387-390中發(fā)表的論文“Aspects of therelationships between chemical structure and sensitizing potency of flavonoidsand related compounds”)。但是，蕓香苷水溶性極低(約0.01％)，這限制了其用途，這也不同于蕓香苷的糖酯如α-糖基蕓香苷。此外，后者與皮膚酶接觸時可進行生物轉(zhuǎn)化并且具有比蕓香苷更高的光穩(wěn)定性。
為了獲得抗自由基和太陽光線的有效保護，本申請人提出在同一組合物中將抗壞血酸糖酯如2-抗壞血酸葡糖苷與蕓香苷糖酯如α-糖基蕓香苷或α-葡糖基蕓香苷(α-glycosyl rutine)組合起來，同時又使該組合物具有良好的穩(wěn)定性。
但是，α-糖基蕓香苷在水中得到黃色溶液并且色彩強度或濃度取決于pH。若pH低于或等于5，則黃色強度弱，從基本上無色到淺黃色，而隨著時間的推移是穩(wěn)定的。若pH高于5，則色彩變得很強，從深黃色到棕色，這取決于α-糖基蕓香苷的百分比。在這種情況下，組合物不適宜于化妝，不僅從其色彩角度看是如此，而且還因為色彩會隨時間變化。
換句話說，2-抗壞血酸葡糖苷，更一般的是抗壞血酸的糖酯在低于5的pH下是不穩(wěn)定的，而α-糖基蕓香苷，更一般地是蕓香苷的糖酯會在高于5的pH下使含有該物質(zhì)的賦形劑染色，因此帶來嚴重的不便。
本申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)實際上可通過將pH選為4-6而獲得這兩種分子均穩(wěn)定的組合物。這是完全驚人的，因為2-抗壞血酸葡糖苷在該pH下特別穩(wěn)定并且組合物的色彩不會隨時間變化。更具體地講，2-抗壞血酸葡糖苷室溫(約25℃)下12月后仍不會降解并且α-糖基蕓香苷在該介質(zhì)中保持很穩(wěn)定，因為該組合物的淺黃色不會改變。
本發(fā)明目的是提出穩(wěn)定的組合物，尤其是局部應用的組合物，該組合物對光引起的自由基具有高保護能力，使其特別可有效地用于預防和或治療外因和內(nèi)因引起的皮膚色斑和/或衰老。
本發(fā)明的基本特征是該組合物含有pH為4-6的水相，至少一種抗壞血酸糖酯和至少一種蕓香苷糖酯。
因此，本申請人現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)抗壞血酸的糖衍生物與蕓香苷糖酯是完全相容的并且可在pH4-6的任何類型含水賦形劑中配制。這些衍生物尤其具有高水溶性并且不改變蕓香苷糖酯的物理化學性質(zhì)的優(yōu)點。
該組合物可有利地含有化妝和/或皮膚用的介質(zhì)，即與皮膚，包括頭皮，毛發(fā)和指甲相容的介質(zhì)。
本發(fā)明組合物可有利地制成局部涂抹所常用的任何藥物形式或蓋倫劑型，其中可含有水，例如制成溶液，水或水-醇凝膠，水包油或油包水乳液，由水相中小球體分散的油滴形式。這些小球體可以是聚合物纖細(nano)顆粒如纖細球體和纖細膠囊或更好的是含有離子或非離子脂的脂質(zhì)體或脂囊體(vésicule lipidique)。因此，本發(fā)明組合物可為乳膏，軟膏，洗液或乳漿形式。
該組合物尤其可有效地緩解或緩和皺紋和細紋，改善膚色而使其變得紅潤，消除色斑，去除鱗屑并使皮膚更具彈性。也可有效地防止皮膚遭受太陽光線照射和防止皮膚白化。
本發(fā)明用抗壞血酸糖酯尤其是抗壞血酸葡糖基，甘露糖基，果糖基，巖藻糖基，半乳糖基，N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸衍生物及其混合物，尤其是2-抗壞血酸葡糖苷或L-抗壞血酸2-O-α-D-吡喃(型)葡萄糖酯或L-抗壞血酸6-O-β-D-吡喃半乳糖酯。后面的化合物及其制造方法尤其可參見EP-A-487404，EP-A-425066和J05213736。
本發(fā)明抗壞血酸糖酯量例如可選為組合物總重量的0.01-20wt％(重量百分比)，優(yōu)選0.01-10wt％，更優(yōu)選0.5-5wt％。而且，該組合物可含有一或多種糖衍生物。
本發(fā)明蕓香苷糖酯尤其可舉出蕓香苷的葡糖基，甘露糖基，果糖基和巖藻糖基衍生物及其混合物，特別是α-葡糖基蕓香苷。
本發(fā)明蕓香苷糖酯用量一般按本領域常用量應用。實際用量為組合物總重量的0.001-5wt％，優(yōu)選為0.01-1wt％，更優(yōu)選為0.01-0.5wt％。而且，該組合物可含有一或多種蕓香苷糖酯。
為了提高抗自由基的保護作用，可加入其他抗氧化劑和/或抗自由基分子，可選自鐵敖合劑，抗脂過氧化物劑，再生氧化的維生素E的化合物，抗羥基劑，抗單純氧制劑和抗超氧化物陰離子基制劑及其混合物以及UVA和/或UVB濾光劑。
本發(fā)明可用的油為本領域常用的油?？蔀橹参镉停V物油或合成油和任選含有(聚)硅氧烷的油和/或含氟油。
本發(fā)明組合物也可包括親水或親脂添加劑如膠凝劑，防腐劑，遮光劑，乳化劑，共乳化劑，香料及其溶解劑或膠溶劑，染料，顏料，填料和抗壞血酸和蕓香苷糖酯以外的親脂或親水活性劑。
油和水量一般為本領域中常用的量并且取決于該組合物的藥用形式或蓋倫劑型。對于水包油或用脂質(zhì)體或脂囊體形成的油在水中的分散體，油可達到組合物總重量的2-40wt％。
同樣，添加劑以常用量應用，并且總共可達到0.1-20wt％。其量取決于其性質(zhì)。
本發(fā)明組合物可局部涂抹到身體和面部的任何部分，包括頭皮，腿和手。
本發(fā)明還涉及上述組合物在對皮膚衰老跡象，尤其是皮膚皺紋和/或細紋進行化妝處理或治療方面的用途。
本發(fā)明還涉及上述組合物在使皮膚脫色素，預防和/或治療尤其是因衰老而出現(xiàn)的色斑，以及在制備處理或治療病原性皮膚色斑所用乳膏或乳液方面的用途。
本發(fā)明還涉及對皮膚作化妝處理和/或治療皮膚病的方法，其中在皮膚上涂抹上述組合物。
本發(fā)明還涉及上述組合物在保護皮膚以使其不受自由基影響方面的用途。
從以下示意性和非限制性舉例說明中可以清楚地看出本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點。在以下化妝和/或皮膚用組合物實施例中，用量均以wt％計。
實施例1預防皮膚淀積色素的水包油乳膏組成A1 硬脂酸 0.4％聚乙二醇硬脂酸酯(40 OE) (乳化劑) 3.5％鯨蠟醇(共乳化劑)3.2％甘油一、二和三棕櫚酰硬脂酸酯(乳化劑)3.0％肉豆蔻酸肉豆蔻基酯(油) 2.0％棕櫚酸異丙基酯(油) 7.0％氫化異鏈烷烴(6-8mol異丁烯) (油)6.5％A2 環(huán)戊二甲基硅氧烷(油)5.0％B 軟化水qsp(適量至) 100％甘油(潤濕劑)3.0％Hayashibara銷售的2-抗壞血酸葡糖苷 2.0％
α-葡糖基蕓香苷 0.2％防腐劑0.2％相A1＋A2的制備A1的組分在80℃下溶解。在混合物透明時，將溫度降到65℃并加入A2。混合物必須透明和均勻。保持65℃溫度。
制備過程在制備燒瓶中85℃-90℃下溶解B的組分。確認溶液透明后將溫度降到65℃。攪拌情況下將(A1＋A2)倒入B中即得到乳液。攪拌并持續(xù)冷卻到室溫。
得到白色的護膚乳膏，可用于日間防止皮膚遭受UV光照的不利影響并且可用于防止因光照而形成皺紋和細紋。
實施例2防止太陽光線照射的凝膠組成A 軟化水qsp100％甘油 3.0％對羥基苯甲酸甲酯 0.2％2-抗壞血酸葡糖苷 1.0％α-葡糖基蕓香苷 0.05％黃原膠(增稠劑) 0.2％B Parsol MCX(UVB濾光劑)4.0％苯甲酸烷基酯(Finsolv TN，Witco公司) 4.0％烷基化羧乙烯基聚合物(Pernulen TR 2，Goodrich公司)0.45％三乙胺 0.45％制備過程將相A攪拌噴灑到含有溶解成分的水中。充分攪拌情況下，將相B加入相A中而使混合物乳化。在用槳葉緩慢攪拌情況下將該混合物混合達到柔滑并冷卻到室溫。凝膠制備過程即完成。
實施例3“潔面”洗液組成A 氧乙烯化氫化蓖麻醇酸甘油三酯(60 OE) (膠溶劑) 0.09％香料 0.03％B 軟化水qsp 100％2-抗壞血酸葡糖苷 1.0％α-葡糖基蕓香苷 0.05％防腐劑0.3％制備過程A的組分在40℃下一起混合起來。在組分完全溶解時，室溫下依序加入B的組分。持續(xù)攪拌并確認組分充分溶解；混合物達到透明。制備過程即完成。
得到可防治和減少皮膚色素淀積的潔面洗液。
權利要求
1.含有水相的組合物，其特征在于其中還含有至少一種蕓香苷糖酯和至少一種抗壞血酸糖酯并且其特征還在于水相pH為4-6。
2.權利要求1的組合物，其特征在于蕓香苷糖酯是α-糖基蕓香苷。
3.權利要求1或2的組合物，其特征在于抗壞血酸糖酯是2-抗壞血酸葡糖苷。
4.上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于該組合物呈現(xiàn)為水包油乳液形式或脂質(zhì)小球體的分散液形式。
5.上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于抗壞血酸糖酯達到組合物總重量的0.01-20wt％。
6.上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于蕓香苷糖酯達到組合物總重量的0.01-5wt％。
7. 上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于其中還含有親水或親脂添加劑。
8.上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于添加劑選自膠凝劑，防腐劑，香料，填料，染料以及抗壞血酸糖酯和蕓香苷糖酯以外的活性劑。
9.上述權利要求中任何一項的組合物，其特征在于其中還含有化妝和/或皮膚用介質(zhì)。
10.按照上述權利要求中任何一項的組合物在保護皮膚以使其免受自由基影響方面的用途。
11.按照上述權利要求中任何一項的組合物在預防和/或治療皮膚衰老征象方面的用途。
12.按照權利要求1-9中任何一項的組合物在使皮膚脫色素以及預防和/或治療皮膚色斑和皺紋和/或細紋方面的用途。
13.按照權利要求1-9中任何一項的組合物在制備用于治療使皮膚產(chǎn)生色斑的皮膚病的乳膏方面的用途。
14.皮膚化妝處理或治療方法，其特征在于其中在皮膚上涂抹權利要求1-9中任何一項的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可尤其用于防治光照引起的皮膚衰老和/或用于防治皮膚色斑的組合物，該組合物在化妝和/或皮膚用介質(zhì)中含有至少一種抗壞血酸糖酯和至少一種蕓香苷糖酯，且該介質(zhì)相的pH為4-6。
文檔編號A61K8/00GK1147936SQ96108860
公開日1997年4月23日 申請日期1996年7月19日 優(yōu)先權日1995年7月20日
發(fā)明者P·西蒙, D·加尼比恩 申請人:萊雅公司