專利名稱：：一種葛根素眼用即型凝膠的制作方法一種葛根素眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于眼科用藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種葛根素眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時(shí)為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、pH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長(zhǎng)治療時(shí)間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、pH值以及離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因?yàn)樵搫┬统诵枰?xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個(gè)領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上市，屬于離子強(qiáng)度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無(wú)眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻(xiàn)CN1377706A公開(kāi)了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號(hào)泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實(shí)施過(guò)程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。葛根素有廣泛而顯著的b-受體阻滯作用，故能降低眼內(nèi)壓。有文獻(xiàn)報(bào)道1%葛根素滴眼液與0.5%噻嗎洛爾滴眼液相比，降眼壓趨勢(shì)相似，在快速降眼壓方面弱于噻嗎洛爾滴眼液，但在維持較長(zhǎng)時(shí)間低眼壓作用方面優(yōu)于噻嗎洛爾滴眼液。其適應(yīng)癥為治療原發(fā)性開(kāi)角青光眼、高眼壓癥、原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性青光眼。葛根素滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失大，滯留時(shí)間短，這些問(wèn)題都限制了葛根滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種葛根素眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供葛根素眼用即型凝膠的制備方法。具體地說(shuō)，本發(fā)明所述1000毫升葛根眼用即型凝膠含有:葛根素2-30克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。優(yōu)選的上述1000毫升凝膠中含有葛根素10克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。優(yōu)選的上述酸堿緩沖劑將所述葛根素眼用即型凝膠的pH值控制在5-9之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的葛根素眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至80°C，加入葛根素，防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過(guò)微孔濾膜濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過(guò)溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過(guò)發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過(guò)輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了葛根眼用即型凝膠的藥物劑型，大大延長(zhǎng)了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且沒(méi)有不良刺激反應(yīng)。原發(fā)性閉角型青光眼是嚴(yán)重的不可逆性致盲眼病之一。我國(guó)是閉角型青光眼的高發(fā)地區(qū)，其患病率是歐美國(guó)家的14倍。其早期以虹膜周切預(yù)防眼壓升高為主。初步實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼有一定的治療療效。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。處方葛根素2克檸檬酸鈉17.6克乙醇5毫升PEG-4005克實(shí)施例1鹽酸(0.15mol/L)400毫升甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克氯化鈉2.5克PEG-100020克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22ixm)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例2處方葛根素3克硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克氯化鈉l.O克PEG-100070克葛根素檸檬酸鈉乙醇注射用水3克17.6克5毫升適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入葛根素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22pm)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例3氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉氯化鈉5.5克PEG-4000處方葛根素5克5.6克5毫升0.5克100克硼酸乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22wm)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即處方葛根素實(shí)施例45克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯5毫升氯化鈉3.0克PEG-60000.5克100克乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入葛根素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)濾過(guò)，濾液再加熱至40'C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例5氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克氯化鈉4.0克PEG-600050克注射用水處方葛根素10克檸檬酸14.0克乙醇5毫升PEG-200005克處方葛根素三乙醇胺乙醇PEG—400制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例610克鹽酸(0.15mol/L)250毫升30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-150035克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例7處方葛根素8克鹽酸(0.15mol/L)400毫升38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例8處方葛根素10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22pm)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例9處方葛根素10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉4.5克PEG-100020克葛根素二乙醇胺乙醇PEG-400乙醇胺乙醇PEG-400PEG-4005克注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例10硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克氯化鈉5.0克PEG-100070克處方葛根素12克17.6克5毫升檸檬酸鈉乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即^但處方葛根素守o實(shí)施例1115克氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉5毫升氯化鈉5.0克PEG-40000.5克100克乙醇注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，邊攪拌邊降溫至60°C，另將冰片溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22pm)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18_25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例12處方葛根素15克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入葛根素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例13處方葛根素20克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克5.0克PEG-600050克三乙醇胺乙醇PEG—400乙醇5毫升氯化鈉PEG-200005克注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG_20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例14處方葛根素.20克鹽酸(0.15mol/L)250毫升30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-150035克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22踐)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例1515克鹽酸(0.15mol/L)400毫升38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22踐)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例1610克鹽酸(0.15mol/L)400毫升41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例17處方葛根素10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升處方葛根素二乙醇胺乙醇PEG—400處方葛根素乙醇胺乙醇PEG-4000.5克20克檸檬酸鈉17.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-1000PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40'C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400，攪拌至室溫(18_25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例18硫酸(0.15mol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克氯化鈉5.0克PEG-100070克處方:20克17.6克5毫升葛根素檸檬酸鈉乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。處方葛根素10克5.6克5毫升實(shí)施例19氫氧化鈉(0.lmol/L)200毫升甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉氯化鈉5.0克PEG-40000.5克100克硼酸乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22pm)濾過(guò)，濾液再加熱至4CTC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25。C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即處方葛根素實(shí)施例2020克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯5毫升氯化鈉5.0克PEG-60000.5克100克乙醇注射用水制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例21處方葛根素三乙醇胺乙醇PEG—400素10克氫氧化鉀(0.lmol/L)200毫升酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入葛根素，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例2210克鹽酸(0.15mol/L)250毫升30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-150035克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例23處方葛根素10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克5克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22ym)濾過(guò)，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例24處方葛根素10克鹽酸(0.15mol/L)400毫升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入葛根素，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過(guò)微孔濾膜(0.22um)濾過(guò)，濾液再加熱至40。C，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。二乙醇胺乙醇PEG—400根檬醇葛擰乙、冗處實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明凝膠的pH值測(cè)定1方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測(cè)定凝膠的PH值。2儀器2.1酸度計(jì)測(cè)量范圍014pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點(diǎn)在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計(jì)測(cè)量范圍010(TC。.2.5塑料杯50毫升。2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計(jì)算器。3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204)，溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會(huì)發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酚)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120±l(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級(jí)純無(wú)水磷酸氫二鈉(Na2HP04)，及3.40克優(yōu)級(jí)純磷酸二氫鉀(KH2P04),—起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級(jí)純硼砂(Na2B40710H20),溶于無(wú)二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。'上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的PH值如表1所示。表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長(zhǎng)期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在O.lmol/L鹽酸，0.1mol/L氫氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時(shí)把上端的注入口塞緊，使用時(shí)則啟開(kāi)。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開(kāi)啟半小時(shí)后，按儀器說(shuō)明書(shū)的規(guī)定，進(jìn)行調(diào)零、溫度補(bǔ)償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點(diǎn)定位選用一種pH值與被測(cè)凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動(dòng)塑料杯數(shù)秒鐘。測(cè)量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位12次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測(cè)凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動(dòng)數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開(kāi)關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測(cè)試溫度下第二定位緩沖液的pH值。重復(fù)12次兩點(diǎn)定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點(diǎn)回歸定位洗干凈三個(gè)塑料杯，分別置入pH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個(gè)先按4.3.1定位后，再測(cè)定另兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測(cè)試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計(jì)算器上進(jìn)行回歸儲(chǔ)存。若由三個(gè)讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進(jìn)行凝膠的pH測(cè)定。4.4凝膠的測(cè)定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測(cè)凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進(jìn)行pH值測(cè)定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見(jiàn)表1表l本發(fā)明的凝膠的pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明的凝膠pH值處于5-9之間。實(shí)驗(yàn)例2-本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度測(cè)定相轉(zhuǎn)化溫度的測(cè)定方法參照專利文獻(xiàn)CN1377706A說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)實(shí)驗(yàn)一的測(cè)試方法，所得數(shù)據(jù)為溫度區(qū)間，見(jiàn)下表2表2本發(fā)明凝膠的相轉(zhuǎn)化溫度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由此實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介手25-36°C，能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達(dá)到延長(zhǎng)藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過(guò)溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過(guò)發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的pH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測(cè)試將40只新西蘭白兔分為10組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實(shí)施例l、4、7、9、15、16、18、22、23和24)，刺激實(shí)驗(yàn)以內(nèi)高頻點(diǎn)左眼，每45分鐘一次，每次l滴，并同時(shí)以生理鹽水點(diǎn)右眼為對(duì)照，連續(xù)4次。于點(diǎn)眼后定時(shí)檢査各組動(dòng)物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見(jiàn)充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對(duì)眼組織無(wú)刺激。實(shí)驗(yàn)例4-本發(fā)明眼用即型凝膠治療早期閉角型青光眼觀察1.資料與方法1.1臨床資料早期閉角型青光眼患者共5例(8眼)，男4例(7眼)，女1例(l眼)，年齡在5278歲，治療前眼壓在(20.1士5.5)毫米汞柱。1.2治療方法清洗雙手，頭仰起，左手拇指和食指分別拉開(kāi)上下眼瞼，右手在距離眼睛大概1-2厘米遠(yuǎn)的地方滴1滴本發(fā)明的眼用即型凝膠(實(shí)施例5)于受試者的患病眼球，l天3-4次，所有患者隨訪觀察眼壓、視力、視野變化6個(gè)月。1.3眼壓變化治療后1年內(nèi)3人6眼眼壓〈21毫米汞柱，眼壓控制率為75.0%。1.4視力變化術(shù)后第1天視力提高而穩(wěn)定2人4眼，維持原有視力者2人3眼，視力下降者1人1眼。1.5視野變化2人2眼擴(kuò)大視野，3人6眼無(wú)變化。2.討論原發(fā)性閉角型青光眼是嚴(yán)重的不可逆性致盲眼病之一。我國(guó)是閉角型青光眼的高發(fā)地區(qū)，其患病率是歐美國(guó)家的14倍。其早期以虹膜周切預(yù)防眼壓升高為主。初步實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼有一定的治療療效。權(quán)利要求1.一種葛根素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有葛根素2-30克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有葛根素10克，防腐劑0.05-l克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-5.5克，凝膠基質(zhì)30-100克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述眼用即型凝膠的pH值控制在5-9之間。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、梓檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為l:0.5-2。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為l:0.2-2。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG_4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述葛根素眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種葛根素眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升葛根素眼用即型凝膠中含有葛根素2-30克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明經(jīng)臨床實(shí)踐證明，具有抗青光眼效果好，使用安全方便，副作用小且保護(hù)視力等的特點(diǎn)。原發(fā)性閉角型青光眼是嚴(yán)重的不可逆性致盲眼病之一。我國(guó)是閉角型青光眼的高發(fā)地區(qū)，其患病率是歐美國(guó)家的14倍。其早期以虹膜周切預(yù)防眼壓升高為主。初步實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼有一定的治療療效。文檔編號(hào)A61P27/02GK101327181SQ200710123320公開(kāi)日2008年12月24日申請(qǐng)日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者肖正連申請(qǐng)人:肖正連