專利名稱：舌下或頰給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，更具體地說是涉及用于治療各類精神性疾病的舌下或頰給藥的組合物。
美國專利4,145,434公開了化合物反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯及其制備方法。公開的該化合物具有CNS抑制活性、抗組胺和抗5-羥色胺活性。
De Boer等綜述了反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[ 2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯的藥理學(xué)活性、其動力學(xué)和代謝，以及對人類志愿者和精神分裂癥患者進(jìn)行的基本安全性和功效研究。(Drugs of theFuture 1993，18(12)，1117-1123)。已明確Org 5222[5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)]是一種很有效的多巴胺和5-羥色胺拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗精神病活性。
然而，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯的口服療效的第一階段臨床研究表明它產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟中毒作用，例如體位性低血壓和/或壓力感受器功能的損害。
令人意外的是，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯經(jīng)舌下或頰給藥基本上不產(chǎn)生心血管副作用。
因此，本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，它含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑。
本發(fā)明的組合物用于治療患有可被反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯治療的疾病的哺乳動物(包括人類)。這類疾病包括精神性疾病，例如緊張、興奮、焦慮、精神病和精神分裂癥。該組合物還用于與抗組胺和抗5-羥色胺有關(guān)的疾病。
本發(fā)明藥物組合物的最簡單形式由水溶液組成，例如，水溶液含有0-9％氯化鈉和5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯，或其可藥用鹽。馬來酸鹽(Org 5222)是優(yōu)選的鹽。當(dāng)將水性藥物組合物保留于患者舌下或口中時，活性化合物被快速吸收。
優(yōu)選的藥物組合物是固體藥物組合物，將其插入頰囊或放入舌下后，在被施用者口中快速崩解?？焖俦澜庖庵赴凑誖emington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition[(Ed.A.R.Genaro)，1990，pp 1640-1641；還參見US Pharmacopeia，Chapter<701>]中所述的方法測定，藥物組合物在37℃的水中在30秒內(nèi)崩解，優(yōu)選在10秒內(nèi)崩解。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是片劑或錠劑，它含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)的快速崩解組分。例如，正象美國專利4,371,516中公開的那樣，含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)的快速崩解組分的片劑和錠劑是本領(lǐng)域已知的。此類片劑可通過凍干水溶液來制備，所述水溶液含有5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯，水溶性或水可分散性載體物質(zhì)，還可選擇性地含有可藥用賦形劑。這類賦形劑是本領(lǐng)域已知的，例如參見Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition(Ed.A.R.Genaro)，1990，第1635-1638頁，它們常用于藥物組合物，例如表面活性劑、著色劑、芳香劑、防腐劑等。
水溶性或水可分散性載體物質(zhì)優(yōu)選是水溶性的。適宜的水溶性載體是(多)糖，如水解的葡聚糖、糊精、甘露醇，和藻酸鹽，或者它們的混合物，或者它們與其他載體物質(zhì)如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性纖維素衍生物，像羥丙基纖維素的混合物。
優(yōu)選的載體物質(zhì)是明膠，尤其是部分水解的明膠。例如，可在高壓釜中、120℃下將明膠水溶液加熱2小時制備部分水解的明膠。使用的水解明膠的濃度約為1-6％(w/v)，優(yōu)選約為2-4％(w/v)。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選劑型，即片劑或錠劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，按照英國專利2,111,423中所述的方法，將含有預(yù)定量的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯、藥用水溶性或水可分散性載體物質(zhì)，還可選擇性地含有可藥用輔助劑和賦形劑的水性組合物轉(zhuǎn)移到模具中，之后冷凍該組合物，并優(yōu)選通過凍干使溶劑升華。該組合物優(yōu)選含有表面活性劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯)，它有助于防止凍干產(chǎn)物粘在模具上。
模具包括一系列圓柱狀或其他形狀的凹槽，每種槽的尺寸都相應(yīng)于所需劑型的大小。另外，模具的尺寸也可以大于所需劑型的大小，在凍干內(nèi)容物后再將產(chǎn)品切割成所需大小。劑型優(yōu)選以凍干球(lyosphere)形式凍干，它是含活性成分的凍干的球狀小滴。
例如，像美國專利4,305,502和5,046,618中公開的那樣，優(yōu)選的模具對應(yīng)于薄膜材料中的凹槽。薄膜材料類似于常規(guī)凸泡包裝中所用的材料。
本發(fā)明藥物組合物的每份劑型含有一個劑量單位的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯為活性成分。一個劑量單位可包含0.005mg-15mg的活性成分。一個劑量單位優(yōu)選含有0.03-0.50mg的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino [4，5-c]吡咯。
本發(fā)明還涉及反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯用于制備治療精神性疾病，例如精神病和精神分裂癥的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物提供治療的方法包括將依照本發(fā)明的劑型插入被治療者，例如人的頰囊或舌下。使患者癥狀減緩所需提供的極限劑量不依賴于個體特征，而是取決于患者的體重、健康狀況和年齡。通常，每天施用1-4劑量單位的本發(fā)明的藥物組合物就足以獲得療效。治療可持續(xù)必要或所需長的時間。
下列實施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例1a水解明膠(3％w/v)的制備在加熱和持續(xù)攪拌下，將明膠(30g)溶于1升蒸餾水中。于121℃(105巴)在高壓釜中將所得溶液加熱1小時，之后使該溶液冷至室溫，得到水解明膠(3％w/v)。b固體藥物劑型的制備用固態(tài)二氧化碳冷卻帶有凹槽的聚乙烯氯薄膜。攪拌下，將0.2g Org5222[5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)]溶于1升水解明膠中。在繼續(xù)攪拌的同時將0.5ml該溶液加到每個凹槽中。在冷凍凹槽的內(nèi)容物時，將PVC膜放入凍干系統(tǒng)中。最后，將鋁箔封在膜上以封閉包含凍干藥劑的凹槽。每個凹槽包含一個藥物單位劑量，含有0.10mg 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)。實施例2以實施例1b所述方式制備含有下述組分的藥物組合物0.2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯，30g蔗糖和1升水解明膠(3％w/v)。實施例3以實施例1b所述方式制備含有下述組分的藥物組合物2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino [4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯，30g蔗糖和1升水解明膠(3％w/v)。實施例4制備含有下述組分的藥物組合物0.2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7 ]oxepino [4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)，17g藻酸鈉，35g葡聚糖(分子量約為40.000)，17.5g葡萄糖和蒸餾水至1升體積，將該組合物凍干成單位劑型。實施例5制備含有下述組分的藥物組合物0.4g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)，50g葡聚糖，0.20g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯)，30g聚乙烯吡咯烷酮和水至1升的體積，將該組合物凍干成單位劑型。實施例6按下述制備凍干球?qū)?38.9g蔗糖，40.8g檸檬酸鈉，和111mg聚山梨醇酯20溶于300ml蒸餾水中，用1N鹽酸和1N氫氧化鈉將PH調(diào)至7，并加水至500ml。經(jīng)攪拌使該溶液均勻化，并使其濾過一無菌的0.22um過濾器，之后將該溶液冷凍為0.1ml的小滴，將該小滴在冷凍狀態(tài)下轉(zhuǎn)移到冷凍干燥儀中，然后凍干取出球狀凍干的劑型(凍干球)。
將120mg 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)溶于1ml乙醇，將83ul該溶液加至一個凍干球，之后經(jīng)微熱除去乙醇得到含10mg Org 5222的凍干球。以相似的方式分別將60或6mg Org 5222溶于1ml乙醇，之后將16.6ul該溶液加至一個凍干球來制備分別含1和0.1mg Org 5222的凍干球。實施例7制備含有下述組分的藥物組合物0.094g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7 ]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5222)，30甘露醇，40g明膠和蒸餾水至1升體積，按照實施例1b的方法將該組合物凍干成單位劑型，每單位劑型含10ugOrg5222.實施例8如下測定體位性低血壓(傾斜要求)及直接的血液動力學(xué)和電生理學(xué)作用方法將麻醉小獵兔犬(10-20kg，Harlan，F(xiàn)rance)安放在儀器上。將一個微量測壓計安置在近主動脈弓的動脈上，另一個安置在左心室。以彼此相距約1cm的距離將一對節(jié)段長的壓電晶體(Triton Technology)縫合到心內(nèi)左心室壁。所有連線均經(jīng)皮下掘道并在頸背處外置。手術(shù)后兩周將狗置于與八孔道記錄儀(Gould ES3000)相連的Pavlov-stand和轉(zhuǎn)換器上。也采用常規(guī)的二極肢導(dǎo)聯(lián)記錄心電圖(標(biāo)準(zhǔn)二極導(dǎo)聯(lián))。
給神志清醒的狗口服(1，2.5，5，10，或50mg/kg)或皮下(0.01，0.1，或1mg/kg)施用Org 5222(或安慰劑)。
在Org 5222施用后的5小時觀察期間內(nèi)連續(xù)記錄主動脈的收縮、舒張和平均血壓(mmHg)，心率(搏/分)，心室收縮段的縮短(mm)和QT間隔，并且每隔15分鐘進(jìn)行自動分析。按照Bazett′s式計算QTc(它反映心臟的極化恢復(fù)時間)。
提起狗的前肢將狗傾斜至90°豎直位置30秒。傾斜反應(yīng)是指在觀察的30秒期間內(nèi)觀察到的主動脈血壓和心率的最大變化，并且在Org 5222施用前30分鐘和臨施用前及施用后15，30，60，90，120，180，240和300分鐘進(jìn)行測評。
傾斜要求后的每種情形下，在藥物臨施用前及施用后15，30，60，90，120，240，300，360分鐘和21小時采血樣。從血樣分離血清，加入內(nèi)標(biāo)順-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來酸鹽(1∶1)(Org 5033)，用正己烷提取堿化的血漿將Org 5222和內(nèi)標(biāo)分離。采用NDP-測定法通過毛細(xì)管氣相色譜(cGC)測定Org 5222的濃度。結(jié)果對傾斜的低血壓反應(yīng)是中度的并且是隨Org 5222的劑量依賴性增長的，而與施用的途徑無關(guān)。但是，對于相同的Org 5222血漿水平而言，口服施用Org 5222后伴隨的心動過速總是比舌下施用后更明顯(表1)。表1計算每個濃度范圍(ng/ml)和每種施用途徑，即口服(po)和舌下(sl)下，由于傾斜的平均心率變化(作安慰劑作用的校正)。
結(jié)論Org 5222口服施用后伴隨體位性低血壓的心動過速較舌下施用后更為明顯。舌下施用后的直接血液動力學(xué)和電生理學(xué)作用也不如口服施用后明顯，并且與減弱收縮力和QTc的延長無關(guān)。
另外，經(jīng)口服處理的狗表現(xiàn)出明顯的副作用，例如長期興奮；而經(jīng)舌下處理的狗僅表現(xiàn)出短時的興奮，之后持續(xù)長時間的鎮(zhèn)靜。
權(quán)利要求
1.一種舌下或頰給藥的藥物組合物，其特征在于該組合物含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物還含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的載體物質(zhì)是部分水解的明膠。
4.反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯用于制備治療精神性疾病的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，它含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，3∶6，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑；還涉及該化合物用于制備治療精神性疾病，例如精神病和精神分裂癥的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
文檔編號A61K47/42GK1143320SQ95191906
公開日1997年2月19日 申請日期1995年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日
發(fā)明者L·P·C·蒂爾雷斯, J·H·韋寧加 申請人:阿克佐諾貝爾公司