專利名稱：具有糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性的1,2-二氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽。其衍生物對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性，作為非留體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑(糖皮質(zhì)激素受體激動劑及/或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑)有用。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素受體是屬于核內(nèi)受體超家族的94kDa的配體活性化細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。一般認(rèn)為此受體通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，對碳水化物·蛋白質(zhì)·脂肪等的代謝調(diào)節(jié)、 免疫·炎癥反應(yīng)的抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性化、心血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)、基礎(chǔ)·應(yīng)激相關(guān)的體內(nèi)平衡等產(chǎn)生影響。已知作為糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病，有糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等(綜合臨床，54 (7) ,1951-2076(2005)、特開 2002-193955 號公報)。因此，一般認(rèn)為對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物作為上述疾病的予防及 /或治療劑有用。作為對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性的化合物，已知有皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮等生物體內(nèi)形成的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成的糖皮質(zhì)激素受體激動劑，RU486等非選擇性的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑等(特開2002-193955號公報)。另一方面，國際公開第04/018429號說明書、特表平10-0510840號公報等公開了具有1，2_ 二氫喹啉結(jié)構(gòu)的化合物可作為留體受體的調(diào)節(jié)劑。國際公開第04/018429號說明書、特表平10-0510840號公報公開的化合物具有1，2_二氫喹啉結(jié)構(gòu)，但并沒有具體地公開在1，2_ 二氫喹啉結(jié)構(gòu)的5位導(dǎo)入多種取代基的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
新型1，2_ 二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)是一個非常有趣的課題。本發(fā)明人等對具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的1，2-二氫喹啉衍生物的合成進(jìn)行研究，成功地創(chuàng)制出多種新型化合物。并且，對其衍生物的藥理作用進(jìn)行研究，結(jié)果，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)其衍生物對糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合活性，作為藥物有用，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下，稱為“本發(fā)明化合物”)及含有它們的藥物組合物。另外，其藥物用途中優(yōu)選的發(fā)明是與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的發(fā)明，作為其對象疾病，可以舉出與糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病、即糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導(dǎo)致神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌的平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼等。特別優(yōu)選的發(fā)明是與上述疾病的予防或治療劑相關(guān)的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，通式(1)中， 環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；R1為C1-C8烷基或C1-C8烷氧基時，該C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有選自鹵原子、苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羥基.C1-C8 烷氧基及羧基酯基中的1個或多個基團(tuán)作為取代基； ρ表示0 3的整數(shù)； ρ為2或3時，各R1可以相同或不同； R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基； q表示0或1 ； R3表示氫原子； R4及R5均表示C1-C8烷基； R6表示C1-C8烷基； A表示C1-C8亞烷基； R7表示OR8 ；R8表示C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、萘基、吡啶基、喹啉基、C1-C8烷基羰基、C2-C8鏈烯基羰基、C3-C8環(huán)烷基羰基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3-二氫苯并呋喃基羰基、2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或苯并噻吩基羰基； R8為C1-C8烷基時，該C1-C8烷基可以具有選自C1-C8烷氧基及苯基中的1個或多個基團(tuán)作為取代基；R8為萘基、吡啶基、喹啉基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3_ 二氫苯并呋喃基羰基、2，2- 二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或苯并噻吩基羰基時，該萘基、該吡啶基、該喹啉基、該苯基羰基、該吡啶基羰基、該吡咯基羰基、該呋喃基羰基、該噻唑基羰基、該1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、該苯并噻唑基羰基、該2， 3- 二氫苯并呋喃基羰基、該2，2- 二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、該1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或該苯并噻吩基羰基可以具有選自下述基團(tuán)中的1個或多個基團(tuán)作為取代基，所述基團(tuán)為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代WC1-C8烷基、 被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被 C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、c2-c8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?；1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，通式(1)中， 環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、氨基或硝基； R1為C1-C8烷基時，該C1-C8烷基可以具有1個或多個鹵原子作為取代基； R1為C1-C8烷氧基時，該C1-C8烷氧基可以具有選自苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8 烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基及C1-C8烷氧基中的1個或多個基團(tuán)作為取代基；P表示2或3，此時，各R1可以相同或不同；R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；q表示0或1 ；R3表示氫原子；R4及R5均表示C1-C8烷基；R6表示C1-C8烷基；A表示C1-C8亞烷基；R7表示OR8 ；R8表示萘基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、 1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3_ 二氫苯并呋喃基羰基、2，2_ 二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或苯并噻吩基羰基； R8為萘基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1， 3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3- 二氫苯并呋喃基羰基、2，2- 二氟-1， 3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、1，4_苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或苯并噻吩基羰基時，該萘基、該苯基羰基、該吡啶基羰基、該吡咯基羰基、該呋喃基羰基、該噻唑基羰基、該1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、該苯并噻唑基羰基、該2，3-二氫苯并呋喃基羰基、該2，2-二氟-1， 3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基羰基、該1，4_苯并二氧雜環(huán)己烷基羰基或該苯并噻吩基羰基可以具有選自下述基團(tuán)中的1個或多個基團(tuán)作為取代基，所述基團(tuán)為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8 鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?；?、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
4.如權(quán)利要求1 3所述的化合物或其鹽，其中，R8表示苯基羰基。
5.如權(quán)利要求1 3所述的化合物或其鹽，其中，A表示亞甲基。
6.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽，通式(1)中，R4、R5及R6為C1-C8焼基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，R4、R5及R6表示甲基。
8.選自下述的化合物或其鹽 5-乙酰氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 5-苯甲酰氧基甲基-6-(2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 5- (4-叔丁基苯甲酰氧基甲基)-6- (2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氫喹啉、 5-苯甲酰氧基甲基-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 6- (4-羥基-2-甲氧基苯基)-5- (4-甲基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氫喹啉、 6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 5-(2-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 5-(3-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉、 5-(4-氟苯甲酰氧基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氫喹啉·。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽。
10.一種糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑，含有權(quán)利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
11.一種糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病的予防或治療劑，以權(quán)利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
12.如權(quán)利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)的疾病為代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管類疾病、 引起神經(jīng)·免疫·內(nèi)分泌平衡異常的體內(nèi)平衡相關(guān)疾病、青光眼。
13.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，所述代謝異常疾病為糖尿病、肥胖。
14.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，所述炎癥性疾病為腸炎、慢性阻塞性肺疾病。
15.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，自身免疫疾病為膠原病。
16.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，所述過敏性疾病為哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎。
17.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙。
18.如權(quán)利要求12所述的予防或治療劑，其中，所述心血管類疾病為高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于新型1，2-二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現(xiàn)。通式(1)表示的化合物或其鹽對糖皮質(zhì)激素受體相關(guān)疾病的治療有效。式中，環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基等；p表示0～3的整數(shù)；R2表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基或C1-C8烷氧基；q表示0～2的整數(shù)；R3表示氫原子；R4及R5相同或不同，表示氫原子或C1-C8烷基；R6表示氫原子或C1-C8烷基；A表示C1-C8亞烷基；R7表示OR8；R8表示C1-C8烷基等。
文檔編號A61P3/04GK102311385SQ201110320070
公開日2012年1月11日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者加藤雅智, 小林幸子, 小田知子, 山本實, 川島健二, 松田學(xué), 森俊之, 長塚真聰, 高井美和 申請人:參天制藥株式會社