專利名稱：用于治療高脂血癥的苯并硫氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這些鹽的溶劑合物及其前體藥物。這些苯并硫氮雜具有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制活性，并因此具有治療與高脂血癥有關(guān)疾病狀態(tài)的價(jià)值，它們?cè)跍匮獎(jiǎng)游锢缛说闹委煼椒ㄖ杏行?。本發(fā)明還涉及用于制備所述苯并硫氮雜衍生物的方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥苽湓跍匮獎(jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)抑制IBAT的藥物中的用途。
眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關(guān)的高脂血癥是心血管動(dòng)脈粥樣硬化疾病的主要危險(xiǎn)因素(例如“CoronaryHeart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View(冠心病降低其風(fēng)險(xiǎn)；全球性展望)”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular DiseaseAStatement for Healthcare Professionals from the American HeartAssociation(糖尿病和心血管疾病來(lái)自美國(guó)心臟協(xié)會(huì)健康專家的評(píng)述)”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。已發(fā)現(xiàn)干擾膽汁酸在腸道腔內(nèi)的循環(huán)可以降低膽固醇的水平。以前建立的降低膽固醇濃度的療法涉及例如使用HMG-CoA還原酶抑制劑進(jìn)行治療，優(yōu)選他汀類例如辛伐他汀和氟伐他汀，或者使用膽汁酸結(jié)合劑例如樹(shù)脂類的治療。經(jīng)常使用的膽汁酸結(jié)合劑是例如考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。最近提出的一種治療方法(“Bile Acids andLipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids in the Post StatinEra(膽汁酸和脂蛋白代謝對(duì)于后他汀時(shí)代膽汁酸的復(fù)興)”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及使用具有IBAT抑制作用的物質(zhì)進(jìn)行治療。
膽汁酸從胃腸道的重吸收是正常的生理過(guò)程，其主要經(jīng)IBAT機(jī)理發(fā)生在回腸。IBAT的抑制劑可以用于治療高膽固醇血癥(參見(jiàn)例如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agentshaving hypocholesterolaemic properties(膽汁酸和膽固醇與具有降低血膽固醇特性的非全身性藥物的相互作用)”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287)。因此，具有所述抑制IBAT活性的合適的化合物也用于治療高脂血癥。已公開(kāi)的具有所述IBAT抑制活性的化合物，參見(jiàn)例如在WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO02/50051和EP 0 864 582中所介紹的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物在治療異常脂血癥和障礙例如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)中的用途。另外，預(yù)期這些化合物可用于預(yù)防和治療以下不同的臨床病癥例如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(例如心臟、瓣膜、脈管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈)炎癥、動(dòng)脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術(shù)創(chuàng)傷和血管血栓形成、中風(fēng)以及一過(guò)性缺血發(fā)作。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)某些苯并硫氮雜衍生物意想不到地抑制IBAT。預(yù)期這些特性可以在與高脂血癥有關(guān)疾病狀態(tài)的治療中有價(jià)值。
因此，本發(fā)明提供以下的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物 其中R1和R2中的一個(gè)選自氫、C1-6烷基或C2-6鏈烯基，而另一個(gè)選自C1-6烷基或C2-6鏈烯基；Ry選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；约癗，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v為0-5；R4和R5中的一個(gè)為式(IA)的基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫，而C1-6烷基且b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個(gè)或多個(gè)選自R19的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或者R11為式(IB)的基團(tuán) 其中Y為-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a為0-2且Rx為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R20的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；或者R15為式(IC)的基團(tuán) 其中R24選自氫或C1-4烷基；R25選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；其中所述C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R28的取代基取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦?；⑺倪蚧?、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh獨(dú)立選自C1-6烷基；p為1-3；其中R13的基團(tuán)可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R14的基團(tuán)可以相同或不同；m為0-2；其中R10的基團(tuán)可以相同或不同；n為1-3；其中R7的基團(tuán)可以相同或不同；z為0-3；其中R25的基團(tuán)可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(CI-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R16、R17和R18可以獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R19、R20、R27和R28獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦?；?、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可以獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R22取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；⒁阴；⒓柞０坊?、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?br> 根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供以下的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物 其中R1和R2中的一個(gè)選自氫或C1-6烷基，而另一個(gè)選自C1-6烷基；Ry選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；、
Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；籿為0-5；R4和R5中的一個(gè)為式(IA)的基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，且b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；
R10為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個(gè)或多個(gè)選自R19的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或者R11為式(IB)的基團(tuán) 其中Y為-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a為0-2，且Rx為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R20的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；p為1-3；其中R13的基團(tuán)可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R14的基團(tuán)可以相同或不同；m為O-2；其中R10的基團(tuán)可以相同或不同；n為1-3；其中R7的基團(tuán)可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)，C1-4烷氧基羰基、N-(CI-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R19和R20獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1- 4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、膦?；?、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可以獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R22取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺?；?。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但涉及到具體的烷基例如“丙基”僅特定指直鏈形式例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，涉及到具體烷基例如“丙基”僅特定指直鏈形式，而涉及到具體的支鏈烷基如“異丙基”僅特定指支鏈形式。類似的規(guī)定適用于其它基團(tuán)，例如“苯基C1-6烷基”應(yīng)該包括苯基C1-6烷基、芐基、1-苯乙基和2-苯乙基。術(shù)語(yǔ)“鹵基”指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任選的取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)時(shí)，應(yīng)該理解為該定義包括選自所述規(guī)定基團(tuán)之一的所有取代基，或取代基選自兩個(gè)或多個(gè)所述規(guī)定的基團(tuán)。
“雜芳基”是全部不飽和的、含有3-12個(gè)原子(其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)或雙環(huán)，除非另有說(shuō)明，所述環(huán)可以由碳或氮連接。優(yōu)選的“雜芳基”指全部不飽和的、含有5個(gè)或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9個(gè)或10個(gè)原子的雙環(huán)，所述9個(gè)或10個(gè)原子中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明，所述環(huán)可以由碳或氮連接。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”的實(shí)例和合適的涵義是噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和喹啉基。優(yōu)選的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是含有3-12個(gè)原子的全部不飽和的、單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。優(yōu)選的“芳基”是含有5個(gè)或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9個(gè)或10個(gè)原子的雙環(huán)?！胺蓟焙线m的涵義包括苯基或萘基。優(yōu)選的“芳基”是苯基。
“雜環(huán)基”是飽和的、部分飽和或不飽和、含有3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述3-12個(gè)原子中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明，該環(huán)可以由碳或氮連接。其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換，或環(huán)硫原子可以任選氧化形成S-氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和，含有5個(gè)或6個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述5個(gè)或6個(gè)原子中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明，該環(huán)可以由碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換，或環(huán)硫原子可以任選氧化形成S-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的涵義是噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氫尿嘧啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、嗎啉基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉代基、1，1-二氧代硫代嗎啉代基、四氫吡喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-異喹諾酮基。
“碳環(huán)基”是飽和的、部分飽和或不飽和、含有3-12個(gè)原子的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可以任選被-C(O)-置換。優(yōu)選的“碳環(huán)基”是含有5個(gè)或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9個(gè)或10個(gè)原子的雙環(huán)。“碳環(huán)基”合適的涵義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、2，3-二氫化茚基或1-氧代2，3-二氫化茚基。特定的“碳環(huán)基”是環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基或1-氧代2，3-二氫化茚基。
“C1-6烷酰氧基”和“C1-4烷酰氧基”的實(shí)例是乙酰氧基?！癈1- 6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰氨基?！癈1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；?。“C1-6烷?；焙汀癈1-4烷酰基”的實(shí)例包括丙?；鸵阴；??！癗-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6鏈烯基”和“C2-4鏈烯基”的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6鏈炔基”和“C2-4鏈炔基”的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-6烷基)氨磺?；焙汀癗-(C1-4烷基)氨磺?；钡膶?shí)例是N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；！癗，N-(C1-6烷基)2氨磺?；焙汀癗，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的實(shí)例是N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；！癗-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；焙汀癗，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“(C1-4烷基)3甲硅烷基”的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基和甲基二乙基甲硅烷基。
本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽是例如有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來(lái)酸的酸加成鹽。此外，有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或可提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
式(I)化合物可以以前體藥物的形式使用，該前體藥物可以在人或動(dòng)物體內(nèi)分解得到式(I)化合物。前體藥物的實(shí)例包括式(I)化合物在體內(nèi)可水解的酯和在體內(nèi)可水解的酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯是例如藥學(xué)上可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇。羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯類包括C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮甲基酯如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮甲基酯；C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無(wú)機(jī)酸酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相關(guān)的化合物，由于該類化合物在體內(nèi)水解的結(jié)果產(chǎn)生母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于形成羥基的體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)包括烷酰基、苯甲?；⒈揭阴；腿〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；１郊柞；系娜〈膶?shí)例包括嗎啉代和哌嗪基，其從環(huán)氮原子通過(guò)亞甲基連接到苯甲?；h(huán)的3-位或4-位上。
對(duì)于含有羧基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酰胺的合適涵義是例如N-C1-6烷基；或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
一些式(I)化合物可以具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)該說(shuō)明，本發(fā)明包括全部這些具有IBAT抑制活性的旋光、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及任何和所有具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)該說(shuō)明，一些式(I)化合物可以以溶劑化的以及非溶劑化的形式例如水合形式存在。應(yīng)該說(shuō)明，本發(fā)明包括所有這些具有IBAT抑制活性的溶劑化形式。
特定的涵義如下。這些涵義可以適當(dāng)?shù)挠糜谏舷挛闹械娜魏味x、權(quán)利要求書(shū)或?qū)嵤┓桨钢小?br> R1和R2為C1-4烷基。
R1和R2為丁基。
R1和R2中的一個(gè)為乙基，而另一個(gè)為丁基。
R1和R2中的一個(gè)為乙基，而另一個(gè)為丁基，或者R1和R2都為丁基。
v為0或1。
v為0。
Rz為C1-4烷基。
Ry為氫。
Ry為氫或羥基。
R3和R6為氫。
R4為甲硫基。
R4為氫。
R4為氫、鹵基或C1-4烷基S(O)a，其中a為0。
R4為氫、溴代或甲硫基。
R5為如上所述式(IA)的基團(tuán)，其中X為-O-；n為1；R7為氫；R8為氫；R9為氫；m為0；且R11為羧基。
R5為N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸?。
R5為如上所述的式(IA)的基團(tuán)；其中X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代。
R7為氫；R8為氫；R9為氫；R11為羧基；或者R11為如上所述的式(IB)的基團(tuán)；其中R12為氫；R13為氫；R15為羧基或磺基；p為1或2；q為0；r為0；
m為0；n為1；且R17為羥基。
R5為如上所述的式(IA)的基團(tuán)；其中X為-O-；環(huán)A為苯基或4-羥基苯基；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R11為羧基；或者R11為如上所述的式(IB)的基團(tuán)；其中R12為氫；R13為氫；R15為羧基或磺基；p為1或2；q為0；r為0；m為0；和n為1；R5為N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基；N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?；或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面，提供如上所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物R1和R2為C1-4烷基；v為0；Ry為氫或羥基；R3和R6為氫；R4為氫、鹵基或C1-4烷基S(O)a，其中a為0；
R5為如上所述式(IA)的基團(tuán)；其中X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R11為羧基；或者R11為如上所述式(IB)的基團(tuán)；其中R12為氫；R13為氫；R15為羧基或磺基；p為1或2；q為0；r為0；m為0；n為1；且R17為羥基。
因此，本發(fā)明一個(gè)方面提供如上所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物R1和R2中的一個(gè)為乙基，而另一個(gè)為丁基；v為0；Ry為氫或羥基；R3和R6為氫；R4為氫、溴代或甲硫基；R5為N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基；N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?；或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?br> 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是所有實(shí)施例或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是那些涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物的方法，所述方法(其中各種基團(tuán)，除非另有說(shuō)明，如同式(I)中所定義)包括方法1)氧化式(II)的苯并硫氮雜， 方法2)對(duì)于其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物而言；使式(IIIa)或(IIIb)的化合物， 與式(IV)的化合物反應(yīng)，
其中L為可置換基團(tuán)；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸， 或其活性衍生物，與式(VI)的胺反應(yīng)， 方法4)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)的式(I)化合物而言；使其中R11為羧基的式(I)化合物與式(VII)的胺反應(yīng)， 方法5)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且R15為式(IC)的基團(tuán)的式(I)化合物而言；使其中R15為羧基的式(I)化合物與式(VIII)的胺反應(yīng)，
方法6)對(duì)于其中R4和R5之一獨(dú)立選自在碳上任選被一個(gè)或或多個(gè)R16取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物而言；使式(IXa)或(IXb)的化合物， 與式(X)的硫醇反應(yīng)，其中L為可置換基團(tuán)，Rm-H(X)其中Rm在碳上為任選被一個(gè)或多個(gè)R16取代的C1-6烷硫基；方法7)對(duì)于其中R11為羧基的式(I)化合物而言；使式(XIa)化合物
或式(XIb)化合物脫保護(hù)， 其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)一起形成酯；方法8)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且R15為羧基的式(I)化合物而言；使式(XIIa)化合物， 或式(XIIb)化合物脫保護(hù)，
其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)一起形成酯；方法9)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且Y為-N(Rx)C(O)-的式(I)化合物而言；使式(XIIIa)的酸 或式(XIIIb)的酸，
或其活化衍生物，與式(XIV)的胺反應(yīng)， 或方法10)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)，R15為式(IC)的基團(tuán)且R26為羧基的式(I)化合物而言；使式(XVa)化合物 或式(XVb)化合物脫保護(hù)， 其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)形成酯；以及此后如果必要或需要i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
L為可置換基團(tuán)，對(duì)于L合適的基團(tuán)為例如鹵基或磺酰氧基如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺?；趸?br> Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)的形成酯。優(yōu)選的Rx為甲基或乙基，更優(yōu)選的Rx為甲基。在本發(fā)明的另一方面，Rx為C1-6烷基或苯基C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基或芐基，更優(yōu)選叔丁基、甲基、乙基或芐基。
對(duì)于以上反應(yīng)的規(guī)定反應(yīng)條件如下。
方法1)可以在標(biāo)準(zhǔn)硫氧化條件下，氧化式(II)的苯并硫氮雜，例如使用過(guò)氧化氫和三氟乙酸，在0℃到回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近室溫的溫度下回流，可以根據(jù)流程1制備式(II)化合物，
流程1式(IIa)、(IIb)和(IIf)化合物可購(gòu)買得到或是在文獻(xiàn)中已知的，或者它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法2)在堿如無(wú)機(jī)堿，如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿的存在下，在合適的溶劑如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，在0℃到回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近(室溫)的溫度下回流，可以使式(IIIa)或(IIIb)的化合物與式(IV)化合物反應(yīng)。
可以以類似與制備式(II)化合物的方法，制備式(IIIa)或(IIIb)的化合物，但是其中R4或R5為-OH、-NH(Ra)或-SH(如是-SO-和-SO2-，接著進(jìn)行方法1的氧化步驟)。也可以通過(guò)在WO 9605188中所公開(kāi)的方法制備式(IIIa)或(IIIb)的化合物，其中X為-O-或-S-。
式(IV)化合物可以購(gòu)買得到，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法3)、方法4)、方法5)以及方法9)可以將酸和胺在合適的偶聯(lián)劑存在下偶聯(lián)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)劑作為合適的偶聯(lián)劑，或例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，在任選的一個(gè)催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下；在任選的堿如三乙胺、吡啶；或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶聯(lián)反應(yīng)可以方便地在-40-40℃范圍的溫度下進(jìn)行。
合適的活性酸衍生物包括酰基鹵例如?；纫约盎钚怎ダ缥宸交ァ＿@些類型的化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，例如它們可以在如上所述的那些堿和如上所述的溶劑存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可以方便地在-40-40℃范圍的溫度下進(jìn)行。
可以根據(jù)流程2制備式(Va)或(Vb)的化合物，其中X＝-O-、-NRa或-S-，
流程2其中在(IXa)和(IXb)中，L為可置換基團(tuán)，例如溴、氯、氟、甲磺?；蚣妆交酋；?，而其中X為-O-、-S-、NRa(對(duì)于-SO-和-SO2-而言，下一步為方法1的氧化步驟)。
可以通過(guò)氧化其中X為-S-的來(lái)自方法2的式(Va)和(Vb)的化合物制備其中X為-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb)的化合物。
可以根據(jù)流程3制備其中X為-CH2-且n為1的式(Va)或(Vb)的化合物。
流程3技術(shù)人員應(yīng)該知道，可以使用以上反應(yīng)流程制備其中n為2或3的式(Va)或(Vb)的化合物。
可以通過(guò)本文所述、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式(XIIIa)或(XIIIb)的化合物。
式(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)和(XIV)的化合物為可以購(gòu)買得到的化合物，或它們?yōu)槲墨I(xiàn)中已知的，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法6)在堿例如無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鈉)或有機(jī)堿(例如Hunigs堿)存在下，在合適的溶劑如DMF或THF存在下，在0℃到回流的溫度范圍內(nèi)，可以使式(IXa)和(IXb)的化合物與式(X)的硫醇反應(yīng)。
式(IXa)和(IXb)的化合物可以通過(guò)以上用于制備式(I)化合物的任一方法制備，但其中R4和R5之一為L(zhǎng)。
式(X)化合物是可以購(gòu)買得到的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或它們可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法7)、方法8)和方法10)式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可以在如以下所述標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，例如它們可以用氫氧化鈉在甲醇中、在室溫下脫保護(hù)。
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可以通過(guò)以上所述用于制備式(I)化合物的方法制備，但是其中R11或R15或R26為酯。
應(yīng)清楚本發(fā)明化合物中的某些各種環(huán)取代基可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者在上述提及的過(guò)程之前或之后立即通過(guò)常規(guī)的官能團(tuán)改性產(chǎn)生，并且這些涵蓋在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和改性包括，例如，通過(guò)芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。這些方法的試劑和反應(yīng)條件都是化學(xué)領(lǐng)域中熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸引入硝基；在Friedel Crafts條件下，采用如酰基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入酰基；在Friedel Crafts條件下，采用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基。改性的具體實(shí)例包括通過(guò)例如用鎳催化劑催化性氫化或者在加熱和鹽酸存在下用鐵處理，可將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必須的/需要的。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范使用常規(guī)的保護(hù)基(例如參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，在此提及的某些反應(yīng)中，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，則需保護(hù)這些基團(tuán)。
對(duì)于氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；缫阴；韧轷；?，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧羰基，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳?；?duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去?；蛘撸缡宥⊙趸驶弱；梢酝ㄟ^(guò)用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通過(guò)在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過(guò)用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對(duì)于伯氨基的合適的替代保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲?；?，其可通過(guò)用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對(duì)于羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；?，如乙?；韧轷；?、苯甲?；确减；?、或芐基等芳基甲基。對(duì)于以上保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷?；蚍减；弱；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去?；蛘撸S基等芳基甲基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對(duì)于羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可通過(guò)例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，可通過(guò)例如用三氟乙酸等有機(jī)酸類的酸處理脫去的叔丁基，可通過(guò)經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去的芐基。
采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物具有IBAT抑制活性。這些特性例如可采用研究對(duì)在IBAT轉(zhuǎn)染細(xì)胞中膽汁酸吸收的影響的體外試驗(yàn)(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hughes K.T.和Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通過(guò)研究對(duì)小鼠/大鼠中放射性標(biāo)記膽汁酸的吸收的影響的體內(nèi)試驗(yàn)(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)進(jìn)行測(cè)定。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以是適合用于口服給藥的劑型例如片劑或膠囊劑，用于腸胃外注射(靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)如無(wú)菌溶液劑、混懸劑或乳劑，用于局部給藥如軟膏劑或乳膏劑，或用于直腸給藥如栓劑。
通常以上組合物可以以常規(guī)方法、使用常規(guī)賦形劑制備。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，正?？梢砸运鰟?dòng)物每平方米體表面積5-5000mg/的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?，即大約0.02-100mg/kg，優(yōu)選0.02-50mg/kg，該劑量通常提供治療有效量。單位劑型如一粒片劑或一粒膠囊通常含有例如1-250mg的活性成分。優(yōu)選使用的日劑量在1-50mg/kg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.1-10mg/kg范圍內(nèi)。然而，日劑量必須根據(jù)待治療宿主、具體的給藥途徑以及待治療疾病的嚴(yán)重程度而而變化。因此，由治療任何具體病人的執(zhí)業(yè)醫(yī)師決定最佳劑量。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在預(yù)防性或治療性治療溫血?jiǎng)游锢缛说姆椒ㄖ兴褂玫娜缟衔亩x的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物是有效的IBAT抑制劑，因此具有治療與高脂血癥有關(guān)的疾病狀態(tài)的價(jià)值。
因此，根據(jù)本發(fā)明這一方面，提供用作藥物的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物用于制備在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物用于制備治療溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y的藥物中的用途。
本文中，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”表示特定針對(duì)治療高脂血癥。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”表示治療異常脂血癥和障礙如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥(高LDL)、高前β脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”表示治療不同的臨床病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(例如心臟、瓣膜、血管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈)炎癥，狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術(shù)創(chuàng)傷以及血管血栓形成、中風(fēng)和一過(guò)性缺血發(fā)作。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”表示對(duì)于溫血?jiǎng)游锢缛藙?dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、中風(fēng)和一過(guò)性缺血發(fā)作的治療。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供在治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
需要用于治療性或預(yù)防性治療的劑量大小必須根據(jù)待治療宿主、給藥途徑以及待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。設(shè)想的單位劑量例如在0.1-50mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1-10mg/kg范圍內(nèi)。
以上定義的IBAT抑制活性可以作為單一療法，或者除了本發(fā)明的化合物外，還可以包括一種或多種其它物質(zhì)和/或多種療法。可以通過(guò)同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予治療各成分的方式實(shí)現(xiàn)所述聯(lián)合治療。根據(jù)本發(fā)明的這一方面提供一種聯(lián)合治療高脂血癥的藥品，所述藥品包含如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和一種另外的如上定義的IBAT抑制物質(zhì)，以及另一種降血脂藥。
在本發(fā)明另一方面，可將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥與一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥一起給予。合適的HMG Co-A還原酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥是本領(lǐng)域熟知的他汀類。具體的他汀類藥物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。特別優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。更優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀鈣鹽。更加特別優(yōu)選的他汀藥物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。更加特別優(yōu)選的他汀類藥物是羅蘇伐他汀鈣鹽。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥與一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥和/或一種膽汁酸結(jié)合劑一起給予，從而避免由抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而引起的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過(guò)量的可能危險(xiǎn)性。內(nèi)臟中膽汁酸過(guò)量可引起腹瀉。因此，本發(fā)明還提供對(duì)在包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥的治療中可能發(fā)生的副作用(如腹瀉)的治療。
HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥通過(guò)其作用降低可用于膽汁酸合成的內(nèi)源性膽固醇，與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合使用具有降低質(zhì)脂的相加作用。
適合于這種聯(lián)合療法的膽汁酸結(jié)合劑為樹(shù)脂類，如考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。其優(yōu)點(diǎn)在于用于治療膽固醇血癥，該療法中膽汁酸結(jié)合劑的量與單用膽汁酸結(jié)合劑的單一療法中的治療量相比，可保持更低。通過(guò)使用低劑量的膽汁酸結(jié)合劑，還可避免由于患者對(duì)治療劑量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的HMGCo-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的HMGCo-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且再同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且再同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，和一種膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，和一種膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，以及一種膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑型的一種膽汁酸結(jié)合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；c)第三單位劑型的一種膽汁酸結(jié)合劑；和d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種膽汁酸結(jié)合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含
a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；c)第三單位劑型的一種膽汁酸結(jié)合劑；和d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種膽汁酸結(jié)合劑在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種膽汁酸結(jié)合劑在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且再同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述療法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一種或多種下列藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥一種CETP(膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁(yè)第22行至第10頁(yè)第17行中參考和介紹的那些抑制劑，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中；一種膽固醇吸收拮抗劑，例如β-丙內(nèi)酰胺，如SCH 58235以及US 5,767,115中介紹的那些化合物，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中介紹的那些抑制劑，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中；貝酸衍生物；例如氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特；煙酸衍生物，例如煙酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇類；普羅布考；抗肥胖癥化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑、α/β混合腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑或血管舒張劑；胰島素；磺酰脲類，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；二甲雙胍；和/或阿卡波糖。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥(包括活性代謝物)包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril鈣、ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?？ㄍ衅绽⒖ㄍ衅绽?、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發(fā)明使用的優(yōu)選ACE為雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。本發(fā)明使用的更優(yōu)選ACE為雷米普利和雷米普利拉。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物為坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥與PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥一起給藥。合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥是本領(lǐng)域熟知的。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634頁(yè)中所列的該專利申請(qǐng)中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。具體地說(shuō)，PPARα和/或γ激動(dòng)劑指WY-14643、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041、NN622/Ragaglitazar、BMS 298585和GW2433。特別的PPARα和/或γ激動(dòng)劑指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑型的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒，所述藥盒包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥以及一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法包括給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥，并且同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前藥除了用作治療藥物外，它們還可用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用以評(píng)價(jià)IBAT抑制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應(yīng)，作為新治療藥研究的一部分。
許多本文中所述的中間體是新化合物，因此作為本發(fā)明的另一特征提供。例如式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物在以上所提及的體外測(cè)試中顯示出IBAT抑制活性，因此作為本發(fā)明的另一特征要求得到保護(hù)。
因此，本發(fā)明的另一特征，提供式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，所述組合物包含以上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在溫血?jiǎng)游锢缛说念A(yù)防性或治療性治療的方法中所使用的如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供用作藥物的如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種治療在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)或(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
在以上其它藥用組合物、流程、方法、用途和藥物制備特征中，還可應(yīng)用本文中所述的本發(fā)明化合物的替代和優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例現(xiàn)在，本發(fā)明將由以下非限制性實(shí)施例加以說(shuō)明，其中如果適合，可以采用化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及與這些實(shí)施例中所述的類似的技術(shù)，除非另有說(shuō)明，否則(i)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，后處理步驟在除去殘留固體后進(jìn)行，例如通過(guò)過(guò)濾干燥物質(zhì)進(jìn)行；(ii)除非另有說(shuō)明，所有反應(yīng)均在惰性氣氛下，在環(huán)境溫度下，通常在18-25℃的溫度范圍內(nèi)，采用HPLC級(jí)溶劑，在無(wú)水條件下進(jìn)行；(iii)柱色譜(通過(guò)快速方法)在硅膠40-63μm(Merck)上進(jìn)行；(iv)所給出的收率僅用以說(shuō)明目的，不一定是所能獲得的最大收率；(v)終產(chǎn)物式(I)的結(jié)構(gòu)一般通過(guò)核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確認(rèn)；磁共振化學(xué)位移值在δ范圍內(nèi)(從四甲基硅烷起的ppm低磁場(chǎng))，在氘代CD3OD(除非另有說(shuō)明)中測(cè)定；除非另有說(shuō)明，以質(zhì)子數(shù)據(jù)表示；光譜采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光度計(jì)記錄；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，兩個(gè)雙重峰；t，三重峰；tt，三個(gè)三重峰；q，四重峰；tq，三個(gè)四重峰；m，多重峰；br，寬峰；LCMS采用配置HP 1100MS二極管陣列檢測(cè)器的WatersZMD記錄，LC柱xTerra MS C8(Waters)；質(zhì)譜(MS)(loop)采用配置HP 1100 MS二極管陣列檢測(cè)器的VG Platform II(Fisons Instruments)記錄；除非另有說(shuō)明，所表示的質(zhì)量離子為(MH+)；(vi)除在本文的正文中具體詳細(xì)說(shuō)明外，分析高效液相色譜(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上進(jìn)行；以具有合適組成的MeCN和去離子水100mM乙酸銨為流動(dòng)相；(vii)中間體一般未完全表征，純度通過(guò)薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析確定；(viii)當(dāng)干燥溶液時(shí)，用硫酸鈉作為干燥劑；(ix)當(dāng)涉及“ISOLUTE”柱時(shí)，它指裝有2g二氧化硅的柱，二氧化硅裝于6ml一次性注射器中，并由54孔徑的多空片支撐，得自International Sorbent Technology，商品名為“ISOLUTE”；“ISOLUTE”為注冊(cè)商標(biāo)；(x)下列縮寫(xiě)可在上文或下文中使用DCM 二氯甲烷；DMF N，N-二甲基甲酰胺；TFA 三氟乙酸TBTU 四氟硼酸鄰苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；EtOAc乙酸乙酯；和MeCN 乙腈。
實(shí)施例1
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；和1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法1；13mg，0.03mmol)、(2R)氨基(苯基)乙酸甲酯(7.5mg，0.037mmol)和二異丙基乙胺(24mg，0.19mmol)溶于DCM(1.5ml)中。將該混合物攪拌10分鐘，然后加入TBTU(12mg，0.037mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(2ml)中，然后加入氫氧化鈉(2mg)。將混合物攪拌30分鐘并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)色譜(DCM∶EtOAc∶AcOH，100∶10∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(5.5mg，32％)。
M/z565.3(MH+)，563.2(M-)。
實(shí)施例21，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。缓?，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3-(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜和1，1-二氧代-3-(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法2；27mg，0.040mmol)的等量混合物溶于2ml DCM中。加入三氟乙酸(0.2ml，2.60mmol)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后經(jīng)制備HPLC純化，使用MeCN/乙酸銨梯度緩沖液(5/95-60/40)作為洗脫劑。將MeCN蒸發(fā)并冷凍干燥剩余的溶液，得到收率為69％的標(biāo)題產(chǎn)物(16mg)。NMR(400MHz，MeOD)0.81(t，3H)，0.89(t，3H)，1.11-1.35(m，4H)，1.41-1.50(m，1H)，1.52-1.62(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，3.34(ABq，2H)，3.87(ABq，2H)，4.63-4.66(m，2H)，5.61(s，1H)，6.00(s，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.27-7.44(m，10H)，7.64-7.67(m，1H)；m/z622(M+1)。
實(shí)施例33，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法5；50mg，0.10mmol)溶于DCM(3ml)中。依次加入二甲基吡啶(0.023ml，0.198mmol)、TBTU(38mg，0.118mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺(方法4；44mg，0.167mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將溶液濃縮至1ml，然后加入TFA(1.3ml)。1.5小時(shí)后，將該混合物濃縮，殘余物用制備HPLC純化。用梯度40％-60％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。凍干后得到39mg(57％)。
NMR(400MHz)0.75(t，3H)，0.95(t，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，3.35(dd，2H)，3.85(dd，2H)，4.7-4.8(m，2H)，5.6(s，1H)，6.0(d，1H)，6.8(d，1H)，7.25-7.5(m，10H)，7.6(d，1H)；m/z700(M)和702(M+2)2+。
實(shí)施例43，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(實(shí)施例3；14mg，0.02mmol)溶于2ml DCM中。加入間氯過(guò)氧苯甲酸(5.5mg，0.022mmol)并將該混合物攪拌30分鐘。用制備型HPLC在C8柱上，分離出標(biāo)題化合物非對(duì)映異構(gòu)體，用梯度30％-60％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。將兩種化合物冷凍干燥，得到5.4mg的第一種洗脫非對(duì)映異構(gòu)體和4.9mg第二種洗脫非對(duì)映異構(gòu)體。M/z716(M)和718(M+2)2+。NMR(400MHz)(非對(duì)映異構(gòu)體1)0.86(t，3H)，0.95(t，3H)，1.1-1.4(m，3H)，1.4-1.55(m，2H)，1.68-1.8(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，3.4(dd，2H，)3.88(Abq，2H)，4.76(Abq，2H)，5.6(s，1H)，6.45(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25-7.50(m，10H)，7.56(s，1H)。NMR(非對(duì)映異構(gòu)體2)(400MHz)0.87(t，3H)，0.95(t，3H)，1.1-1.4(m，3H)，1.4-1.55(m，2H)，1.68-1.8(m，1H)，2.0-2.22(m，2H)，3.4(dd，2H)，3.82(Abq，2H)，4.76(Abq，2H)，5.6(s，1H)，6.46(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25-7.50(m，10H)，7.57(s，1H)。
實(shí)施例53，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法6；50mg，0.105mmol)溶于DCM(2ml)中。依次加入2，6-二甲基吡啶(0.025ml，0.215mmol)、TBTU(45mg，0.140mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺(方法4；43mg，0.163mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。濃縮溶液并經(jīng)硅膠色譜純化中間體酯，使用DCM/EtOAc(9/1)作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑，得到45mg(60％)產(chǎn)物。M/z724。將所述酯溶于3mlDCM中并加入TFA(1ml)水解。2小時(shí)后，將混合物濃縮并使用制備HPLC純化。使用梯度40％-60％MeCN和0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。凍干后得到33mg(80％)產(chǎn)物。NMR(400MHz)0.75-0.85(m，3H)，0.85-0.95(m，3H)，1.1-1.65(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.1-3.55(m，2H)，3.85(ABq，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.6(s，1H)，5.98-6.03(m，1H)，6.4(s，1H)，7.25-7.56(m，11H)；m/z668。
實(shí)施例63，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜銨鹽將3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法6；33mg，0.070mmol)溶于DMF(3ml)中。依次加入2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(方法8；23mg，0.084mmol、N-甲基嗎啉(0.025ml，0.227mmol)和TBTU(27mg，0.084mmol)，并將該混合物攪拌過(guò)夜。除去溶劑并將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化。使用梯度40％-70％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。凍干后得到42mg(80％)銨鹽。NMR(400MHz)0.73-0.85(m，3H)，0.85-0.98(m，3H)，1.1-1.7(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.15-2.4(m，1H)，2.85-3.0(m，2H)，3.1-3.55(m，2H)，3.5-3.65(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.35-5.39(m，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.4(s，1H)，6.75(d，2H)，7.15-7.5(m，8H)；m/z734。
實(shí)施例71，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙胺鹽1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙胺鹽經(jīng)手性色譜在Chirobiotic V手性固定相上分離3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(實(shí)施例5；17mg，0.026mmol)的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。使用串連的兩條柱(250×20mm)。流動(dòng)相由含有0.1％Et3N的80％MeOH水溶液組成，并用0.1％HOAc作為洗脫劑。在50ml流分中收集到第一種洗脫非對(duì)映異構(gòu)體，減壓下除去溶劑。根據(jù)NMR分析，有殘留Et3N，將該非對(duì)映異構(gòu)體在0.5g SiO2色譜純化，使用DCM/MeOH(9/1)作為洗脫劑。除去溶劑，將產(chǎn)物溶于水和MeCN中，凍干后得到白色固體，將該白色固體溶于MeOH中并過(guò)濾。第二次凍干后得到1mg(4％)非對(duì)映異構(gòu)體的Et3N鹽。M/z668。NMR(HOAc-d4)與實(shí)施例5的一致。e.e確定為99％。在200ml流分中收集到第二種洗脫非對(duì)映異構(gòu)體并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC在C8柱上純化殘余物。使用梯度35％-50％MeCN的0.1M乙酸銨作為洗脫劑。凍干后得到3mg(17mg)非對(duì)映異構(gòu)體的Et3N鹽。M/z668。e.e.確定為97％。
原料的制備用于以上實(shí)施例的原料可以購(gòu)買得到，或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制備。例如，以下反應(yīng)說(shuō)明但不限于一些用于以上反應(yīng)中的原料。
方法1(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-羥基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(根據(jù)WO/9605188制備；83mg，0,22mmol)、溴乙酸乙酯(55mg，0.33mmol)和碳酸鈉(70mg，0.66mmol)的乙腈(3ml)溶液加熱回流達(dá)40小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙醇(4ml)中。加入氫氧化鈉(0.1g)，將混合物加熱回流達(dá)1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，讓殘余物在DCM和2M乙酸之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)色譜(EtOAc∶甲酸500∶1)純化，得到61mg(64％)標(biāo)題化合物。
NMR(500MHz，CDCl3)0.86(t，3H)，0.92(t，3H)，1.0-1.05(m，1H)，1.2-1.4(m，3H)，1.6-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，3.45(s，2H)，4.5(s，2H)，6.17(s，1H)，6.75(d，1H)，6.86(dd，1H)，7.37-7.5(m，5H)，7.64(d，1H)。
方法21，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。缓?，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜將(+-)-反式-1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法1；17.5mg，0.041mmol)溶于DCM(3ml)中。依次加入2，6-二甲基吡啶(0.010ml，0.086mmo)、TBTU(16.4mg，0.051mmol)和(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺(方法4；16.3mg，0.062mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。濃縮溶液并將粗產(chǎn)物在二氧化硅上經(jīng)色譜純化，用DCM/EtOAc(8/2)作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑，得到收率98％(27mg)的標(biāo)題化合物。M/z678(M+1)。
方法3(R)-N-芐氧基羰基-α-N-[叔丁氧基羰基甲基]氨基甲?；鵠芐胺將(2R)-{[(芐氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(10g，35.0mmol)和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(6.3g，37.4mmol)溶于含有2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)溶液中。在0℃下攪拌5分鐘后，加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，然后在0℃下連續(xù)攪拌1.5小時(shí)，接著在室溫下攪拌3.75小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，用快速色譜(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(13g，94％)。NMR(500MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法4(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺將(R)-N-芐氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺(方法3；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中。加入Pd/C(10％，0.65g)并在大氣壓、室溫下進(jìn)行氫化5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H)。
方法53，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜如在實(shí)施例6中所述的方法，由(+/-)-反式-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氫-5-苯基-1，4-苯并噻氮-8-醇1，1-二氧化物(WO96/05188；81mg，0.18mmol)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。得到收率為94％的中間體的乙基酯(m/z538(M)和540(M+2))。得到50mg(58％)的產(chǎn)物。NMR0.75(t，3H)，0.95(t，3H)，1.2-1.45(m，6H)，1.75-1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，3.35(dd，2H)，4.8(s，2H)，6.0(s，1H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.55(s，1H)；m/z510(M)和512(M+2)2+。
方法63，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜采用在方法1中所述的方法，由3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜(方法7；153mg，0.36mmol)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。將中間體乙酸乙酯在稀HCl和DCM之間萃取。DCM層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。M/z506。將粗產(chǎn)物溶于THF/H2O(3/1；4ml)中，然后加入LiOH(22mg，0.91mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)并在減壓下除去溶劑。使用制備HPLC純化粗產(chǎn)物。使用梯度40％-60％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。在減壓下除去MeCN并使用5％HCl酸化剩余的水溶液，然后用DCM萃取。用Na2SO4干燥DCM層并濃縮。粗產(chǎn)物與乙酸乙酯一起共蒸發(fā)。將所得到的晶體過(guò)濾并干燥。質(zhì)量158mg(91％)。NMR 0.75(t，3H)，0.9(t，3H)，1.1-1.7(m，6H)，1.7-1.9(m，1H)，2.0(s，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.3(dd，2H)，4.75(s，2H)，6.0(s，1H)，6.4(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)；m/z478。
方法73，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜在N2(g)氣氛下，將(+/-)-反式-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氫-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮雜1，1-二氧化物(根據(jù)WO 96/05188制備；300mg，0.64mmol)溶于5ml DMF中。加入硫代甲醇鈉(150mg，2.14mmol)，然后將混合物加熱至110℃達(dá)2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘余物在5％HCL和EtOAc之間萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。采用制備HPLC純化產(chǎn)物。用梯度40％-100％MeCN的0.1M乙酸銨緩沖液作為洗脫劑。凍干后得到153mg(57％)的產(chǎn)物。M/z420。
方法82-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}乙磺酸將N-Boc-(D)-4-羥基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)中，與另外的DMF(5ml)一起加入牛磺酸四丁基銨(2.36g，6.42mmol)。將得到的懸浮液在冰上冷卻，然后加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分鐘后，除去冰浴并將混合物攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾并濃縮。加入TFA/DCM(20％，20ml)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入乙醇(20ml)并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物在乙醇(100ml)中回流1小時(shí)。過(guò)濾后得到626mg(71％)為白色固體的純標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物， 其中R1和R2中的一個(gè)選自氫、C1-6烷基或C2-6鏈烯基，而另一個(gè)選自C1-6烷基或C2-6鏈烯基；Ry選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；Rz選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v為0-5；R4和R5中的一個(gè)是式(IA)的基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；黄渲蠷3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可以任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；X為-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基且b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個(gè)或多個(gè)選自R19的取代基取代；R11為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或者R11為式(IB)的基團(tuán) 其中Y為-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a為0-2和Rx為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R20的取代基取代；R15為羧基、磺基、亞磺基、膦?；?P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；或者R15為式(IC)的基團(tuán) 其中R24選自氫或C1-4烷基；R25選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；其是所述C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)選自R28的取代基取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh獨(dú)立選自C1-6烷基；p為1-3；其中R13的基團(tuán)可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R14的基團(tuán)可以相同或不同；m為0-2；其中R10的基團(tuán)可以相同或不同；n為1-3；其中R7的基團(tuán)可以相同或不同；z為0-3；其中R25的基團(tuán)可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)R21在碳上取代；R19、R20、R27和R28獨(dú)立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦?；?P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)R22在碳上取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、氨基甲?；㈦寤?、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；⒁阴；?、甲酰胺基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、N-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?。
2.一種權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R1和R2中的一個(gè)為乙基，而另一個(gè)為丁基。
3.一種權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中Ry為氫或羥基。
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中v為0。
5.一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R3和R6為氫。
6.一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R4為氫、鹵基或C1-4烷基S(O)a，其中a為0。
7.一種權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R5為如權(quán)利要求1中所定義的式(IA)的基團(tuán)，其中X為-O-；環(huán)A為苯基或4-羥基苯基；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R11為羧基；或者R11為如上所示的式(IB)的基團(tuán)；其中R12為氫；R13為氫；R15為羧基或磺基；p為1或2；q為0；r為0；m為0；且n為1。
8.一種如上所述的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，其中R1和R2為C1-4烷基；v為0；Ry為氫或羥基；R3和R6為氫；R4為氫、鹵基或C1-4烷基S(O)a，其中a為0；R5為如上所示的式(IA)的基團(tuán)；其中X為-O-；環(huán)A為芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7為氫；R8為氫；R9為氫；R11為羧基；或者R11為如上所示的式(IB)的基團(tuán)；其中R12為氫；R13為氫；R15為羧基或磺基；p為1或2；q為0；r為0；m為0；n為1；且R17為羥基。
9.一種式(I)的化合物，所述化合物選自1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。?，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜銨鹽；1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙胺鹽；和1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙胺鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
10.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物的方法，所述方法包括方法1)氧化式(II)的苯并硫氮雜， 方法2)對(duì)于其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物而言；使式(IIIa)或(IIIb)的化合物， 與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中L為可置換基團(tuán)；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸， 或其活性衍生物，與式(VI)的胺反應(yīng)， 方法4)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)的式(I)化合物而言；使其中R11為羧基的式(I)化合物與式(VII)的胺反應(yīng)， 方法5)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且R15為式(IC)的基團(tuán)的式(I)化合物而言；使其中R15為羧基的式(I)化合物與式(VIII)的胺反應(yīng)， 方法6)對(duì)于其中R4和R5之一獨(dú)立選自任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代的C1-6烷硫基的式(I)化合物而言；使式(IXa)或(IXb)的化合物 與式(X)的硫醇反應(yīng)，其中L為可置換基團(tuán)，Rm-H(X)其中Rm為任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代的C1-6烷硫基；方法7)對(duì)于其中R11為羧基的式(I)化合物而言；使式(XIa)化合物 或式(XIb)化合物脫保護(hù)， 其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)一起形成酯；方法8)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且R15為羧基的式(I)化合物而言；使式(XIIa)化合物 或式(XIIb)化合物脫保護(hù)， 其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)一起形成酯；方法9)對(duì)于其中R11為式(IB)的基團(tuán)且Y為-N(Rx)C(O)-的式(I)化合物而言；使式(XIIIa)的酸， 或式(XIIIb)的酸， 或其活性衍生物，與式(XIV)的胺反應(yīng)， 或方法10)對(duì)于其中R11為式(IV)的基團(tuán)、R15為式(IC)的基團(tuán)且R26為羧基的式(I)化合物而言；使式(XVa)化合物， 或式(XVb)化合物脫保護(hù)， 其中Rx與其所連接的-OC(O)-基團(tuán)一起形成酯；以及此后如果必要或需要i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
11.一種用作藥物的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
12.一種在預(yù)防性或治療性治療溫血?jiǎng)游锢缛说姆椒ㄖ兴褂玫臋?quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
13.一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
14.一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用中的用途。
15.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
16.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
18.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19.一種藥用組合物，所述組合物包含一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和膽汁酸結(jié)合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20.一種權(quán)利要求17或權(quán)利要求19的組合物，其中所述HMGCo-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物。
21.一種權(quán)利要求17或權(quán)利要求19的組合物，其中所述HMGCo-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種藥物組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物，和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
23.一種權(quán)利要求22的組合物，其中所述PPARα和/或γ激動(dòng)劑是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中可變基團(tuán)如本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中定義；其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這類鹽的溶劑合物或前體藥物以及其作為用于治療高脂血癥的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制劑的用途。也描述了所述化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1639140SQ02822107
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者I·斯塔克, M·U·J·達(dá)爾斯特倫, D·布羅姆貝里 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司