專利名稱：一種治療心腦血管病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的藥物，具體地說是燈盞花素和丹參的有效部位組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病均與血液流變性異常有關(guān)，主要表現(xiàn)為“濃”、“粘”、“凝”、“聚”?！皾狻保囱旱臐舛仍龈?，血漿蛋白、血脂濃度增高等?！罢场?，即血液粘稠，表現(xiàn)為全血及血漿粘度增加?！澳?，指血液的凝固性增加，表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原增加，凝血速度加快?！熬邸保秆?xì)胞聚集性增加，表現(xiàn)為紅細(xì)胞和血小板在血漿中電泳緩慢，血小板凝集性增高，紅細(xì)胞沉降率加快等。以上種種異常，將使體內(nèi)血液運(yùn)行不暢，易致血栓形成，血管栓塞，導(dǎo)致腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、心絞痛等，現(xiàn)有治療方法中，主要采取溶栓療法，但血栓溶散，恢復(fù)組織器官血流的同時(shí)，將會(huì)不同程度的發(fā)生再灌注損傷，可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的后果，而現(xiàn)有治療心腦血管疾病的藥物如香丹注射液，脈絡(luò)寧注射液，丹參片等均無法較好的解決溶栓的同時(shí)產(chǎn)生的再灌注損傷，因而其療效并不是非常理想。
丹參是一味傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀的功效，現(xiàn)代藥理研究表明，丹參活血化瘀的主要有效部位是其中的丹參酚酸，它具有較好的改善微循環(huán)的作用，同時(shí)丹參酚酸具有非常強(qiáng)的抗氧化作用，從而對(duì)于減輕腦梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注損傷具有良好的作用，其中的丹參酚酸B為最有效的成分；但丹參酚酸不耐熱、不耐酸堿?，F(xiàn)有市售含丹參原料的注射液，如丹參注射液、復(fù)方丹參注射液，由于采用水煎煮提取，丹參酚酸受熱分解成丹參素及有一定毒性的原兒茶醛，因而丹參酚酸的含量很低，其制劑的活血化瘀的功效也有所降低。
燈盞花素對(duì)改善心腦血管循環(huán)，增加心腦血流量有明顯的效果，是治療腦梗塞、心肌梗塞的有效制劑，可降低外周阻力、減少心肌耗氧量、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)、抑制血小板凝集，對(duì)腦梗塞、冠心病、心絞痛有較好的療效，但減輕腦梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注損傷的作用較丹參酚酸弱。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療心腦血管病的藥物組合物，該藥物組合物既能有效改善腦梗塞、心肌梗塞后心腦血管循環(huán)，擴(kuò)張心腦血管，增加心腦血流量，同時(shí)可有效改善微循環(huán)，減輕腦梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注損傷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由燈盞花素和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。
本發(fā)明藥物所用原料的重量配比可以為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.1-15份。
本發(fā)明藥物所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.2-10份。
本發(fā)明藥物所用原料的更優(yōu)選重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.5-5份。
本發(fā)明藥物所用原料的最佳重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素1.5份。
本發(fā)明藥物的劑型可以是注射液、輸液、粉針、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。
本發(fā)明藥物所治的心腦血管病主要包括腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本發(fā)明的藥物組合物可采用一般方法將燈盞花素和丹參酚酸均勻混合后，按現(xiàn)有制劑工藝制成各種劑型。原料中燈盞花素為可直接購(gòu)買的市售商品；丹參酚酸可以采用以下方法從中丹參提取取丹參藥材，用乙醇提取，收集提取液，在低溫減壓回收乙醇后的提取液中，加水稀釋，靜置沉淀，過濾，取上清液濃縮成浸膏；將所述浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-10％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，棄去不用，再用20-95％的中高濃度乙醇洗脫，收集此中高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得丹參酚酸。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是該藥物組合物含有燈盞花素和丹參酚酸，它既能有效改善腦梗塞、心肌梗塞后心腦血管循環(huán)，擴(kuò)張心腦血管，增加心腦血流量，同時(shí)可有效改善微循環(huán)，減輕腦梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注損傷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高，比單用同劑量燈盞花素或單用同劑量丹參酚酸的效果均大大提高，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)證明其療效顯著；同時(shí)，發(fā)明人對(duì)丹參原料采用了新的提取方法，從而較好的保留了丹參酚酸，也降低了原兒茶醛的含量，在增強(qiáng)療效的同時(shí)，降低了毒性，增加了用藥的安全性。
本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)試驗(yàn)證明因?yàn)樾哪X血管疾病均可導(dǎo)致血液流變學(xué)的改變，所以可設(shè)計(jì)燈盞花素及丹參酚酸對(duì)大鼠“兔腦粉-高分子葡聚糖”造成腦梗塞的治療作用的藥效學(xué)試驗(yàn)，以測(cè)定不同切變率下的全血粘度考察腦梗塞后血液流變性的改變，以紅細(xì)胞蛋白任氏液粘度考察紅細(xì)胞的變形能力，從而考察燈盞花素及丹參酚酸對(duì)心腦血管疾病的治療作用。
材料動(dòng)物大鼠，體重250-350g，雌雄不拘。器材錐板粘度計(jì)(國(guó)產(chǎn)NZ-6型)、離心機(jī)、刻度離心試管、眼科剪、眼科鑷及常用手術(shù)器械、0號(hào)手術(shù)絲線、血管夾等。藥品及試劑燈盞花素及丹參酚酸不同配比(燈盞花素/丹參酚酸分別為10/0、10/1、7/1、5/1、3/1、1.5/1、0.5/1、0/1 0)的藥物；以市售燈盞花素注射液、丹參注射液為陽性藥對(duì)照；兔腦粉(兔腦粉凝血活酶粉)，上海科化生化試劑實(shí)驗(yàn)所生產(chǎn)。取分樣篩120-150目之間的兔腦粉，顆粒為100-120m。高分子葡聚糖分子量500萬。栓塞劑的配制將25mg兔腦粉混于10％高分子葡聚糖溶液100ml中，置于37℃水浴中40分鐘。然后，放于-18℃冰箱備用?？焖籴t(yī)用ZT膠(西安化工研究所生產(chǎn))。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素鈉按20u/ml血?jiǎng)┝考尤朐嚬埽?0℃以下烘干備用。
試驗(yàn)方法1、大鼠腦梗塞模型制備大鼠乙醚麻醉，仰臥固定，皮膚剪毛消毒，頸部切開，分離左側(cè)頸總動(dòng)腦、頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈。分別夾閉頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈近心端。在遠(yuǎn)心端處再夾一血管夾。將栓塞劑搖勻后，用0.25ml注射器按0.03ml/100g大鼠劑量刺進(jìn)頸總動(dòng)脈，打開遠(yuǎn)心端血管夾，將栓塞劑注入。然后，夾閉頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端，拔出針頭，用醫(yī)用膠粘合針孔。1分鐘后依次放開頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端、近心端、頸外動(dòng)脈的血管夾，恢復(fù)血流，清理創(chuàng)口，縫合皮膚。
燈盞花素/丹參酚酸不同配比藥物對(duì)腦梗塞后不同時(shí)間的血液流變學(xué)影響將大鼠分為2小時(shí)組、3天組、9天組，每組再分為給藥組(燈盞花素/丹參酚酸不同配比藥物+動(dòng)物模型組)、生理鹽水組(生理鹽水+動(dòng)物模型組)、假手術(shù)組(對(duì)照組)。給藥組、生理鹽水組均按上述方法施以手術(shù)操作，假手術(shù)組手術(shù)操作完全相同，但不注射栓塞劑，以生理鹽水代替栓塞劑，注射于頸內(nèi)動(dòng)脈。
給藥組于手術(shù)前1小時(shí)腹腔注射藥物(燈盞花素/丹參酚酸、陽性藥)1.0mg/Kg。生理鹽水組注射同量生理鹽水。假手術(shù)組不注射任何藥物。3天組及9天組以后每天上午給藥1次，連續(xù)3天或9天。
分別在術(shù)后2小時(shí)、第3天、第9天，將大鼠麻醉(25％烏拉坦0.3ml/100g體重，腹腔注射)，右頸總動(dòng)脈放血于肝素試管中，在2小時(shí)內(nèi)用錐板粘度計(jì)測(cè)定不同切變率下的全血粘度。再將全血以1500rpm離心，吸去上層血漿。然后用0.25％牛血清白蛋白-任氏液漂洗紅細(xì)胞三次，每次1500rpm離心10分鐘。最后，在刻度試管內(nèi)配制成紅細(xì)胞∶蛋白任液＝6∶4的紅細(xì)胞蛋白任氏液，在20秒-1切變率下測(cè)定其粘度。以紅細(xì)胞蛋白任氏液粘度作為紅細(xì)胞變形能力。所有實(shí)驗(yàn)均在25℃恒溫下進(jìn)行，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。具體數(shù)值及結(jié)果見表一、表二。
表一不同配比的燈盞花素和黃芪皂苷藥物(注射)對(duì)大鼠腦梗塞后不同時(shí)間的全血粘度影響(單位mPa.s)


注**P＜0.05***P＜0.01均與生理鹽水組比較。
表二不同配比的燈盞花素和丹參酚酸藥物(注射)對(duì)不同時(shí)間紅細(xì)胞-蛋白任氏液粘度的影響(單位mPa.s)

注**P＜0.05 ***P＜0.01均與生理鹽水組比較。
由表一試驗(yàn)結(jié)果可知，梗塞后2小時(shí)后，全血粘度各組均無明顯差異。梗塞3天時(shí)，生理鹽水組與假手術(shù)組相比，全血粘度上升(P＜0.05)，說明動(dòng)物模型造模成功，各給藥組均可不同程度地降低全血粘度，其中以燈盞花素/丹參酚酸3/1、1.5/1效果最好(P＜0.01)，燈盞花素與丹參酚酸配比使用比單用燈盞花素或單用丹參酚酸效果好。梗塞9天后時(shí)，生理鹽水組與假手術(shù)組比，血液流變學(xué)仍為異常狀態(tài)，全血粘度進(jìn)一步加重。各給藥組與生理鹽水組比，全血粘度下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性意義，其中以燈盞花素/丹參酚酸7/1、5/1、3/1、效果最好(P＜0.01)，燈盞花素與丹參酚酸配比使用比單用燈盞花素或單用丹參酚酸效果好，并且效果均優(yōu)于燈盞花素注射液及丹參注射液。
由表二試驗(yàn)結(jié)果可知，梗塞后2小時(shí)后，生理鹽水組與給藥組紅細(xì)胞變形能力下降，各給藥組比生理鹽水組數(shù)值稍低，但效果不甚明顯。梗塞3天時(shí)，生理鹽水組與假手術(shù)組相比，紅細(xì)胞變形能力進(jìn)一步下降，各給藥組中均可在一定程度上阻止紅細(xì)胞變形能力下降(P＜0.05)，7/1、5/1、3/1、3/2、1/2燈盞花素/丹參酚酸與假手術(shù)組接近，效果最好(P＜0.01)。燈盞花素與丹參酚酸配比使用比單用燈盞花素或單用丹參酚酸效果好。梗塞9天后時(shí)，生理鹽水組與假手術(shù)組比，紅細(xì)胞變形能力更進(jìn)一步下降。各給藥組與生理鹽水組比，均可改善并阻止紅細(xì)胞變形能力的下降，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性意義(P＜0.01)，其中以燈盞花素/丹參酚酸5/1、3/1、3/2可增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力。燈盞花素與丹參酚酸配比使用比單用燈盞花素或單用丹參酚酸效果好，并且效果均優(yōu)于市售燈盞花素注射液及丹參注射液。
綜上所述，手術(shù)2小時(shí)后，大鼠已有血液流變學(xué)的異常。梗塞3-9天，血液流變學(xué)異常進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為全血粘度升高，紅細(xì)胞變形能力下降等。燈盞花素與丹參酚酸配比藥物可起到改善腦梗塞后血液流變性作用，在第3天以后，則可明顯地糾正異常的血液流變學(xué)變化。且效果明顯好于單獨(dú)使用同劑量丹參皂甙或單獨(dú)使用同劑量燈盞花素，也優(yōu)于市售燈盞花素注射液及丹參注射液。其中，效果最好的配比為燈盞花素∶丹參酚酸＝1.5∶1。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例一取丹參酚酸10g，燈盞花素1g，溶于1000ml注射用水中，采用現(xiàn)有粉針劑制備工藝，即制得含有1份丹參酚酸和0.1份燈盞花素的粉針劑型的藥物組合物。
實(shí)施例二取丹參酚酸1g，燈盞花素15g，植物油25g，混勻，用明膠作囊殼材料，壓制成軟膠囊，即制得含有1份丹參酚酸和15份燈盞花素的軟膠囊劑型的藥物組合物。
實(shí)施例三取丹參酚酸10g，燈盞花素2g，淀粉100g，混合均勻，采用膠囊制備工藝，即制得含有1份丹參酚酸和0.2份燈盞花素的膠囊劑型的藥物組合物。
實(shí)施例四取丹參酚酸10g，燈盞花素5g，聚乙烯60g，混合均勻，制粒，壓片，干燥，即制得含有1份燈盞花素和0.5份丹參酚酸的緩釋片劑型的藥物組合物。
實(shí)施例五取丹參酚酸2g，燈盞花素10g，混合均勻，采用滴丸制備工藝，即制得含有1份丹參酚酸和5份燈盞花素的滴丸劑型的藥物組合物。
實(shí)施例六取丹參酚酸2g，燈盞花素20g，蔗糖80g，混合均勻，制粒，過篩，干燥，即制得含有1份丹參酚酸和1份燈盞花素的顆粒劑型的藥物組合物；或?qū)⒅频玫念w粒經(jīng)進(jìn)一步壓片，干燥，即制得含有1份丹參酚酸和10份燈盞花素的片劑劑型的藥物組合物。
實(shí)施例七取丹參酚酸10g，燈盞花素15g，溶于1000ml注射用水中，采用注射劑制備工藝，即制得含有1份丹參酚酸和1.5份燈盞花素的注射液(含輸液)劑型的藥物組合物。
以上各實(shí)施例中采用的原料，燈盞花素市上現(xiàn)有銷售；丹參酚酸則可通過下述方法從中丹參提取取丹參藥材，用乙醇提取，收集提取液，在低溫減壓回收乙醇后的提取液中，加水稀釋，靜置沉淀，過濾，取上清液濃縮成浸膏；將所述浸膏過大孔吸附樹脂，先用水或5-10％的低濃度乙醇洗脫，除去溶于極性溶劑的雜質(zhì)，棄去不用，再用20-95％的中高濃度乙醇洗脫，收集此中高濃度乙醇洗脫液，將回收乙醇后的洗脫液干燥，即得丹參酚酸。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管病的藥物組合物，它由燈盞花素和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.1-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.2-10份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素0.5-5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的兩種原料的重量配比為從丹參中提取出的丹參酚酸1份，燈盞花素1.5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的從丹參中提取出的丹參酚酸，包括作為活性成分的至少約30％的丹參酚酸B。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于所述的從丹參中提取出的丹參酚酸，包括作為活性成分的至少約50％的丹參酚酸B。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的治療心腦血管病的藥物組合物，其特征在于它的劑型可以是注射液、輸液、粉劑針、片劑、緩釋片、滴丸、膠囊劑、顆粒劑中任何一種現(xiàn)有藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管病的藥物，它由燈盞花素和從丹參中提取出的丹參酚酸兩種原料組成。該藥物組合物既能有效改善腦梗塞、心肌梗塞后心腦血管循環(huán)，擴(kuò)張心腦血管，增加心腦血流量，同時(shí)可有效改善微循環(huán)，減輕腦梗塞、心肌梗塞后的缺血再灌注損傷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1528330SQ20031010081
公開日2004年9月15日 申請(qǐng)日期2003年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
發(fā)明者李文軍, 陳謹(jǐn) 申請(qǐng)人:李文軍, 陳謹(jǐn)