專利名稱：5,8,14－三氮雜四環(huán)[10.3.1.0.的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽及其藥用組合物。
該琥珀酸鹽可以采取無(wú)水形式或水合形式。
化合物5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點(diǎn)結(jié)合，并且可用于調(diào)節(jié)膽堿能功能。此化合物用于治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病和克隆氏病)，腸道易激綜合征，痙攣性肌張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜瀉，囊炎，血管收縮，焦慮，驚恐性障礙，抑郁，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時(shí)差，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，認(rèn)知機(jī)能障礙，高血壓，貪食癥，厭食，肥胖，心律失常，胃酸分泌過(guò)多，潰瘍，嗜鉻細(xì)胞瘤，進(jìn)行性核上麻痹，化學(xué)品依賴和成癮(例如，對(duì)煙堿(和/或煙草制品)，酒精，苯二氮_類，巴比妥酸鹽，類阿片或可卡因依賴或成癮)，頭痛，偏頭痛，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，精神病，亨廷頓氏舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過(guò)度，誦讀困難，精神分裂癥，多梗死性癡呆，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，癲癇，包括小發(fā)作失神癲癇，阿爾茨海默氏型老年性癡呆(AD)，帕金森病(PD)，注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。
本發(fā)明的琥珀酸鹽還可與抗抑郁劑如三環(huán)類抗抑郁劑或5-羥色胺重?cái)z取抑制性抗抑郁劑(SRI)聯(lián)合用于藥物組合物，以治療與AD，PD，中風(fēng)，亨廷頓氏舞蹈癥或創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)有關(guān)的認(rèn)知衰退和抑郁；與蕈毒堿激動(dòng)劑聯(lián)合使用以刺激中樞蕈毒堿和煙堿受體，從而用于治療如ALS，認(rèn)知機(jī)能障礙，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，AD，PD，中風(fēng)，亨廷頓氏舞蹈病和TBI；與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如NGF聯(lián)合使用以使膽堿能增強(qiáng)作用最大化，從而用于治療如ALS，認(rèn)知機(jī)能障礙，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，AD，PD，中風(fēng)，亨廷頓氏舞蹈癥和TBI；或與減緩或停滯AD的藥劑如認(rèn)知增強(qiáng)劑，淀粉樣蛋白聚集抑制劑，分泌酶抑制劑，τ激酶抑制劑，神經(jīng)元抗炎劑和雌激素樣治療聯(lián)合使用。
結(jié)合神經(jīng)元煙堿性受體位點(diǎn)的化合物包括5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯及其鹽酸鹽參考WO99/35131，1999年7月15日公開(對(duì)應(yīng)于US 09/402,010，1999年9月28日申請(qǐng)，和US 09/514,002,2000年2月25日申請(qǐng))。上述申請(qǐng)與本申請(qǐng)共同所有并且在本文被全部引用作為參考，一般性地列舉了其中提及的化合物的藥用可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的琥珀酸鹽顯示出的特性，包括固態(tài)穩(wěn)定性和與某些藥物產(chǎn)品制劑賦形劑的相容性，使其在已知的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的鹽中是優(yōu)選的。此外，形成琥珀酸鹽是純化5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的非常有效的方法。


圖1是觀察到的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無(wú)水琥珀酸鹽的粉末X-射線衍射圖(y軸是每秒線性計(jì)數(shù)(linear counts)；X是2θ角度數(shù))。
圖2是5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無(wú)水琥珀酸鹽的差示掃描量熱示蹤。
圖3是觀察到的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽水合物的粉末X-射線衍射圖(y軸是每秒線性計(jì)數(shù)；X是2θ角度數(shù))。
圖4是5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽水合物的差示掃描量熱示蹤。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及此琥珀酸鹽的無(wú)水和水合物形式。特別優(yōu)選的是無(wú)水琥珀酸鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及含5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽和藥用可接受的載體或賦形劑的藥物組合物，特別用于治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病和克隆氏病)，腸道易激綜合征，痙攣性肌張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜瀉，囊炎，血管收縮，焦慮，驚恐性障礙，抑郁，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時(shí)差，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，認(rèn)知機(jī)能障礙，高血壓，貪食癥，厭食，肥胖，心律失常，胃酸分泌過(guò)多，潰瘍，嗜鉻細(xì)胞瘤，進(jìn)行性核上麻痹，化學(xué)品依賴和成癮(例如，對(duì)煙堿(和/或煙草制品)，酒精，苯二氮_類，巴比妥酸鹽，類阿片或可卡因依賴或成癮)，頭痛，偏頭痛，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，精神病，亨廷頓氏舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過(guò)度，誦讀困難，精神分裂癥，多梗死性癡呆，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，癲癇，包括小發(fā)作失神癲癇，阿爾茨海默氏型老年性癡呆(AD)，帕金森病(PD)，注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征。本發(fā)明的另一更優(yōu)選的實(shí)施方案是其中上述藥物組合物用于治療煙堿依賴、成癮和戒除，最優(yōu)選用于停止吸煙治療。
本發(fā)明還涉及治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病和克隆氏病)，腸道易激綜合征，痙攣性肌張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜瀉，囊炎，血管收縮，焦慮，驚恐性障礙，抑郁，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時(shí)差，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，認(rèn)知機(jī)能障礙，高血壓，貪食癥，厭食，肥胖，心律失常，胃酸分泌過(guò)多，潰瘍，嗜鉻細(xì)胞瘤，進(jìn)行性核上麻痹，化學(xué)品依賴和成癮(例如，對(duì)煙堿(和/或煙草制品)，酒精，苯二氮_類，巴比妥酸鹽，類阿片或可卡因依賴或成癮)，頭痛，偏頭痛，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，精神病，亨廷頓氏舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過(guò)度，誦讀困難，精神分裂癥，多梗死性癡呆，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，癲癇，包括小發(fā)作失神癲癇，阿爾茨海默氏型老年性癡呆(AD)，帕金森病(PD)，注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征的方法，包括給需要治療的患者施用治療有效量的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽。本發(fā)明另一更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療煙堿依賴、成癮和戒除的方法，特別用于停止吸煙治療行動(dòng)，包括給有此需要的患者施用5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還涉及制備5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無(wú)水琥珀酸鹽的方法，包括下列步驟(i)將在適宜的溶劑中的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與琥珀酸接觸；和(ii)收集形成的結(jié)晶。
優(yōu)選的實(shí)施方案是其中的適宜溶劑選自在水存在下的(C1-C6)烷基醇、(C1-C6)烷基酮或(C1-C6)烷基醚。更優(yōu)選適宜溶劑是丙酮或2-丙醇。最優(yōu)選的適宜溶劑是2-丙醇。優(yōu)選本發(fā)明的方法是其中步驟(i)的接觸是通過(guò)將溶液相的5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯與琥珀酸溶液接觸而進(jìn)行。優(yōu)選該接觸步驟進(jìn)行1-24小時(shí)，更優(yōu)選5-15小時(shí)，并且包括攪拌或混合所得混合物。該方法優(yōu)選的實(shí)施方案是其中步驟(i)在室溫至溶劑的回流溫度間進(jìn)行；更優(yōu)選在室溫至2-丙醇的回流溫度即約80℃間進(jìn)行；最優(yōu)選該過(guò)程在30-60℃間進(jìn)行。
發(fā)明詳述化合物5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯是煙堿性部分激動(dòng)劑，用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、障礙和病癥，特別包括煙堿依賴、成癮和戒除。5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽是僅僅輕微吸濕的，并且具有高水溶性。這些特征使該琥珀酸鹽高度適用于藥物制劑應(yīng)用。
盡管5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酸加成鹽一般都是晶體，但那些鹽中的大多數(shù)的吸濕性很強(qiáng)以至于難以用于藥物制劑。本發(fā)明的無(wú)水琥珀酸鹽在濕度室中暴露于90％相對(duì)濕度下顯示出的吸濕度為大約1.97％wt/wt。無(wú)水琥珀酸鹽的水溶解度是442mg/ml。此外，5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無(wú)水琥珀酸鹽無(wú)論是在光照還是升高的溫度下以及高濕度條件下都顯示出出色的固態(tài)穩(wěn)定性。
已測(cè)量了無(wú)水琥珀酸鹽在多種條件下的水溶解度在pH4緩沖液中＞10mg/ml；在pH10緩沖液中＞10mg/ml；在0.1N HCl中＞10mg/ml；和在0.1N NaOH中＞10mg/ml。還測(cè)量了無(wú)水琥珀酸鹽在多種溶劑中的溶解度在甲醇中＞10mg/ml；在乙腈中為0.1mg/ml和在己烷中＜0.01mg/ml。還測(cè)量了無(wú)水琥珀酸鹽在多種條件下的吸濕度在20％相對(duì)濕度下，濕度增加0.0％；在40％相對(duì)濕度下，濕度增加0.3％；在60％相對(duì)濕度下，濕度增加0.6％；在80％相對(duì)濕度下，濕度增加0.9％，和在95％相對(duì)濕度下，濕度增加1.3％。
已在不同的條件下制備出無(wú)水琥珀酸鹽，經(jīng)過(guò)將5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯溶解于丙酮或2-丙醇中，然后加到同樣在丙酮中的琥珀酸溶液中。形成稀漿，在20-25℃攪拌大約24小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)攪拌結(jié)晶，通常以高產(chǎn)率得到所需要的無(wú)水鹽。該產(chǎn)物晶體是小的并且一般會(huì)附聚或聚集到一起。通過(guò)使用含水溶劑即50∶50的丙酮或2-丙醇混合物可形成水合鹽。
差示掃描量熱法通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)研究了本發(fā)明的琥珀酸鹽的固態(tài)熱行為。無(wú)水琥珀酸鹽的圖形顯示于圖2；水合琥珀酸鹽示于圖4。在Mettler Toledo DSC 821θ(STARθSystem)上獲得DSC差示熱分析圖。一般而言，在帶小針孔的卷邊鋁盤中制備1-10mg的樣品。測(cè)量在30-300℃范圍內(nèi)以5℃/分鐘的加熱速度進(jìn)行。
如圖2所示，無(wú)水琥珀酸鹽在大約198℃(更精確地測(cè)量在197.8℃)顯示開始熔融轉(zhuǎn)變。如圖4所示，琥珀酸鹽水合物在大約70℃和大約144℃開始顯示出現(xiàn)兩個(gè)固-固轉(zhuǎn)變，并在大約191℃(更精確地測(cè)量在190.9℃)開始熔化轉(zhuǎn)變。但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)注意到在DSC測(cè)量中，實(shí)際測(cè)量的起始溫度和峰溫度有一定程度的可變性，這取決于加熱速度、晶體形狀和純度和其他測(cè)量參數(shù)而發(fā)生。此外無(wú)水琥珀酸鹽的特征在于其形成棱柱形晶體，并且通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)測(cè)量在大約198℃開始熔化轉(zhuǎn)變。此外，本發(fā)明的無(wú)水琥珀酸鹽的特征還在于其水溶解度為442mg/ml，在水溶液中的天然pH值為4.7。另外，該無(wú)水琥珀酸鹽在90％相對(duì)濕度下的吸濕性為約1.97％。
粉末X-射線衍射圖使用配備銅輻射CuKα、固定狹縫(1.0，1.0，0.6mm)和Kevex固態(tài)檢測(cè)器的Bruker D5000衍射計(jì)(Bruker AXS，Madison，Wisconsin)收集本發(fā)明琥珀酸鹽的粉末X-射線衍射圖。數(shù)據(jù)是在3.0-40.0度的2θ范圍內(nèi)使用0.04度步長(zhǎng)和1.0秒的階躍時(shí)間收集得到的。
該琥珀酸鹽的x-射線粉末衍射圖是用1.54056的波長(zhǎng)1和1.54439的波長(zhǎng)2(相對(duì)強(qiáng)度0.500)的銅陽(yáng)極進(jìn)行測(cè)量的。2θ角的范圍是3.0-40.0度，步長(zhǎng)0.04度，階躍時(shí)間1.00秒，修正寬度(smoothingwidth)0.300，和閾值1.0。
在測(cè)量的粉末X-射線衍射分析中，無(wú)水琥珀酸鹽在不同衍射角(2θ)的衍射峰示于表I。但相對(duì)強(qiáng)度可因晶體大小和形態(tài)而改變。實(shí)際測(cè)量的粉末衍射圖示于圖1。
表I.粉末X-射線衍射圖的強(qiáng)度和衍射線的峰位。

表II列出粉末x-射線衍射圖的最高相對(duì)強(qiáng)度的2θ和d-間距。
表II.無(wú)水琥珀酸鹽的粉末X-射線衍射強(qiáng)度和峰位。

在測(cè)量的粉末X-射線衍射分析中，琥珀酸鹽水合物在不同衍射角(2θ)的衍射峰示于表III。但相對(duì)強(qiáng)度可因晶體大小和形態(tài)而改變。實(shí)際測(cè)量的粉末衍射圖示于圖3。
表III.琥珀酸鹽水合物的粉末X-射線衍射圖的強(qiáng)度和衍射線的峰位。

表IV列出水合琥珀酸鹽的粉末X-射線衍射圖的最高相對(duì)強(qiáng)度的2θ和d-間距。
表IV.琥珀酸鹽水合物的粉末X-射線衍射強(qiáng)度和峰位。

本發(fā)明的琥珀酸鹽(下文稱為“活性鹽”)可通過(guò)口服、經(jīng)皮(例如通過(guò)使用貼劑)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、腸胃外或局部途徑給藥。經(jīng)皮和口服給藥是優(yōu)選的。盡管根據(jù)被治療的對(duì)象的體重和情況以及所選擇的特定給藥途徑，用量必然會(huì)產(chǎn)生變化，但最理想的是活性鹽可以大約0.01mg直至約1500mg/天的劑量給藥，優(yōu)選大約0.1至大約300mg/天，以單劑量或分劑量。但最理想采用的劑量水平在大約0.001mg至大約10mg/Kg體重/天。盡管如此，取決于被治療的人的體重和狀況及其對(duì)所述藥物的個(gè)體反應(yīng)，以及選擇的藥劑類型和進(jìn)行上述給藥的時(shí)間周期和間隔，仍然可能出現(xiàn)用量的變化。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能就足夠了，而在其他情況下，可以采用更大的劑量也不會(huì)引起任何有害的副作用，條件是這種較大的劑量先被分成若干小劑量全天給藥。
活性鹽可以單獨(dú)或與藥用可接受的載體或稀釋劑組合通過(guò)上述若干途徑中的任何一種來(lái)給藥。更具體地說(shuō)，活性鹽可以多種不同的劑型給藥，例如它們可與各種藥用可接受的惰性載體組合成片劑、膠囊、經(jīng)皮貼劑、錠劑、糖錠、硬糖、粉劑、噴劑、霜?jiǎng)?、油膏劑、栓劑、凝膠、膠凝體、糊劑、洗劑、軟膏、水懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿等形式。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑。此外，口服藥物組合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或調(diào)味。通常，上述劑型中存在的活性鹽的濃度水平是大約5.0wt％至大約70wt％。
為了口服給藥，可使用含各種賦形劑如微晶纖維素、琥珀酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、褐藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，連同粒化粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠的片劑。此外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石可用于制造片劑。相似類型的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填料；就此而論，優(yōu)選材料還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望口服給藥水懸浮液和/或酏劑時(shí)，活性成分可與各種甜味劑或調(diào)味劑、色素和必要時(shí)的乳化劑和/或懸浮劑，連同稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合結(jié)合。
為了腸道外給藥，可采用活性鹽在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如必要，水溶液應(yīng)被適當(dāng)?shù)鼐彌_(優(yōu)選pH大于8)，并且先使液體稀釋劑等滲。這些水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。油溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地完成。
還可以局部施用活性鹽，這可按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)由乳霜、貼劑、凝膠、膠凝體、糊劑、軟膏等實(shí)現(xiàn)。
下列實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的方法和化合物。但應(yīng)理解本發(fā)明并不限于特定的實(shí)施例。
實(shí)施例15，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的無(wú)水琥珀酸鹽 向200ml反應(yīng)器內(nèi)裝入游離堿5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯(9g；0.047mol)和2-丙醇(90ml，10ml/g)。將混合物加熱到50-55℃，形成溶液。將混合物過(guò)濾除去存在的任何微粒和纖維。將該澄清溶液(50-55℃)用琥珀酸(7.1g，0.0598mol，1.4當(dāng)量)溶解于2-丙醇(36ml)中形成的澄清溶液進(jìn)行處理約5-15分鐘?；旌衔镌?0-55℃攪拌約1小時(shí)，以使發(fā)生結(jié)晶。在約1小時(shí)內(nèi)將晶體稀漿冷卻至0-5℃，將最終的稀漿攪拌大約1小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，用2-丙醇(18ml)洗并在真空下20-30℃干燥約24小時(shí)。
實(shí)施例25，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽水合物反應(yīng)器中裝入實(shí)施例1中制備的無(wú)水琥珀酸鹽和水(500ml)。將懸浮液在大約40℃下攪拌約12小時(shí)。過(guò)濾結(jié)晶產(chǎn)物并在真空下干燥，得到琥珀酸水合鹽。
權(quán)利要求
1.5，8，14-三氮雜四環(huán)[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹽是無(wú)水的。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其X-射線衍射圖的特征實(shí)質(zhì)上在于用銅輻射測(cè)量的x-射線衍射圖峰的2θ角為大約13.3和17.2度。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其X-射線衍射圖的特征實(shí)質(zhì)上在于用銅輻射測(cè)量獲得以下用2θ角和d-晶面間距表示的x-射線衍射圖主峰
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于在大約198℃開始熔化/分解轉(zhuǎn)變。
6.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求2所述的化合物和藥用可接受的載體。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹽是水合物。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其X-射線衍射圖的特征實(shí)質(zhì)上在于用銅輻射測(cè)量的x-射線衍射圖峰的2θ角為大約13.0、16.5和19.0度。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其X-射線衍射圖的特征實(shí)質(zhì)上在于用銅輻射測(cè)量獲得以下用2θ角和d-晶面間距表示的x-射線衍射圖主峰
10.一種治療炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎，壞疽性膿皮病和克隆氏病)，腸道易激綜合征，痙攣性肌張力障礙，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜瀉，囊炎，血管收縮，焦慮，驚恐性障礙，抑郁，雙相性精神障礙，孤獨(dú)癥，睡眠障礙，時(shí)差，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，認(rèn)知機(jī)能障礙，高血壓，貪食癥，厭食，肥胖，心律失常，胃酸分泌過(guò)多，潰瘍，嗜鉻細(xì)胞瘤，進(jìn)行性核上麻痹，化學(xué)品依賴和成癮(例如，對(duì)煙堿(和/或煙草制品)，酒精，苯二氮_類，巴比妥酸鹽，類阿片或可卡因依賴或成癮)，頭痛，偏頭痛，中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)，強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)，精神病，亨廷頓氏舞蹈病，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過(guò)度，誦讀困難，精神分裂癥，多梗死性癡呆，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退，癲癇，包括小發(fā)作失神癲癇，阿爾茨海默氏型老年性癡呆(AD)，帕金森病(PD)，注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)和圖雷特綜合征的方法，包括向需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
11.一種治療哺乳動(dòng)物煙堿依賴、成癮或戒除的方法，包括向有此需要的患者施用權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及5，7，13－三氮雜四環(huán)[9.3.1.0
文檔編號(hào)A61P25/18GK1589148SQ02822930
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者G·J·庫(kù)阿理馳, L·T·溫特 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司