專利名稱：抗癌體內植入劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗癌體內植入劑，屬于藥物技術領域。
背景技術：
實體腫瘤的治療主要包括手術、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，亞硝脲類抗癌藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應用于多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在治療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對亞硝脲類抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
最近發(fā)現(xiàn)，許多藥物可以增加腫瘤細胞對亞硝脲類抗癌藥物的敏感性，參見多蘭等“O6-芐基鳥嘌呤類似物對人腫瘤細胞對烷化劑的細胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細胞對藥物的敏感程度。而腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種抗癌體內植入劑。
本發(fā)明抗癌體內植入劑，包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和亞硝脲類抗癌藥物增效劑。其中亞硝脲類抗癌藥物增效劑包括氮芥類化合物、抗有絲分裂藥物和抗代謝類抗癌藥。
可選用的亞硝脲類藥物為，但不限于，阿雌莫司汀(Alestramustine)、鏈佐星(streptozotocin，STZ)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，環(huán)己亞硝脲，羅氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲環(huán)亞硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、烏拉莫司汀(Uramustine，Uracil Mustard)、薩莫司汀(SarCNU)、?；悄就?Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)及螺莫司汀(Spiromustine)等。
以上亞硝脲類藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
亞硝脲類藥物及其鹽可單選或多選，但以鏈佐星(STZ)、雌莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀為優(yōu)選。
所述的氮芥類藥物選自，但不限于，氧氮芥(Mechlorethaminoxide)、甘磷酰芥(Glyfosfin)、萘氮芥(Chlornaphazine)、氮芥(Mustine，Mechlorethamine，Chlormethine)、硝卡芥(Nitrocaphane，消瘤芥，AT-1258)、異芳芥(Betamerphalan)、鄰脂苯芥(Ocaphane)、卡芥、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、硫茚氮芥、三氯氮芥(Trimustine)、磷胺氮芥、鄰脂苯芥(Ocaphane)、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶、嘧啶苯芥。
以上氮芥類藥物還包括其鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
氮芥類藥物及其鹽可單選或多選。但以氮芥、甲氧芳芥、消瘤芥、鹽酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥和氮芥尿嘧啶為優(yōu)選。
所述的抗有絲分裂藥物將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環(huán)節(jié)。此類藥物可為，但不限于，松胞菌素(podophyllotoxin)、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明(Mitoclomine)、米托拉酮(Mitoflaxone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托萘胺(Mitonafide)、米托肼(Mitopodozide)、米托喹酮(Mitoquidone)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、米托那明(Mitotenamine)、米托唑胺(Mitozolomide)、米托喃松、秋水仙堿水楊酸鹽(colchisal)and other colchium salts；秋裂胺(Colchiceinamide)、秋水仙堿(Colchicine)、去甲秋水仙堿(colchiceine)、硫代-秋水仙堿(thio-colchicine)、秋水仙胺(Demecolcine)、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素(cytochalasins)(如A-E，H，J)，okadaic acid，甲氨甲酸萘酯(西維因，carbaryl)、萘酚(naphthol)、α-萘酚(1-naphthol)、β-萘酚(2-naphthol)、α-磷酸萘酚(1-naphthylphosphate)、malonate、阿考達唑(Acodazole)、丙考達唑(Procodazole)、吉拉達唑(Giracodazole)、諾考達唑(nocodazole)、丙二酸或丙二酸鹽。
抗代謝類藥物選自下列的一種或多種培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(CalciumLevofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑帯⑤岭辶姿岚?、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？ぁ⒏窭经?、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶。
上述抗代謝類藥物優(yōu)選6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷。
硝脲類抗癌藥物在抗癌體內植入劑的含量可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳，而氮芥類化合物、抗有絲分裂藥物和抗代謝類抗癌藥在組合物中所占的比例也因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。均為重量百分比。
本發(fā)明組合物中氮芥類藥物對實體腫瘤的治療效果較好，抗有絲分裂藥物能將使腫瘤細胞停止在細胞周期的不同環(huán)節(jié)。抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增值，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
本發(fā)明藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質及多糖，包括透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。所指分子量均為由GPC測得的分子量峰值范圍。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌體內植入劑的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌體內植入劑所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％，共混重量比是10/90-90/10，最好是重量比25/75-75/25。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發(fā)明抗癌體內植入劑可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術特征。
抗癌體內植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌體內植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現(xiàn)有技術方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌體內植入劑可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩釋植入劑為優(yōu)選。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌體內植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
當與上述非手術療法合用時，本發(fā)明抗癌體內植入劑可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性。不同類抗癌藥物間有增效明顯的作用，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經濟和社會效益。
給藥途徑本發(fā)明抗癌體內植入劑可經各種途徑應用，如動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術或轉移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(intraspinal)給藥，也可臟器內放置，如腸腔內、膀胱內、宮腔內、陰道內、胃內及食道內等。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內緩釋植入劑。
當以局部給藥時，如以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，局部給藥時還可與全身化療或放療聯(lián)合應用。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。但其原則是在能夠降低腫瘤細胞的修復能力，增加化療作用效果的同時并不明顯增加藥物的毒性反應。
亞硝脲類抗癌藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想；氮芥類化合物的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想；抗有絲分裂藥物和抗代謝類抗癌藥的有效劑量均可為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。亞硝脲類抗癌藥物的在組合物中的含量為1％-50％，其它藥物的含量也可為1％-50％，本發(fā)明抗癌體內植入劑可以用于治療人、寵物及各種動物的各種癌、肉瘤或癌肉瘤等實體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
該抗癌體內植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
劑型本發(fā)明抗癌體內植入劑可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀；可經各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置為最佳。最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀?？捎萌我獾姆椒ㄖ苽洹Ｆ渲饕煞莸陌b方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用于微球的制造，抗癌藥物組合物也可包裝于脂質體中。
本發(fā)明抗癌體內植入劑制備技術的特點在于將各類抗癌藥物單獨或聯(lián)合包裝于載體支持物中，按照一定比例將有效成份和載體支持物溶解(或混勻)，抽氣干燥(或壓片)，成形并消毒分裝。同時包裝時可通過分層包裝等技術控制其釋放時間。其原則是在盡可能減輕藥物毒性的同時，最有效地增強各種藥物間的作用效果。
本發(fā)明抗癌體內植入劑可通過許多方案予以應用。可將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應用。該組合物可經各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應用時，組合物可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發(fā)明抗癌體內植入劑主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應。
試驗一、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。
為驗證亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑的相互增效所用，本試驗用多種體外培養(yǎng)的腫瘤細胞，包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將不同類抗癌藥物按表1所示之組合，抗癌藥物按10ug/ml的濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)并計算其對腫瘤細胞生長的抑制率(％)。
表1
注解(A)CCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)甲氧芳芥，為氮芥類化合物；(C)秋水仙堿和(D)諾考達唑均為抗有絲分裂藥物；(E)5-氟尿嘧啶，為抗代謝類抗癌藥。
試驗二、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。
按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表2。
表2
注解(A)為ACNU，屬亞硝脲類抗癌藥物；(B)氧氮芥，為氮芥類化合物；(C)β-萘酚，抗有絲分裂藥物；(D)培美曲塞和(E)魯米曲塞均為抗代謝類抗癌藥。
試驗三、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表3。
表3
注解(A)SarCNU，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)吉拉達唑，抗有絲分裂藥物；(C)吉西他濱和(D)地西他濱和(E)氟西他濱均為抗代謝類抗癌藥。
試驗四、按照試驗一所述方法比較亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用。結果見表4。
表4
注解(A)卡莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)阿考達唑，抗有絲分裂藥物；(C)甲氨蝶呤和(D)卡莫氟和(E)替加氟均為抗代謝類抗癌藥。
在試驗一到四中，選用了尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(CCNU)和薩莫司汀(SarCNU)等為代表的亞硝脲類抗癌藥物；甲氧芳芥和氧氮芥為氮芥類化合物；β-萘酚、秋水仙堿、吉拉達唑、阿考達唑和諾考達唑等為代表的抗有絲分裂藥物；5-氟尿嘧啶、培美曲塞、魯米曲塞、吉西他濱、地西他濱、氟西他濱、甲氨蝶呤、卡莫氟和替加氟等為代表的抗代謝類抗癌藥。用CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等細胞檢驗其對腫瘤生長的抑制作用。結果表明，所用的抗癌藥物在5-10ul/ml濃度時對體外培養(yǎng)腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時具有明顯的增效作用。
試驗五、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用以大白鼠為試驗對象，將2x105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其隨機分為以下10組(見表5)。所有藥物均經瘤內放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
注解(A)卡莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)甲氧芳芥，為氮芥類化合物；(C)秋水仙堿，為抗有絲分裂藥物；(D)5-氟尿嘧啶和(E)培美曲塞均為抗代謝類抗癌藥。
試驗六、亞硝脲類抗癌藥物及其增效劑對體外腫瘤細胞生長的抑制作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其隨機分為以下10組(見表6)。所有藥物均經瘤內放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
注解(A)尼莫司汀，為亞硝脲類抗癌藥物；(B)吉拉達唑，為抗有絲分裂藥物；(C)甲氨蝶呤、(D)吉西他濱和(E)魯米曲塞均為抗代謝類抗癌藥。
試驗5到6的試驗結果表明，與對照組相比，上述各類抗癌藥物單獨應用對體內腫瘤生長均有明顯抑制作用(P＜0.05)。而聯(lián)合應用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
總之，本發(fā)明中所用的幾類抗癌藥物對亞硝脲類抗癌藥物均有明顯的相互增效作用，并具有普遍意義。此乃本發(fā)明的意外發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明所述的有效成分亞硝脲類抗癌藥物可與其增效劑即氮芥類化合物、抗有絲分裂藥物或抗代謝類抗癌藥中的任意一種或一種以上成分組合，從而構成本發(fā)明的主要技術特征。
含有以上有效成分的抗癌體內植入劑可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌體內植入劑的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。
實施例一將稱重(80mg)的藥用輔料(分子量為10000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入10毫克卡莫司汀和10mg甲氧芳芥，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％卡莫司汀和10％甲氧芳芥。
實施例二按上述流程及實施例一所述方法制成抗癌體內植入劑，所不同之處是所含之抗癌有效成分為1-50％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、薩莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就　⑺就』蚵菽就∨c1-50％的甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶或嘧啶苯芥的組合。
實施例三將稱重(80mg)的藥用輔料(分子量為25000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入10mg尼莫司汀和10毫克諾考達唑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％尼莫司汀和10％毫克諾考達唑。
實施例四按上述流程及實施例三所述方法制成抗癌體內植入劑，所不同之處是所含之抗癌有效成分為1-50％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、薩莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就?、他莫司汀或螺莫司汀與1-50％的松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑、丙二酸或丙二酸鹽的組合。
實施例五將稱重(80mg)的藥用輔料(分子量為15000的EVAc)放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入10mg雌莫司汀和10毫克5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％雌莫司汀和10％5-氟尿嘧啶。
實施例六按上述流程及實施例五所述方法制成抗癌體內植入劑，所不同之處是所含之抗癌有效成分為重量百分比1-50％的阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、薩莫司汀、烏拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀與重量百分比1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。
實施例七將稱重70mg的藥用輔料分子量為20000的EVAc放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入15mg薩莫司汀和15毫克甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含15％卡莫司汀和15％甲氨蝶呤。均為重量百分比。
實施例八如實施例七所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的組合；或
b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、卡培他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙堿、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑或丙二酸的組合。
以上均為重量百分比。
實施例九將稱重80mg的藥用輔料分子量為35000的聚乳酸(PLGA))放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后,加入10mg雌莫司汀和10毫克諾考達唑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％尼莫司汀和10％毫克諾考達唑。均為重量百分比。
實施例十如實施例九所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的組合；或b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、卡培他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙堿、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑或丙二酸的組合。
以上均為重量百分比。
實施例十一將稱重80mg的藥用輔料-聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入10mg卡莫司汀和10毫克5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到抗癌體內植入劑含10％卡莫司汀和10％毫克5-氟尿嘧啶。均為重量百分比。
實施例十二如實施例十一所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一a)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的組合；或b)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、卡培他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或c)5-30％的尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與5-30％的松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙堿、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑或丙二酸的組合。
以上均為重量百分比。
實施例十三按上述實施例一到十二所述方法制成的抗癌體內植入劑，所不同之處是所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例十四按實施例一所述方法制成抗癌體內植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)10％卡莫司汀和10％甲氧芳芥；或(b)10％卡莫司汀和10％6-巰基嘌呤；或(c)10％卡莫司汀和10％5-氟尿嘧啶；或(d)10％卡莫司汀和10％甲氨蝶呤；或(e)10％卡莫司汀和10％卡莫氟；或(f)10％卡莫司汀和10％替加氟；或(g)10％卡莫司汀和10％吉拉達唑；或(h)10％卡莫司汀和10％諾考達唑的組合。
以上均為重量百分比。
實施例十五抗癌體內植入劑體外釋放特性比較將實施例十四中的含藥多聚物放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物(卡莫司汀)的釋放量，并計算累計釋放百分數(shù)(％)。見表7所示。
表7
實施例十六抗癌體內植入劑體外釋放特性比較將實施例十四中的含藥多聚物放于小白鼠皮下，定時取出測定藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，并計算累計釋放百分數(shù)(％)。見表8所示。
表8
由表7可以看出，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放85-90％。
由8上表可以看出，所試不同藥物體內釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放95％以上。但體內外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內釋放為快。在體內可維持一個月，體外則15天左右。
如上所述，抗癌體內植入劑可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，因此，以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。
權利要求
1.一種抗癌體內植入劑，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為亞硝脲類抗癌藥物和亞硝脲類抗癌藥物增效劑，其中亞硝脲類抗癌藥物增效劑包括氮芥類化合物、抗有絲分裂藥物和抗代謝類抗癌藥。
2.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于所述亞硝脲類抗癌藥物選自阿雌莫司汀、鏈佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯達莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、潑尼莫司汀、薩莫司汀、烏拉莫司汀、?；悄就　⑺就』蚵菽就?。
3.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于所述氮芥類化合物選自甲氧芳芥、消瘤芥、氧氮芥、甘磷酰芥、萘氮芥、鹽酸氮芥、異芳芥、鄰脂苯芥、卡芥、硫茚氮芥、三氯氮芥、磷胺氮芥、鄰脂苯芥、桉巴氮芥、胸腺嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、依咪唑氮芥、甘露醇氮芥、甘露氮芥、戊他侖斯丁、硝基可潤、新氮芥、抗瘤新芥、苯芥膽固醇、潑尼氮芥、塔羅氮芥、三氟氮芥、氮芥尿嘧啶、嘧啶苯芥。
4.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于抗有絲分裂藥物選自松胞菌素、氯化乙胺玫瑰堿、橢圓玫瑰樹堿、甲基橢圓玫瑰樹堿、米托氯明、米托拉酮、米托胍腙、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、米托坦、米托那明、米托唑胺、米托喃松、秋水仙堿、水楊酸鹽、秋裂胺、秋水仙堿、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、去甲秋水仙堿、硫代-秋水仙堿、秋水仙胺、秋水仙酰胺、秋水仙素、細胞松馳素、甲氨甲酸萘酯、萘酚、α-萘酚、β-萘酚、α-磷酸萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑、丙二酸或丙二酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于抗代謝類藥物選自6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱和戊糖苷中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于抗癌有效成分為a)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與甲氧芳芥、消瘤芥或氧氮芥的組合；或b)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、卡培他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或c)尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、雌司莫司汀、司莫司汀、薩莫司汀或鏈佐星與松胞菌素、米托氯明、米托拉酮、秋水仙堿、秋水仙胺、α-萘酚、β-萘酚、阿考達唑、丙考達唑、吉拉達唑、諾考達唑或丙二酸的組合。
7.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物、高分子多聚物的混合物或共聚物、水溶性低分子化合物。
8.根據(jù)權利要求1所述之抗癌體內植入劑，其特征在于所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
9.權利要求1所述之抗癌體內植入劑用于制備治療起源于大腦、中樞神經系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌體內植入劑，屬于抗癌藥技術領域?？拱┯行С煞譃閬喯蹼孱惪拱┧幬锖蛠喯蹼孱惪拱┧幬镌鲂?。其中亞硝脲類抗癌藥物增效劑包括氮芥類化合物、抗有絲分裂藥物和抗代謝類抗癌藥。以上藥物組合可更有效地抑制腫瘤細胞內的DNA修復功能，并能降低腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗癌體內植入劑不僅能夠降低抗癌藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K45/06GK1679950SQ20051004243
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優(yōu)先權日2005年2月3日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 張紅軍, 宋邦強 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠