專利名稱：包含GSK-3β抑制劑和SBE7-β-CD的藥物組合物的制作方法
包含GSK-3 ^抑制劑和SBE7- ^ -CD的藥物組合物本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2008年6月20日、國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2008/067614 (國家申請(qǐng)?zhí)枮?00880023196. 9)、發(fā)明名稱與上述相同的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
任何癌癥化學(xué)療法的效カ受到特定癌癥對(duì)于具體治療的敏感性所限制。即使當(dāng)癌癥對(duì)于特殊的化學(xué)療法有響應(yīng)，但是與化學(xué)療法有關(guān)的急性和慢性毒害作用常常迫使減少劑量或還有治療的中斷。非響應(yīng)性癌癥的治療或克服劑量限制型毒性的ー種途徑是結(jié)合那些經(jīng)由不同作用機(jī)理起作用的藥物。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ー些有利的化學(xué)療法結(jié)合，但是對(duì)于特殊的癌癥顯示出改進(jìn)效力或被患者更好耐受的那些藥物的組合的確定仍然是基本上憑 經(jīng)驗(yàn)的。糖原合酶激酶3 0 (GSK3 ^ )是在已知可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中所牽涉的絲氨酸/蘇氨酸激酶。GSK3P在癌癥治療中的作用是不清楚的。雷帕霉素，例如，被報(bào)道在乳腺癌細(xì)胞中通過GSK3 3的活化來顯著加強(qiáng)紫杉醇、長春瑞濱和卡鉬的作用，但是不會(huì)加強(qiáng)阿霉素或吉西他濱的作用。這ー增強(qiáng)作用被眾所周知的GSK3 3抑制劑氯化鋰、SB216763 和 SB415286 所抑制。(Dong 等人，Cancer Research, 65 (5),1961-1972(2005))。相反，氯化鋰和SB216763作為GSK3 P的抑制劑已經(jīng)表明在亞中毒濃度下同時(shí)在P53陽性和p53陰性前列腺癌細(xì)胞中顯著地加強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的抗腫瘤效力。(Liao等人，Molecular Cancer Therapeutics,2,1215-1222(2003))。類似地，氯化鋰已顯示在人橫紋肌肉瘤細(xì)胞和鼠纖維肉瘤細(xì)胞中使腫瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)敏感，但是GSK3P抑制劑Ro31-8220，丙戊酸和靛玉紅-3’ -單廂沒能加強(qiáng)同一作用。(Schoette等人，The Journal of BiologicalChemistry, 276 (28)，25939-25945 (2001))。最后，GSK3P 抑制劑氯化鋰和 LY2119301 被報(bào)道在P53陽性結(jié)腸癌細(xì)胞中加強(qiáng)阿霉素、依托泊苷和5-氟尿嘧啶的作用，但是SB216763或SB415286都沒有加強(qiáng)所試驗(yàn)的任何藥物的效果，并且全部的所試驗(yàn)GSK3 3抑制劑沒能在p53陰性結(jié)腸細(xì)胞系中表明所希望的增強(qiáng)作用。(Tan等人，Cancer Research,65 (19),9012-9020(2005))。仍然需求藥物的特定結(jié)合物，后者在患有特定癌癥的癌癥患者的治療中顯示出改進(jìn)的效力，或允許癌癥患者更好地容忍化學(xué)療法。GSK3 ^抑制劑7- (2，5- ニ氫-4-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯 _3_ 基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基-羰基)吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并ニ氮罩會(huì)加強(qiáng)某些化療劑對(duì)特定癌癥的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供治療卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸癌的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的癌癥患者施用有效量的選自CPT-11、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)、依托泊苷(etoposide)、阿霉素(doxorubicin)和鉬化療劑中的化療劑和相結(jié)合施用有效量的7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基-2，5-ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-I, 2, 3,4-四氫-2-(1-哌卩定基羰基)-卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮草或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明進(jìn)一歩提供治療胃癌的方法，該方法包括對(duì)需要該治療的癌癥患者施用有效量的選自5-氟尿嘧啶和鉬化療劑中的化療劑和結(jié)合施用有效量的7-(2，5- ニ氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并ニ氮罩或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還提供7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基-2，5_ ニ氧代-IH-吡咯-3-基)_9_氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基羰基)_卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮$或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，該藥物與選自CPT-11、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)、依托泊苷、阿霉素和鉬化療劑中的化療劑相結(jié)合用于卵巢癌癥、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸癌癥的治療。本發(fā)明還提供7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基-2，5_ ニ氧代-IH-吡 咯_3_基)-9-氟-1，2, 3,4-四氫-2-(1-哌卩定基擬基)-卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮草或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，該藥物與選自5-氟尿嘧啶和鉬化療劑中的化療劑相結(jié)合用于胃癌的治療。本發(fā)明進(jìn)一歩提供通過包括以下的步驟獲得的藥物組合物a)將 7_(2，5- ニ氫 _4_ 咪唑并[1，2_a]吡啶 _3_ 基-2，5_ ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-I, 2, 3,4-四氫-2-(1-哌唳基-羰基)卩比咯并[3, 2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮聾或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物添加到含有至少I摩爾當(dāng)量的SBE7-0 -⑶和任選地含藥物學(xué)上可接受的緩沖劑的pH低于5. 5的水溶液中；b)用藥物學(xué)上可接受的酸或堿調(diào)節(jié)所得溶液的pH在2. 5和3. 5之間；和c)任選地凍干所得到的溶液。本發(fā)明還提供能夠用水重新組成為適合于由注射或灌注給藥于患者的溶液的藥物組合物，該組合物包括一摩爾當(dāng)量的7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5-ニ氧代-IH-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，
2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮罩或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，至少一摩爾當(dāng)量的SBE7-0 -⑶和任選地藥物學(xué)上可接受的緩沖劑。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，它包括一摩爾當(dāng)量的7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮草和至少一摩爾當(dāng)量的SBE7-P-⑶。另外，本發(fā)明提供了包括7-(2，5_ ニ氫-4-咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基-2，5_ ニ氧代-IH-卩比略-3-基)-9-氣-I, 2, 3,4_四氧-2-(1-喊卩定基_擬基)卩比略并[3,2,1-jk]苯并ニ氮聾的藥物組合物的制備方法，該組合物能夠用水重新組成為適合于由注射或灌注法給藥于患者的溶液，該方法包括以下步驟a)將 7-(2，5- ニ氫 _4_ 咪唑并[l，2_a]吡啶 _3_ 基 _2，5_ ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-I, 2, 3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-羰基)卩比咯并[3, 2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮革或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物添加到含有至少I摩爾當(dāng)量的SBE7- ^ -⑶和任選地含藥物學(xué)上可接受的緩沖劑的pH低于5. 5的水溶液中；b)用藥物學(xué)上可接受的酸或堿調(diào)節(jié)所得溶液的pH在2. 5和3. 5之間；和c)凍干所得到的溶液。本發(fā)明還提供在需要治療的癌癥患者中使用CPT-11、培美曲塞、吉西他濱、依托泊苷、阿霉素和鉬化療劑來治療卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸癌的改進(jìn)方法，其中改進(jìn)之處包括7- (2，5- ニ氫-4-咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯_3_基)_9_氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-羰基)_卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮罩或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的共同給藥。本發(fā)明還提供在需要治療的癌癥患者中使用5-氟尿嘧啶和鉬化療劑來治療胃癌的改進(jìn)方法，其中改進(jìn)之處包括7-(2，5_ ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5-ニ氧 代-IH-卩比咯-3-基)-9-氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-擬基)-卩比咯并[3,2,1-jk]苯并ニ氮罩或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的共同給藥。本發(fā)明的詳細(xì)說明化合物CPT-Il也已知為依立替康(irinotecan)并且以商品名稱CAMPTOSAR 銷售。CPT-Il是用于治療患有治療大腸和結(jié)腸的晩期癌癥的患者的化療藥物。它是在六星期治療周期中以120-180mg/m2的劑量通過大丸劑或灌注注射劑定期給藥。CPT-Il典型地與5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸(LV)相結(jié)合給藥?；衔锱嗝狼且陨唐访QALIMTA 銷售的。培美曲塞是用于在先前的化學(xué)療法之后治療患有局部晩期或轉(zhuǎn)移型非小細(xì)胞肺癌的化學(xué)療法藥物。培美曲塞與順氯氨鉬相結(jié)合被指定用于患有惡性胸膜間皮瘤的患者，該患者的疾病是不可切除的或其另外不是治療外科的候選者。典型地，在用葉酸、維生素B 12和地塞米松預(yù)治療之后500mg/m2的培美曲塞每21天由灌注法經(jīng)過10分鐘施用于患者。術(shù)語“鉬化療劑”是指含有鉬的癌癥化療劑。本發(fā)明的方法設(shè)想的特定的鉬化療劑包括順氯氨鉬，卡鉬，和奧沙利鉬。順氯氨鉬或卡鉬的使用是優(yōu)選的?；衔镯樎劝便f是以商品名稱PLATINOL _AQ銷售的。順氯氨鉬被施用于治療患有轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的患者，該患者已接受合適的外科和/或放射治療程序。作為單種藥劑，順氯氨鉬典型地以每周期100 mg/m2IV的劑量給藥，每四周一次。順氯氨鉬還可與C YTOX AN 相結(jié)合給藥?；衔锟ㄣf是以商品名稱PARAPLATIN 銷售的?？ㄣf被施用來治療患有卵巢癌的患者。作為單種藥劑，卡鉬典型地以每周期360mg/m2IV的劑量，每四周一次，來給藥?？ㄣf還可與環(huán)磷酰胺相結(jié)合給藥?；衔飱W沙利鉬以商品名稱ELOXATIN 銷售。奧沙利鉬被施用于患有結(jié)腸直腸癌癥的患者。它典型地以每周期85mg/m2IV的劑量，每兩周一次，與5-FU和LV相結(jié)合給藥?；衔锇⒚顾匾陨唐访QADRIAMYCIN 和RUBEX 銷售。阿霉素已
經(jīng)成功地用于在彌散性腫瘤癥狀中產(chǎn)生退行，這些腫瘤例如有急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性髓母細(xì)胞性白血病，維耳姆斯瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，軟組織和骨肉瘤，乳腺癌，卵巣癌，移行細(xì)胞膀胱癌，甲狀腺癌，胃癌，肉芽腫性淋巴瘤病，惡性淋巴瘤和支氣管癌。它典型地以60-75mg/m2IV的劑量以21天的時(shí)間間隔給藥。
化合物依托泊苷是以商品名稱ETOPOPHOS , TOPOSAR 和VEPESID 銷售的。依托泊苷通過給藥來治療患有睪丸癌或肺癌的患者。它典型地以5-100mg/m2的劑量由注射法來給藥?；衔?-氟尿嘧啶(5-FU)是以商品名稱ADRUCIL 銷售。它被給藥來治療患有結(jié)腸癌，直腸癌，乳腺癌，胃癌和胰臟癌的患者。5-FU典型地以12mg/kg的劑量每天一次給藥，總共四個(gè)連續(xù)天數(shù)。吉西他濱(Gemcitabine)是以商品名稱GEMZAR 銷售。它最通常用于治療非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，和乳腺癌。它典型地以lOOOmg/m2的劑量由靜脈內(nèi)(IV)灌注法經(jīng)過一周一次30分鐘給藥，每4個(gè)星期3個(gè)連續(xù)星期 給藥。本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，治療患者所需要的以上所述藥物中的任何ー種的準(zhǔn)確劑量和治療周期的次數(shù)是由醫(yī)生考慮到疾病的階段和嚴(yán)重性以及個(gè)體患者的具體需要和響應(yīng)來確定?；衔?-(2，5- ニ氫-4-咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基-2，5_ ニ氧代-IH-吡咯_3_基)_9_氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-羰基)_卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮罩在WO 03/076442中被教導(dǎo)是GSK-3P的抑制劑，其中它被稱作3-(9-氟-6-(哌啶-ト基)羰基)-6，7-ニ氫-6H-[I，4] ニ氮聾基-[6，7，l-hi] 口引哚-ト基)-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-2，5-ニ氧代吡咯(實(shí)施例365，第113頁)。如上所述的兩個(gè)命
名規(guī)則被認(rèn)為是同義詞并且各自用于確定下列結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.藥物組合物，通過包括以下的步驟獲得 a)將7-(2,5-ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]卩比啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-I, 2, 3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-羰基)卩比咯并[3, 2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮簞或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物添加到含有至少I摩爾當(dāng)量的SBE7-0 -⑶和任選地含藥物學(xué)上可接受的緩沖劑的在低于5. 5的pH下的水溶液中； b)用藥物學(xué)上可接受的酸或堿將所得溶液的pH調(diào)節(jié)在2.5和3. 5之間；和 c)任選地凍干所得溶液。
2.能夠用水重新組成為適合于由注射或灌注法施用于患者的溶液的藥物組合物，它包含I摩爾當(dāng)量的7-(2，5_ ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5-ニ氧代-IH-吡咯_3_基)_9_氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基羰基)_卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮草或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，至少I摩爾當(dāng)量的SBE7-3-CD，和任選地包含藥物學(xué)上可接受的緩沖劑。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中存在藥物學(xué)上可接受的緩沖劑。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中藥物學(xué)上可接受的緩沖劑是酒石酸。
5.藥物組合物，它包含I摩爾當(dāng)量的7-(2，5-ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基-2，5_ ニ氧代-IH-卩比略-3-基)-9-氣-1,2,3,4-四氧-2-(1-喊卩定基擬基)_卩比略并[3,2,1-jk] [1,4]苯井-ニ氮雜草和至少I摩爾當(dāng)量的SBE7-P-⑶。
6.包含7-2，5-ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯_3_基)-9-氟-I, 2, 3,4-四氫-2-(1-哌唳基-羰基)卩比咯并[3, 2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮草的藥物組合物的制備方法，該組合物能夠用水重新組成為適合于由注射或灌注法施用于患者的溶液，該方法包括以下步驟 a)將7-(2,5-ニ氫-4-咪唑并[l，2-a]卩比啶-3-基-2，5- ニ氧代-IH-吡咯-3-基)_9_氟-1,2,3,4-四氫-2-(1-哌卩定基-羰基)卩比咯并[3,2,1-jk] [1,4]苯并ニ氮簞或它的藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物添加到含有至少I摩爾當(dāng)量的SBE7-0 -⑶和任選地含藥物學(xué)上可接受的緩沖劑的在低于5. 5的pH下的水溶液中； b)用藥物學(xué)上可接受的酸或堿將所得溶液的pH調(diào)節(jié)在2.5和3. 5之間；和 c)凍干所得溶液。
全文摘要
一種包含GSK-3β抑制劑和SBE7-β-CD的藥物組合物。描述了治療患者的胃癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸癌的改進(jìn)方法，以及用于該方法的藥物組合物和制備該組合物的方法，所述組合物含有7-(2，5-二氫-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基)-9-氟-1，2，3，4-四氫-2-(1-哌啶基羰基)-吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
文檔編號(hào)A61K31/5517GK102772416SQ20121011502
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2008年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月2日
發(fā)明者A·阿布努布, M·徹迪德, T·A·恩格勒, V·瓦蘇德文 申請(qǐng)人:伊萊利利公司