專利名稱：一種治療高血脂癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高血脂癥的藥物組合物及制備方法，該組合物尤其適用于臨床上高血脂癥的康復(fù)治療，對(duì)頭暈、肢麻、胸悶有較好的改善作用。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化和高血脂癥是心腦血管疾病的主要成因之一，可引起高血壓、冠心病、糖尿病等疾病，可使病人血管損害日趨嚴(yán)重，導(dǎo)致出血或血栓形成，并使某些器官的血液供應(yīng)受限，引起器官損害等一系列臨床癥狀。
我國(guó)的中醫(yī)中藥對(duì)此癥有自己獨(dú)特的醫(yī)學(xué)理論和治療方法，高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化與中醫(yī)中“痰濁”及“痰濁粘滯于血脈內(nèi)”雖屬于中西醫(yī)不同的理論體系，但它們?cè)诓±?、生理上所指基本一致，有著密切的?duì)應(yīng)關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為飲食不節(jié)、恣食膏梁厚味，脾胃受傷，運(yùn)化失司，脾為生痰之源，痰為濕而生，濕濁彌漫中焦，阻遏清陽(yáng)，津液凝滯，同時(shí)肝腎陰虛則疏泄調(diào)暢失司，津液不能輸布則生痰濁，痰濕蘊(yùn)積，阻滯經(jīng)脈，留而不去，粘滯于脈內(nèi)，脈道阻塞，影響氣血運(yùn)行，以致痰瘀互結(jié)，變生諸癥。治則當(dāng)以補(bǔ)肝腎、調(diào)脾胃、利濕濁，行瘀通絡(luò)，使痰濕積滯消除，脾運(yùn)得復(fù)，氣血和暢，則身強(qiáng)體健，則延年益壽也。
經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)某些含薯蕷科植物的降血脂中藥，出現(xiàn)持續(xù)干咳癥狀；某些含人造香、紅曲等中藥的降血脂藥，患者服用后出現(xiàn)雙下肢麻木等不不良反應(yīng)；另有部分患者服用含虎杖的中藥降血脂藥出現(xiàn)腹部不適或ALT一過(guò)性升高等不良反應(yīng)。
經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)專利數(shù)據(jù)庫(kù)，查到有關(guān)中藥降血脂方面專利文獻(xiàn)一篇(CN1088450)，為淄博市淄川區(qū)第二制藥廠專利文獻(xiàn)，它提供了一種治療高血脂的中藥制劑“優(yōu)降脂”，包括補(bǔ)益藥、活血止血藥、消食藥、利水滲濕藥和清熱藥等中藥材，其中補(bǔ)益藥可選擇何首烏，活血藥可選擇蒲黃等，其劑型可以是口服液等。但其處方過(guò)大，補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥味偏多，使降血脂、軟化血管的功能體現(xiàn)不明顯，且未按中醫(yī)理論的君臣佐使進(jìn)行組方。
從以上現(xiàn)有產(chǎn)品和技術(shù)的不足，可以看出，有必要繼續(xù)選找更好的中藥降脂藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，尋找治療高血脂的中藥組合物，克服現(xiàn)有中藥的缺陷，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，篩選得到了療效肯定的中藥組方，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的首要目的是提供一種治療高血脂的藥物，其次是提供該中藥組合物的制備方法以及相應(yīng)的制劑。
本發(fā)明治療高血脂癥的藥物組合物，其生藥組成重量份比例包括制何首烏80-120份、山楂80-120份、荷葉45-72份、澤瀉60-95份、蒲黃80-120份、炒決明子60-95份。
所述治療高血脂癥的藥物組合物的優(yōu)選的組合比例為制何首烏100份、山楂100份、荷葉60份、澤瀉75份、蒲黃100份、炒決明子75份。
活性成分的提取采用水提醇沉法以上六味藥按處方量加6-14倍量水浸泡6-12小時(shí)后，加熱煎煮提取二次，每次半小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，減壓濃縮至比重1.05-1.10(熱測(cè)70℃)，加入2-4倍量95％乙醇，靜置12-48小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，并濃縮成相對(duì)密度為1.05-1.40清膏備用。
將制備的清膏加入常規(guī)的口服制劑輔料，制得相應(yīng)口服制劑。
口服液劑型將清膏加水至全量，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
顆粒劑型取清膏1份、乳糖2.5-5份、糊精0.1-1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得。
片劑取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-1份、硬脂酸鎂適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，包衣，即得。
膠囊劑取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-2份，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。
本發(fā)明以制何首烏為君，其性味苦甘澀，微溫，有補(bǔ)肝腎、益精血、通便之功效；山楂為臣、其味酸甘，微溫，以消食化滯，健脾胃，活血化瘀；荷葉苦平，澤瀉甘咸寒，二藥伍之為佐，以清熱利濕，通利小便而引濁下行；蒲黃甘平，行血消瘀；炒決明子苦，微寒，清肝明目潤(rùn)腸，二藥共為使，疏導(dǎo)血中災(zāi)害瘀。諸藥合用，補(bǔ)肝腎、益脾胃，消痰濁、通血脈。本方治本為主，治標(biāo)為輔，標(biāo)本兼治，相得益彰，應(yīng)如桴鼓。
所以本發(fā)明在治療高血脂癥方藥中篩選了由首烏、山楂、蒲黃、荷葉、決明子、澤瀉六味中藥組成降血脂方。臨床觀察有較好的療效。此方不但有良好的降脂作用，并且有改變血液流變性的功能。方中首烏補(bǔ)肝腎、益精血，除風(fēng)眩，《本草正義》謂其，″專入肝腎，補(bǔ)養(yǎng)真陰……與下焦封藏之理符合″，以其性味淳厚溫和，功擅填益陰氣，平秘陰陽(yáng)，故能補(bǔ)腎和肝，益精除眩，現(xiàn)代藥理研究證明本品有一定消脂降壓作用，所以本發(fā)明以具有滋補(bǔ)肝腎的制何首烏作為處方中君藥，起到降低血脂膽固醇的作用。而且本發(fā)明的口服液劑型與血脂靈片刻丸在藥理藥效及臨床實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明本發(fā)明在降低血脂，軟化血管的作用方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于血脂靈片刻丸，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)實(shí)施例十三——十七。
本發(fā)明通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與國(guó)內(nèi)其它同類產(chǎn)品相比有起效快、療效高，副作用小等特點(diǎn)，是治療和預(yù)防高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化較為理想的藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一 制備本發(fā)明藥物的口服液劑型處方制何首烏80g山楂80g荷葉45g澤瀉60g蒲黃80g炒決明子60g制備方法(1)前處理炒決明子粉碎成粗粉，蒲黃單包，其它藥材除去雜質(zhì)；(2)提取以上六味藥按處方量加6倍量水浸泡6小時(shí)后，煎煮二次，每次半小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濾液減壓濃縮至比重1.05(熱測(cè)70℃)，加入2.5倍量乙醇，4℃以下靜置24小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，并濃縮成相對(duì)密度為1.08的清膏；(3)制備口服液加入純化水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。性狀本品為黃棕色至紅棕色的液體；味微酸、微苦。檢查相對(duì)密度為1.015(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VII A)PH值為4.53(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VI G)。
其他符合合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄IJ)
實(shí)施例二 制備本發(fā)明藥物的顆粒劑劑型處方同實(shí)施例一制備方法(1)前處理、提取過(guò)程同實(shí)施例一，清膏相對(duì)密度為1.36。
(2)制成顆粒劑取清膏1份、乳糖2.5份、糊精1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得。
性狀本品為黃棕色至棕褐色顆粒；味微甜。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IC)實(shí)施例三 制備本發(fā)明藥物的硬膠囊劑型處方同實(shí)施例一制備方法(1)前處理、提取過(guò)程同實(shí)施例一，清膏相對(duì)密度為1.32。
(2)制成膠囊劑取清膏1份、淀粉1.5份、糊精1份，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。
性狀本品內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色顆粒。
檢查應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IL)實(shí)施例四 制備本發(fā)明藥物的片劑劑型處方同實(shí)施例一制備方法(1)前處理、提取過(guò)程同實(shí)施例一，清膏相對(duì)密度為1.28(2)制備片劑取清膏1份、淀粉2份、糊精1份、硬脂酸鎂適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，包衣，即得。
性狀本品薄膜衣片，除去薄膜衣后顯黃棕色至棕褐色；味微酸、微苦。
檢查應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄ID)實(shí)施例五 制備本發(fā)明藥物的顆粒劑劑型處方制何首烏90g山楂90g荷葉55g澤瀉70g蒲黃90g炒決明子70g制備過(guò)程同實(shí)施例二，加水量為8倍量浸泡8小時(shí)，水煎煮后相對(duì)密度為1.08，加3倍量乙醇醇沉，常溫靜置30小時(shí)，回收醇后相對(duì)密度為1.33，取清膏1份、乳糖3份、糊精1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得。
性狀本品為黃棕色至棕褐色顆粒；味微甜。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IC)實(shí)施例六 制備本發(fā)明藥物的口服液劑型處方制何首烏90g山楂90g荷葉50g澤瀉70g蒲黃90g炒決明子70g制備過(guò)程同實(shí)施例一，加水量為12倍量浸泡12小時(shí)，水煎煮后相對(duì)密度為1.10，加3.5倍量乙醇醇沉，4℃靜置20小時(shí)，回收醇后相對(duì)密度為1.10，加入純化水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。
性狀本品為黃棕色至紅棕色的液體；味微酸、微苦。
檢查相對(duì)密度為1.017(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VII A)PH值為4.83(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VI G)。
其他符合合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄IJ)實(shí)施例七 制備本發(fā)明藥物的口服液劑型處方制何首烏100g山楂100g荷葉60g澤瀉75g蒲黃100g炒決明子75g制備過(guò)程同實(shí)施例一，加水量為12倍量浸泡24小時(shí)，水煎煮后相對(duì)密度為1.12，加4倍量乙醇醇沉，4℃靜置24小時(shí)，回收醇后相對(duì)密度為1.08，加入純化水至1000ml，灌裝，滅菌，即得。
性狀本品為黃棕色至紅棕色的液體；味微酸、微苦。
檢查相對(duì)密度為1.019(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VII A)PH值為3.83(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VI G)。
其他符合合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄IJ)實(shí)施例八 制備本發(fā)明藥物的顆粒劑劑型處方同實(shí)施例七制備過(guò)程同實(shí)施例七，清膏相對(duì)密度為1.34，取清膏1份、乳糖2.8份、糊精1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得。
性狀本品為黃棕色至棕褐色顆粒；味微甜。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IC)實(shí)施例九 制備本發(fā)明藥物的硬膠囊劑型處方同實(shí)施例七制備過(guò)程同實(shí)施例七，清膏相對(duì)密度為1.34，取清膏1份、淀粉2.5份、糊精1份，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。
性狀本品內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色顆粒。
檢查應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IL)實(shí)施例十 制備本發(fā)明藥物的片劑劑型處方同實(shí)施例七制備過(guò)程同實(shí)施例七，清膏相對(duì)密度為1.29，取清膏1份、淀粉2.5份、糊精1份、硬脂酸鎂適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，包衣，即得。
性狀本品薄膜衣片，除去薄膜衣后顯黃棕色至棕褐色；味微酸、微苦。
檢查應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄ID)實(shí)施例十一 制備本發(fā)明藥物的顆粒劑劑型處方制何首烏110g山楂110g荷葉70g澤瀉85g蒲黃110g炒決明子85g制備過(guò)程同實(shí)施例八，加水量為14倍量浸泡14小時(shí)，水煎煮后相對(duì)密度為1.02，加4倍量乙醇醇沉，常溫靜置36小時(shí)，回收醇后清膏相對(duì)密度為1.34，取清膏1份、乳糖2.8份、糊精1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得。
性狀本品為黃棕色至棕褐色顆粒；味微甜。
檢查應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄附錄IC)
實(shí)施例十二 制備本發(fā)明藥物的片劑劑型處方制何首烏120g山楂120g荷葉72g澤瀉95g蒲黃120g炒決明子95g制備過(guò)程同例十，加水量為16倍量浸泡24小時(shí)，水煎煮后相對(duì)密度為1.02，加3.5倍量乙醇醇沉，4℃靜置24小時(shí)，回收醇后相對(duì)密度為1.38。取清膏1份、淀粉2.3份、糊精1份、硬脂酸鎂適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，包衣，即得。
性狀本品薄膜衣片，除去薄膜衣后顯黃棕色至棕褐色；味微酸、微苦。
檢查應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版一部附錄ID)實(shí)施例十三 對(duì)高脂家兔的降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用實(shí)驗(yàn)過(guò)程[藥物](1)本發(fā)明產(chǎn)品實(shí)施例七制備的口服液(2)煙酸片(100mg/片)(3)血脂寧(4)降脂寧顆粒(5)膽固醇[動(dòng)物]雄性新西蘭種家兔1.8-2.2kg[試驗(yàn)方法]將家兔隨機(jī)分為本發(fā)明口服液高劑量組(0.6ml/kg/d相當(dāng)于人臨床劑量的6倍，P.O)、低劑量組(0.3ml/kg/d，P.O)、高脂對(duì)照組(0.6ml/kg/d自來(lái)水R.O)、煙酸對(duì)照組(30mg/kg/d，P.O)、血脂寧對(duì)照組(4.0mg/kg/d，P.O)、降脂寧顆粒對(duì)照組(4.0mg/kg/d，P.O)、空白對(duì)照組(0.6ml/kg/d自來(lái)水P.O)，除空白對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物每日每只加喂膽固醇0.5g，每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，各組動(dòng)物于實(shí)驗(yàn)1.5個(gè)月和3個(gè)月時(shí)分別耳靜脈采血測(cè)定血脂水平(總膽固醇TC、高密度脂蛋白HDL-C、低密度脂蛋白LDL-C和甘油三酯TG)，同時(shí)稱體重。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行1.5個(gè)月時(shí)，開(kāi)始給藥，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行三個(gè)月后，處死全部動(dòng)物，做主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈粥樣硬化病理檢查，測(cè)定肝系數(shù)(肝重/體重×100％)和血脂水平(測(cè)定方法同上)和MDA(硫代巴比安酸比色法)。
(1)動(dòng)物體重及肝指數(shù)的各組比較說(shuō)明，本發(fā)明口服液對(duì)動(dòng)物增重及肝指數(shù)無(wú)明顯影響。結(jié)果見(jiàn)表1、表2。
表1本發(fā)明口服液對(duì)家兔體重的影響

X±S.D.g表2本發(fā)明口服液對(duì)肝系數(shù)的影響

(2)血脂測(cè)定結(jié)果表明高脂飼養(yǎng)1.5個(gè)月時(shí)除空白對(duì)照組外，各組血脂均明顯升高，P＜0.01，且組間差異不顯著。而在以后的加喂藥物的1.5個(gè)月實(shí)驗(yàn)后，血脂測(cè)定結(jié)果表明，與高脂對(duì)照組比較，藥物均有明顯降脂效果，即本發(fā)明口服液兩個(gè)劑量均可明顯降低TC和TG，對(duì)HDL和LDL影響不十分明顯。結(jié)果見(jiàn)表3、表4。
表3高脂家兔實(shí)驗(yàn)1.5個(gè)月時(shí)各組的血脂水平

X±S.D.mg/dl表4實(shí)驗(yàn)三個(gè)月時(shí)，本發(fā)明口服液對(duì)高脂家兔血脂的影響

X±S.D.mg/dl與高脂對(duì)照組比較※P＜0.05※※P＜0.01(3)本發(fā)明口服液還可以明顯減少脂質(zhì)過(guò)氧化物——MDA生成。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5本發(fā)明口服液對(duì)高脂家兔MDA的影響

X±S.D.nmol/ml與高脂對(duì)照組比較※P＜0.05※※P＜0.01(4)病理檢測(cè)結(jié)果①主動(dòng)脈粥樣硬化病理檢查將主動(dòng)脈自主動(dòng)脈口至髂總動(dòng)脈分叉處取下，剝?nèi)ブ鲃?dòng)脈外面的脂肪，縱行剪開(kāi)主動(dòng)脈，平鋪在濾紙上，用10％甲醛固定，蘇丹III染色，然后將整個(gè)主動(dòng)脈內(nèi)膜和脂質(zhì)斑塊的大小描記在玻片上，再將玻片置于方格紙上(每一小格為1mm2)，分別計(jì)算每一條主動(dòng)脈的面積和脂質(zhì)斑塊的面積(應(yīng)用解剖顯微鏡)，求出脂斑面積占主動(dòng)脈面積的百分比。病理檢查發(fā)現(xiàn)脂斑性質(zhì)均是內(nèi)膜增厚，可是大量泡沫細(xì)胞積聚，平滑肌細(xì)胞及纖維組織增生。高脂對(duì)照組的脂斑平均面積百分比為44.9±7.1％，高劑量本發(fā)明口服液組為19.3±3.2％，與前者比較P＜0.01；低劑量組為17.8±4.3％，與前者比較P＜0.01，煙酸組為38.6±6.9％；血脂寧組為37.6±4.9％，降脂寧顆粒為38.4±4.5，與高脂對(duì)照比較P＜0.05。空白對(duì)照組為4.4±1.1％，與高脂對(duì)照組比較P＜0.05。
②冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病理檢查檢查左前降支在距冠狀溝0.5cm處，開(kāi)始每隔0.5cm切取一塊組織，每只動(dòng)物取3-4塊，進(jìn)行切片檢查，發(fā)現(xiàn)高脂對(duì)照組的冠脈左前降支有4例有脂斑；本發(fā)明口服液高劑量組有一例；低劑量組有一例；煙酸組有3例；血脂寧組有2例，降脂寧顆粒有2例，空白對(duì)照組沒(méi)有。
③腎動(dòng)脈粥樣硬化病理檢查，在兩側(cè)腎動(dòng)脈局部發(fā)硬處取組織塊檢查，每側(cè)取2塊，結(jié)果高脂對(duì)照組有3例腎動(dòng)脈有脂斑，本發(fā)明口服液高、低劑量組各有一例，煙酸組有3例，血脂寧組有2例，降脂寧顆粒有2例，空白對(duì)照組沒(méi)有。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6本發(fā)明口服液抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

X±SD. ％ 與高脂對(duì)照組比較※P＜0.05※※P＜0.01實(shí)施例十四 動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程[藥物]本發(fā)明口服液實(shí)施例七制備的口服液[動(dòng)物]昆明種小鼠18-21g，雌雄各半[試驗(yàn)方法]取40只小白鼠，雌雄各半，按75ml/kg口服液分三次灌胃，觀察灌胃后七日內(nèi)動(dòng)物的飲食、糞便、毛色、粘膜、呼吸、活動(dòng)及死亡情況，若在死亡及時(shí)解剖并做病理，看毒性表現(xiàn)情況。[結(jié)果]在第一、二次(早8:00、下午13:00)灌胃后，動(dòng)物一切活動(dòng)正常，在第三次灌胃(下午18:00)后半小時(shí)內(nèi)，動(dòng)物稍見(jiàn)安靜少動(dòng)，半小時(shí)后恢復(fù)正常，而后七日內(nèi)動(dòng)物飲食、糞便、毛色、粘膜、呼吸、活動(dòng)均正常，無(wú)一例死亡。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7本發(fā)明口服液最大耐受量實(shí)驗(yàn)
本發(fā)明口服液最大耐受量大于75ml/kg，已超過(guò)人臨床劑量的150倍(人臨床劑量為30ml/日/人)。
實(shí)施例十五 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程該制劑為每毫升含0.5g生藥的口服液，臨床用量為每次1支(10ml)，每日三次，若成人按60kg體重計(jì)，每人每日服用30ml，每公斤體重0.5ml/kg/d。
由于本中藥復(fù)方的中藥無(wú)十八反、十九畏、無(wú)毒性藥材組成，又未經(jīng)化學(xué)處理，又是我省名老中醫(yī)張伯石教授五十多年臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)毒副作用，急性毒性實(shí)驗(yàn)亦難以測(cè)出LD50，最大耐受量小鼠口服大于75ml/kg(超過(guò)人臨床劑量的150倍)，故依據(jù)藥政法要求精神，設(shè)兩個(gè)劑量組，兩個(gè)月大白鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。
本發(fā)明口服液實(shí)施例七制備的口服液。為施行大鼠大劑量灌胃給藥，其藥物濃度為臨床口服液的五倍，即含生藥250％。
S.D大白鼠，雌雄各半，體重135±10g[試驗(yàn)方法]一、選用健康大白鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為高劑量組(5.0ml/kg/d，相當(dāng)于人臨床劑量50倍)、低劑量組(1.0ml/kg/d、高于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效量0.6ml/kg/d)及空白對(duì)照組，每組雌雄各10只，每日灌胃給藥一次(對(duì)照組給自來(lái)水)，連續(xù)灌胃兩個(gè)月，各組均給于普通飼料、自由飲食和飲水。實(shí)驗(yàn)前后各稱一次體重，試驗(yàn)前、中、后期采血測(cè)定血常規(guī)和肝腎功能。兩個(gè)月實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死50％動(dòng)物測(cè)肝腎功能、血常規(guī)及取重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺)，無(wú)異常時(shí)，再處死其余動(dòng)物。重要臟器均稱重并做病理切片。
生化檢驗(yàn)中所采用方法均為目前臨床規(guī)定之常規(guī)方法。采用瑞士產(chǎn)COBAS MIRAS型自動(dòng)生化分析儀分析，所用試劑系上海長(zhǎng)征公司分裝的進(jìn)口試劑尿素氮采用脲酶法測(cè)定、總蛋白采用雙縮脲法測(cè)定、白蛋白采用溴甲酚綠法測(cè)定、GPT采用酶法測(cè)定、TTT采用麝香草酚法測(cè)定。
一、兩個(gè)月喂養(yǎng)期間，飲料日消耗量各組間無(wú)明顯差異，11.3±2.5g/只，飲水量39±5ml/只，屬正常范圍。
二、無(wú)論高劑量組還是低劑量組，動(dòng)物的活動(dòng)、毛色、糞便及體重增長(zhǎng)與對(duì)照組比較，均無(wú)明顯異常，見(jiàn)表8。
表8大白鼠體重增長(zhǎng)情況

X±S.D.
三、實(shí)驗(yàn)各組心、肝、脾、肺、腎、腦的重量及臟器指數(shù)亦無(wú)明顯差異，說(shuō)明本發(fā)明口服液對(duì)重要臟器重量或指數(shù)無(wú)明顯影響。結(jié)果見(jiàn)表9。
表9本發(fā)明口服液對(duì)大鼠臟器指數(shù)的影響

X±S.D.
四、本發(fā)明口服液兩個(gè)月，對(duì)大鼠的血常規(guī)、肝腎功能亦無(wú)明顯影響，均在正常值范圍之內(nèi)。結(jié)果見(jiàn)表10、表11。
表10本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血常規(guī)的影響

X±S.D.
表11本發(fā)明口服液對(duì)大鼠肝、腎功能的影響

X±S.D.
五、病理檢測(cè)結(jié)果肝臟實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物的肝臟均現(xiàn)明顯充血，在程度上組間無(wú)明顯差異，對(duì)照組一例肝臟可見(jiàn)肝臟變性，實(shí)驗(yàn)組肝臟未見(jiàn)異常。
腎臟實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的腎臟均現(xiàn)明顯的血管充血和近曲管上皮細(xì)胞濁腫，在程度上組間無(wú)明顯差異。對(duì)照組有3只、高劑量組有2只臟的集合管內(nèi)出現(xiàn)蛋白質(zhì)性物質(zhì)，似與藥物作用無(wú)關(guān)。
肺臟實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均現(xiàn)明顯的血管充血和慢性間質(zhì)必炎癥，在程度上組間無(wú)明顯差異。對(duì)照組和高劑量組各有1只動(dòng)物的肺臟可見(jiàn)肺膿腫。
考慮為吸入異物引起，與藥物無(wú)關(guān)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的心、腦、脾、腎上腺素等臟器，除明顯的充血外，(在充血程度上組間無(wú)明顯差異)，這可能是處死動(dòng)物進(jìn)所引起，其它無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。
實(shí)施例十六 對(duì)大鼠脂代謝紊亂的預(yù)防作用[藥物](1)本發(fā)明口服液(2)血脂靈片(3)降脂寧膠囊(4)膽固醇(進(jìn)口分裝)[動(dòng)物]S.D白鼠180-200g，雄壯[實(shí)驗(yàn)方法]將大鼠隨機(jī)分為本發(fā)明口服液高劑量組(6.0ml/kgP.O)、低劑量組(3.0ml/kg P.O)，已知藥血脂靈片(4g/kg P.O)，降脂寧膠囊(4g/kg P.O)，對(duì)照組和空白對(duì)照組(6.0ml/kg自來(lái)水P.O)和高脂對(duì)照組(亦是6.0ml/kg自來(lái)水P.O)。除空白對(duì)照組喂普通混合飼料外，其它各組在87％基礎(chǔ)混合飼料基礎(chǔ)上，每日再加喂3％膽固醇、10％豬油和0.2％甲基硫氧嘧啶?？诜辔?0天，而后取血測(cè)定血脂總膽固醇TC、高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL和甘油三酯TG。
TC和LDL測(cè)定采用CHOD-PAP法，試劑由北京中生生物工程高技術(shù)公司提供；HDL采用甘油磷酸氧化酶過(guò)氧化物酶—終點(diǎn)法測(cè)定，試劑由北京化工廠臨床試劑分廠提供。
應(yīng)用大鼠建立高血脂模型有飼養(yǎng)方便，抵抗力強(qiáng)、食性與人相近的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明口服液有明顯降低TC和TG的作用，與高脂對(duì)照組比較，經(jīng)成組資料t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有顯著性，P＜0.05。對(duì)HDL、LDL影響不明顯。結(jié)果見(jiàn)表12。
表12本發(fā)明口服液對(duì)脂代謝紊亂的預(yù)防作用

X±S.D.mg/dl與高脂對(duì)照組比較※P＜0.05[結(jié)論]本發(fā)明口服液有降低總膽固醇和甘油三酯作用。且其降低TC、TG作用強(qiáng)于血脂靈片及降脂寧膠囊，升高HDL作用也好于血脂靈片。
實(shí)施例十七 臨床試驗(yàn)1.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.1試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)本發(fā)明口服液治療高血脂癥的臨床有效性和安全性。
1.2試驗(yàn)方案1.2.1受試對(duì)象高血脂癥病人采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲雙模擬多中心臨床試驗(yàn)研究方法。共入組病例數(shù)為238例，其中本發(fā)明口服液治療組118例，男性60例，女性58例，年齡58a±s8a；血脂寧丸對(duì)照組120例；男性61例，女性59例，年齡57a±8a。
高血脂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新藥(中藥)臨床研究指導(dǎo)原則》制定血脂異常病人，經(jīng)飲食宣教，2～4wk內(nèi)采血2次，如2次血清TC均＞5.98mmol/L、或甘油三脂(TG)≥2.26 mmol/L，＜5.65mmol/L者。HDL-Ch值男性≤1.04mmol/L、女性≤1.17mmol/L作為參考條件。
痰瘀阻滯癥的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)肢體困倦、胸悶或胸痛、納呆、脘腹飽脹、體胖，舌暗或有瘀斑，舌苔厚膩，脈滑或沉澀。
●入選標(biāo)準(zhǔn)1)符合上述高血脂癥診斷及中醫(yī)辨證屬痰瘀阻滯證的原發(fā)性高血脂癥病人。
2)年齡30～65歲，性別不限；3)肝、腎功能及血象正常；自愿受試。
●排除標(biāo)準(zhǔn)1)0.5a內(nèi)曾患心肌梗死，腦血管意外，嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者。
2)腎病綜合征，甲狀腺機(jī)能減退，急性或慢性肝、膽疾病，糖尿病及痛風(fēng)病人。
3)家庭性高膽固醇血癥(純合子型高膽固醇血癥)。
4)由藥物(如吩噻嗪類，腎上腺素β受體阻滯劑、皮質(zhì)激素及某些避孕藥類)引起的高血脂癥。
5)正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其他影響血脂代謝藥的病人以及近4wk內(nèi)采用其他降血脂措施的病人。
6)孕婦及哺乳期婦女。
7)合并有其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變醫(yī)生認(rèn)為不適合者。
8)過(guò)敏體質(zhì)及精神病病人。
1.2.2給藥方法●本發(fā)明口服液組用本發(fā)明口服液，每次1支，同時(shí)服用空白膠丸2丸，每日3次，口服；療程8周●血脂寧丸組用血脂寧丸，每次2丸，同時(shí)服用空白口服液1支，每日3次，口服；療程8周。
1.2.3觀察內(nèi)容1.2.3.1安全性指標(biāo)(1)包括血、尿、便常規(guī)，心電圖，肝功能(ALT)，腎功能(Cr，BUN)，肌酸激酶(CK)；(2)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀及體征。
1.2.3.2療效性指標(biāo)(1)血清脂質(zhì)(包括TC，TG，HDL-Ch，LDL-Ch，Apo AI，Apo B100)。
(2)臨床相關(guān)癥狀及體征。
1.2.4觀察時(shí)點(diǎn)和方法脂代謝指標(biāo)TC、TG、HDL-C及LDL-C于服藥前2周內(nèi)檢查2次，服藥后第4、8周各查1次。TC、TG、HDL-C測(cè)定用酶法。LDL按Friedewald公式計(jì)算。血脂指標(biāo)均用平行雙管，且嚴(yán)格按照質(zhì)控要求進(jìn)行。其它指標(biāo)血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血肌酸激酶(CK)及肝、腎功能于服藥前及服藥后4、8周各查1次。
1.2.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照《新藥中藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定●臨床控制——血脂各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。
●顯效——血脂未完全恢復(fù)正常但達(dá)到以下任一項(xiàng)者，TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-Ch上升≥0.26mmol/L；TG-HDL-Ch/HDL-Ch下降≥20％。
●有效——血脂恢復(fù)達(dá)到以下任何一項(xiàng)者，TC下降10％～20％，TG下降20％～40％；HDL-Ch上升0.104mmol/L～＜0.26mmol/L；TC-HDL-Ch/HDL-Ch下降10％＜20％。
●無(wú)效實(shí)驗(yàn)檢查達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)者。
1.2.6數(shù)據(jù)處理 計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用Ridit分析。
2.臨床試驗(yàn)結(jié)果2.1均衡性比較兩組間入組時(shí)的性別、年齡、職業(yè)、體重、病程、血脂、臨床癥狀、理化檢查等各種基線情況比較均具有可比性(P＞0.05)。
2.2療效比較2.2.1血脂療效本發(fā)明口服液臨床控制56例，顯效39例，有效15例，顯效率為80.51％，總有效率為93.2％；血脂寧丸組臨床控制42例，顯效43例，有效12例，顯效率為70.83％，總有效率為80.83％(P＜0.05)。未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
P＜0.05，見(jiàn)表1表1 2組高血脂癥療效比較例(％)


經(jīng)Ridit分析R山＝0.5，R血＝0.5446，P＜0.05。
2.2.2治療前后血脂水平比較本發(fā)明口服液組與血脂寧丸組治療后TG，TC，LDL-Ch及動(dòng)脈硬化指數(shù)(TC-HDL-Ch/HDL-Ch)都有明顯降低，P均＜0.01，TC降低幅度本發(fā)明口服液組優(yōu)于血脂寧丸組，P＜0.05；HDL-Ch組治療后都有所升高，P＜0.01，升高幅度組間無(wú)差異。本發(fā)明口服液組治療后ApoAI有所升高，Apo B100有所降低，均P＜0.01；血脂寧丸組變化不大，均P＞0.05。2組組間比較差異有非常顯著或顯著意義(P＜0.01或P＜0.05)，見(jiàn)表2。
表2 2組治療前后血脂、載脂蛋白水平及動(dòng)脈硬化指數(shù)變化的比較(x±s)

治療前后比較經(jīng)t檢驗(yàn)aP＞0.05，CP＜0.01；組間比較經(jīng)t檢驗(yàn)dP＞0.05，cP＜0.05，fP＜0.01。
2.2.3癥狀改善情況本發(fā)明口服液組在改善病人肢體困倦、胸悶、胸痛、納呆、脘腹脹滿等中醫(yī)癥狀方面有較好的作用，但與血脂寧丸組比較差別無(wú)顯著意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。
表3 2組癥狀改善比較(例)

2組治療前后比較經(jīng)X2檢驗(yàn)CP＜0.01；2組治療后組間比較經(jīng)X2檢驗(yàn)dP＞0.05。
2.3安全性評(píng)價(jià)2.3.1不良事件發(fā)生率比較2.3.2不良反應(yīng)列表3.臨床試驗(yàn)討論現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，高血脂癥的產(chǎn)生與中醫(yī)的肝脾腎三臟有關(guān)，其中與中醫(yī)的腎關(guān)系最為密切，高血脂癥以正虛為本，痰濁，血瘀為標(biāo)，中醫(yī)腎虛可歸屬于下丘腦-垂體-靶腺軸功能低下，某些下丘腦和垂體激素具有直接或間接地聯(lián)合調(diào)控血脂內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡的自穩(wěn)功能。腎虛可使HDL-CH水平降低，抗動(dòng)脈粥樣硬化能力弱。TC增高與腎陽(yáng)虛有關(guān)，TG增高與腎陰虛有關(guān)，且均呈正相關(guān)關(guān)系。方中君藥何首烏補(bǔ)肝腎、益精血的作用，且補(bǔ)而不燥，既能降低TC、TG，又能提高HDL；現(xiàn)代藥理研究證明何首烏和山楂均有提高超氧化物歧化酶活性及增加內(nèi)源性自由基及凈化系統(tǒng)的活力，抑制低密度脂蛋白的產(chǎn)生，使其下降，從而達(dá)到預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的目的。
本次臨床試驗(yàn)證明本發(fā)明口服液含有制何首烏、山楂、蒲黃、澤瀉、荷葉、決明子(炒)，與血脂寧均有降低總膽固醇和甘油三脂的作用，但是本發(fā)明口服液在降低總膽固醇方面，明顯優(yōu)于血脂寧，這可能與本發(fā)明口服液在降低APOB100方面明顯優(yōu)于血脂寧有關(guān)；這與組方中所含有的蒲黃和澤瀉有關(guān)，根據(jù)現(xiàn)代藥理研究證明蒲黃利用植物固醇可抑制腸腔內(nèi)固醇的水解和腸壁內(nèi)游離固醇的再脂化，并競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)微膠粒內(nèi)膽固醇的位置，影響膽固醇和腸粘膜接觸的機(jī)會(huì)，以防止其吸收；澤瀉有效成分是三萜類化合物，能影響脂肪的分解，減少膽固醇原料(乙酰輔酶A)的合成，從而影響TC的合成，并有阻止類脂質(zhì)在血清內(nèi)滯留或滲透到動(dòng)脈內(nèi)壁的能力，促進(jìn)血漿中TC的運(yùn)輸和清除，并且能升高HDL。所以三荷口服液在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面療效也優(yōu)于血脂寧。
綜上所述本發(fā)明口服液有較好的降血脂作用，且補(bǔ)與瀉相結(jié)合，無(wú)不良反應(yīng)的報(bào)告。因此我們認(rèn)為本發(fā)明口服液是一種療效確切、安全可靠的調(diào)脂藥物。
權(quán)利要求
1.一種治療高血脂癥的藥物組合物，其特征在于生藥組成重量份比例包括制何首烏80-120份、山楂80-120份、荷葉45-72份、澤瀉60-95份、蒲黃80-120份、炒決明子60-95份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療高血脂癥的藥物組合物，其中各原料藥的用量為制何首烏100份、山楂100份、荷葉60份、澤瀉75份、蒲黃100份、炒決明子75份。
3.權(quán)利要求1或2所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟活性成分的提取采用水提醇沉法以上六味藥按處方量加6-14倍量水浸泡6-12小時(shí)后，加熱煎煮提取二次，每次半小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓濃縮至比重1.05-1.10，加入2-4倍量95％乙醇，靜置12-48小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至無(wú)醇味，并濃縮成相對(duì)密度為1.05-1.40的清膏備用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于將制備的清膏加入常規(guī)的口服制劑輔料，制得相應(yīng)口服制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于將制備的清膏加水至全量，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得口服液。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于取清膏1份、乳糖2.5-5份、糊精0.1-1份、矯味劑適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-1份、硬脂酸鎂適量及乙醇適量，制成顆粒，干燥，壓片，包衣，即得片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療高血脂癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于取清膏1份、淀粉0.5-3份、糊精0.1-2份，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血脂癥的藥物及其制備方法，該藥物主要是由下列重量份的原料藥制成制何首烏80－120份、山楂80－120份、荷葉45－72份、澤瀉60－95份、蒲黃80－120份、炒決明子60－95份。該組合物尤其適用于臨床上高脂血癥的康復(fù)治療，對(duì)頭暈、肢麻、胸悶有較好的改善作用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1682936SQ20051005200
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者王志忠, 陳紅燕, 景運(yùn)條, 吳伶, 王蕊, 魏彥敏 申請(qǐng)人:石家莊四藥有限公司, 曲繼廣