專利名稱：用于治療肝病的凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可用于治療肝病的凍干粉針劑，特別是涉及一種包含如本發(fā)明式I所示化合物的凍干粉針劑。本發(fā)明的凍干粉針劑具有期望的良好性質(zhì)。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國(guó)脂肪肝發(fā)病率已接近乙肝病毒攜帶率，并呈明顯上升趨勢(shì)。其中，30 40歲的男性是脂肪肝患者大軍中的“主力”，基本占到全部脂肪肝患者的1/4。據(jù)估計(jì)，現(xiàn)在脂肪肝發(fā)病率較20世紀(jì)80年代以前增加了 30倍左右。據(jù)報(bào)道15%脂肪肝患者會(huì)發(fā)展成肝硬化，3%的脂肪肝患者會(huì)死于肝衰竭。因此脂肪肝及早預(yù)防和治療具有非常重要的意義。肝炎是指由于不同病因的肝臟炎癥，日常生活中病毒性肝炎最常見，它具有發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，病勢(shì)反復(fù)性強(qiáng)，危害性大的特點(diǎn)，若不進(jìn)行及時(shí)治療，有轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不案伟┑目赡?。我?guó)又是肝炎高發(fā)的國(guó)家，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有超過(guò)1.2億人感染乙肝病毒，慢性乙肝病人約3000萬(wàn)，3800萬(wàn)人攜帶丙肝病毒，僅從乙肝病毒攜帶者的數(shù)字來(lái)說(shuō)，差不多占國(guó)民十分之一。目前，雖然肝病藥物種類很多，但尚無(wú)一種藥物能真正殺滅乙肝病毒。目前多采用抑制病毒復(fù)制、或改善癥狀、控制病情發(fā)展兩種治療思路。前者雖然能快速抑制病毒復(fù)制， 但存在長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)。如肝病一線藥物拉米夫定雖可以將乙肝病毒抑制在較低水平(DNA < IO3拷貝/ml)，但需要長(zhǎng)期用藥(通常2-3年)，并不能隨意停用，不僅費(fèi)用高昂，而且長(zhǎng)期用藥直接導(dǎo)致部分患者乙肝病毒出現(xiàn)耐藥變異株，病情更趨復(fù)雜。因此，研制一種能有效改善肝病癥狀、適合長(zhǎng)期用藥、且價(jià)格合理的藥物，用于肝臟疾病的預(yù)防和治療，符合當(dāng)前的國(guó)情，滿足臨床需要。水飛薊，菊科，是優(yōu)良的護(hù)肝植物，其主要成分為水飛薊賓(silybin)。藥理實(shí)驗(yàn)證明，水飛薊賓有保護(hù)肝細(xì)胞膜，改善肝功能的作用，預(yù)防多種肝臟毒物所致的肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，主要用于治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等癥。水飛薊賓非常難溶于水，限制了其口服吸收，成鹽后水溶性明顯增加。目前，主要研究集中在水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復(fù)合物。西利賓安片的主要成分即是水飛薊賓葡甲胺，但仍存生物利用度不高的缺點(diǎn)。水林佳的主要成分是水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物，雖然通過(guò)改善脂溶性在一定程度上提高了生物利用度，但是其水溶性仍較差。影響體內(nèi)生物利用度的因素包括劑型因素和生理因素兩個(gè)方面劑型因素如藥物的脂溶性、水溶性和PKa值，藥物的劑型特性(如崩解時(shí)限、溶出速率)及一些工藝條件的差別；生理因素包括胃腸道內(nèi)液體的作用，藥物在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況，吸收部位的表面積與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。由此，一個(gè)藥物在體內(nèi)的吸收情況不僅與藥物本身的脂溶性有關(guān)，而且水溶性也是一關(guān)鍵參數(shù)。水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽是一種水飛薊賓的衍生物，其在水溶性方面顯著優(yōu)于水飛薊賓，據(jù)信其具有降低血清中游離脂肪酸和甘油三酯的含量、調(diào)節(jié)磷脂代謝的紊亂、清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、減輕脂肪變性、對(duì)抗肝細(xì)胞壞死的功能，可用于鬼筆鵝膏引起的急性肝中毒的治療，還可用于急性、慢性肝損傷的治療，以及用于脂肪肝和酒精肝所造成的肝功能異常的恢復(fù)。CN101302212A公開了水飛薊賓二偏琥珀酸酯及其鹽類的制備方法和用途，這種據(jù)說(shuō)有效的制備方法是使水飛薊賓在適合的有機(jī)溶劑中與丁二酸酐反應(yīng)合成得到水飛薊賓丁二酯單甲酯，然后在特定的介質(zhì)中與氫氧化鈉反應(yīng)生成氟苯尼考丁二酸酯鈉鹽而實(shí)現(xiàn)的。CN101244041A公開了一種用于預(yù)防及治療急性肝損傷的藥物及其制備方法。該發(fā)明專利文獻(xiàn)具體涉及一種成分為水飛薊賓丁二酸鈉凍干粉針的制備方法，包括以下步驟(1)將水飛薊賓丁二酸鈉溶解于注射用水中，充分?jǐn)嚢璩扇芤海? 于上述溶液加入甘露醇或乳糖使溶解；( 將上述溶解用活性炭加熱脫色并用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) PH7 9，過(guò)濾；(4)濾液無(wú)菌分裝，冷凍干燥，即得。然而，本發(fā)明人在制備水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉的冷凍干燥粉針劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)在某些配方比例出現(xiàn)一些不期望的缺點(diǎn)，例如得到的粉針劑溶解速度較慢和/或凍干燥形態(tài)較差等。因此本領(lǐng)域期待能夠?yàn)榕R床提供一種具有良好質(zhì)量的包含水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉的凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種具有某些/某種良好性質(zhì)的包含水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉的凍干粉針劑，期待其可以避免溶解速度較慢和/或凍干燥形態(tài)較差和/或穩(wěn)定性不足等問(wèn)題。本發(fā)明人令人意外地發(fā)現(xiàn)，具有特定配方比例的包含水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉的凍干粉針劑具有所期望的良好特征。本發(fā)明因此而得以完成。因此，本發(fā)明提供了以下各個(gè)方面[1] 一種凍干粉針劑，其包括以下式I化合物
權(quán)利要求
1. 一種凍干粉針劑，其包括以下式I化合物
2.權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為5 20%(w/v) 0
3.權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的凍干粉針劑，其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量為5 20% (w/v)。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的凍干粉針劑，其用注射用水復(fù)溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄VI H項(xiàng)下的方法測(cè)定，該溶液的 pH值為5. 2 6. 8。
5.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的凍干粉針劑，其中該凍干粉針劑用水制成每Iml中含式I 化合物20mg的溶液并根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH項(xiàng)下的方法測(cè)定，該溶液的pH 值為5. 2 6.8。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的凍干粉針劑，其中水份含量低于10%。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的凍干粉針劑，其基本上是按包括如下的步驟制備的(a)稱取處方量的式I化合物和賦形劑，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭；(b)補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測(cè)定溶液PH值和任選的測(cè)定活性成分含量， 必要時(shí)用酸溶液或堿溶液調(diào)節(jié)至PH5. 2 6. 8 ；(c)將藥液除菌過(guò)濾，灌裝于西林瓶中；(d)冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
8.權(quán)利要求7的凍干粉針劑，其中步驟(c)所得經(jīng)過(guò)濾的濾液，該濾液中固形物含量是為5 20% (w/v)；或者該濾液中式I化合物和甘露醇的重量之和占溶液體積的5 20% (w/ν)。
9.制備權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的凍干粉針劑的方法，其基本上包括以下步驟(a)稱取處方量的式I化合物和賦形劑，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭；(b)補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測(cè)定溶液PH值和任選的測(cè)定活性成分含量， 必要時(shí)用酸溶液或堿溶液調(diào)節(jié)至PH5. 2 6. 8 ；(c)將藥液除菌過(guò)濾，灌裝于西林瓶中；(d)冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(c)所得經(jīng)過(guò)濾的濾液，該濾液中固形物含量是為5 20% (w/v)；或者該濾液中式I化合物和甘露醇的重量之和占溶液體積的5 20% (w/v)。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療肝病的凍干粉針劑。具體而言，所述凍干粉針劑包括以下式I化合物和甘露醇，以及任選的pH調(diào)節(jié)劑，所述式I化合物與所述賦形劑的重量比為1∶0.2～1∶5。本發(fā)明還涉及所述凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明凍干粉針劑具有令人期待的藥學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102406621SQ201110331769
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者傅衛(wèi)國(guó), 曾韶輝, 梅丹, 王偉, 黃偉靜 申請(qǐng)人:西安安健藥業(yè)有限公司