專(zhuān)利名稱(chēng)：芳酰腙類(lèi)衍生物及制備以及用于制備抗hiv-1藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列具有較好抗Hiv-I活性的芳酰腙類(lèi)化合物，尤其涉及芳酰腙類(lèi)衍生物的制備方法以及該芳酰腙類(lèi)衍生物在制備新型抗HIV-I藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
作為席夫堿一大類(lèi)的芳酰腙類(lèi)衍生物是細(xì)胞中很多酶的抑制劑，因其具有抗炎、 抗癌、抗菌、治療結(jié)核病等活性而備受人們關(guān)注。芳酰腙類(lèi)衍生物的抗炎、抗癌、抗菌、治療結(jié)核病活性已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，如 文獻(xiàn)Maria C. S. L, Marcelle L. F, Marcus V. N. S, Monica Α. P, et al.Synthesis and anti-mycobacterial activity of(E)-N ' -monosubstituted-benzylidene isonicotinohydrazide derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008,43 :1344 1347報(bào)道了芳酰腙類(lèi)化合物具有較好的體外抗炎活性；文獻(xiàn)Richard H. W, Clevenger R. L. Aldehyde hydrazone derivatives in cancer chemotherapy. Journal of Medicinal Chemistry，1962，5 ￠) :1367 1370報(bào)道了芳酰腙類(lèi)化合物具有較好的體外抗癌活性；文獻(xiàn)Swamy B. N，Suma Τ· K，Rao G. V，Reddy G. C. Synthesis of isonicotinoylhydrazones from anacardic acid and their in vitro activity against Mycobacterium smegmatis. European Journal of Medicinal Chemistry，2007，42 :420 424報(bào)道了芳酰腙類(lèi)化合物具有較好的體外抗菌活性；文獻(xiàn)Ng Ph Buu-HoiiNg D. Xuong, Ng H. Nam, et al. Tuberculostatic hydrazides and their deriratives. Journal of the Chemical Society，1953，3 :1358 1364禾口文獻(xiàn)Ahmet 0，Zafer A. Kaplancikli, Gulhan Τ.Zitounil, Gilbert R. Synthesis of some novel hydrazone derivatives and evaluation of their antituberculosis activity. Marmara Pharmaceutical Journal， 2010，14 79 83報(bào)道了芳酰腙類(lèi)化合物具有較好的治療結(jié)核病作用。N-苯磺?；胚犷?lèi)衍生物和N-苯磺?；?3-乙?；胚犷?lèi)衍生物的抗HIV-I 活性已有文獻(xiàn)報(bào)道，如文獻(xiàn)Ling-ling Fan, ffu-qing Liu, Hui Xu, Liu-meng Yang, Min LV, and Yong-tang Zheng. Anti human immunodeficiency virus-1(HIV-1)agents 3 :Synthesis and in vitro anti—HIV—l activity of some N-arylsulfonylindoles. Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 2009,57(8) :797 800報(bào)道了 N-苯磺?；胚犷?lèi)衍生物具有較好的抗HIV-I活性；文獻(xiàn)Jun-qiang Ran, Ning Huang, Hui Xu, Liu-meng Yang, Min Lv, Yong-tang Zheng. Anti HIV-1 agents 5 :Synthesis and anti—HIV—l activity of some N-arylsulfonyl-3-acetylindoles in vitro. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2010,20 :3534 3536報(bào)道了 N-苯磺?；?3-乙?；胚犷?lèi)衍生物具有顯著的抗HIV-I活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一系列新的芳酰腙類(lèi)衍生物，并給出了衍生物的制備方法。根據(jù)實(shí)驗(yàn)證明，芳酰腙類(lèi)衍生物具有顯著的抗HIV-I活性，能夠用于制備新型的抗 HIV-I藥物。為實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明是通過(guò)下列技術(shù)措施得以實(shí)現(xiàn)芳酰腙類(lèi)衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.芳酰腙類(lèi)衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式為
2.如權(quán)利要求1所述的芳酰腙類(lèi)衍生物，其特征在于，在結(jié)構(gòu)通式中按下表對(duì)應(yīng)取代基R1、R2、R3、R4，得到芳酰腙化合物1 34 ；芳酰腙化合物1 34對(duì)應(yīng)取代基R1、R2、R3、R4
3.權(quán)利要求1所述的芳酰腙類(lèi)衍生物的制備方法，其特征在于，將定量的苯磺?；?3-?；胚犷?lèi)衍生物以及苯甲酰胼或間甲基苯甲酰胼溶于適量的乙醇中，然后向反應(yīng)液中加入適量的催化劑冰醋酸，回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液放置室溫使其完全結(jié)晶，減壓抽濾得粗產(chǎn)物，濾餅用乙醇重結(jié)晶得所需純品。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的苯磺?；?3-?；胚犷?lèi)衍生物的制備方法是(a)、#_苯磺?；?3-甲酰基吲哚類(lèi)衍生物的制備在定量體積的燒瓶中加入定量取代吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物、適量取代酰氯和適量 K2CO3,并加入一定體積的二氯甲烷，回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮并通過(guò)制備薄層硅膠分離得所需純品；(b)、#_苯磺酰基-3-乙?；?、丙?；图乎；胚犷?lèi)衍生物的制備將一定量的AlCl3加到定量燒瓶中并加入適量二氯甲烷，室溫下再加入適量各種取代酰氯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液澄清后，滴加用二氯甲烷溶解的苯磺?；胚犷?lèi)化合物，滴畢室溫反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后加入適量水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮并通過(guò)制備薄層硅膠分離得所需純品。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的苯甲酰胼和間甲基苯甲酰胼的制備方法是在定量體積的燒瓶中加入適量的取代苯甲酸及適量二氯亞砜后室溫?cái)嚢瑁瑪嚢韬筠D(zhuǎn)移到油浴中，氬氣保護(hù)下80°C反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)完畢后常壓蒸餾除去未反應(yīng)完的二氯亞砜，之后加入適量色譜純的甲醇，60°C反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)完全后，除去未反應(yīng)完的甲醇，得苯甲酸甲酯；然后加入定量的甲醇和適量的體積濃度為80%水合胼在60°C反應(yīng)， TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)完全后，冷卻至室溫析出固體，抽濾得粗產(chǎn)物，濾餅用甲醇重結(jié)晶得所需純品。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中的3-甲酰基吲哚類(lèi)衍生物的制備方法是在定量體積的燒瓶中加入適量的DMF，冷卻至0 5°C后緩慢滴加適量三氯氧磷，滴加完畢后繼續(xù)在0 5°C攪拌后，然后于10°C以下將DMF溶解的適量取代吲哚緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后升溫至35°C反應(yīng)，當(dāng)TLC檢測(cè)取代吲哚完全轉(zhuǎn)化成鹽，這時(shí)在冰水冷卻下往反應(yīng)液中加入適量的水，再用體積濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至8 9，然后回流反應(yīng)，當(dāng)TLC檢測(cè)生成的鹽完全轉(zhuǎn)化成取代吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物，將反應(yīng)液倒入冰水中攪至固化，抽濾得粗產(chǎn)物，濾餅用甲醇重結(jié)晶得所需純品。
7.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的苯磺?；胚犷?lèi)衍生物的制備方法是將定量的取代吲哚、取代酰氯和適量氫氧化鈉以及TEBA加到定量燒瓶中并加入二氯甲烷，室溫反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)，反應(yīng)完全后加入適量體積水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮并通過(guò)制備薄層硅膠分離得所需純品。
8.如權(quán)利要求4或6或7所述的方法，其特征在于，所述的取代吲哚為噴哚、6-甲基吲哚、5-氰基吲哚或5-硝基吲哚。
9.如權(quán)利要求4或7所述的方法，其特征在于，所述的取代酰氯為乙酰氯、丙酰氯、己酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)氯苯磺酰氯、對(duì)甲氧基苯磺酰氯、間硝基苯磺酰氯、對(duì)氯間硝基苯磺酰氯、對(duì)乙酰胺基苯磺酰氯其中任一種。
10.權(quán)利要求1所述的芳酰腙類(lèi)衍生物用于制備抗Hiv-I藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列新的芳酰腙類(lèi)衍生物及制備和用于制備抗HIV-1藥物的應(yīng)用，該系列芳酰腙類(lèi)衍生物是以各種取代吲哚為原料先通過(guò)C-3位甲?；?、進(jìn)一步在氮位磺酰化或先通過(guò)氮位磺?；?、進(jìn)一步在C-3位乙酰化、丙?；约凹乎；频肗-苯磺酰基-3-?；胚犷?lèi)衍生物，然后與苯甲酰肼及間甲基苯甲酰肼反應(yīng)得到相應(yīng)的芳酰腙類(lèi)衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下經(jīng)研究證明，本發(fā)明的系列芳酰腙類(lèi)衍生物具有較好的抗HIV-1活性，其中部分化合物表現(xiàn)為高濃度下對(duì)人體正常細(xì)胞安全，低濃度下對(duì)HIV-1病毒導(dǎo)致正常細(xì)胞病變抑制有顯著活性，有望用于制備新型的抗HIV-1藥物。
文檔編號(hào)A61P31/18GK102321009SQ201110192240
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月11日
發(fā)明者徐暉, 車(chē)志平 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)