專利名稱：一種能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于腫瘤血管生成研究近年來進展很快，并取得了很多有價值的研究成果，研究人員針對多種血管生成因子和血管內(nèi)皮細胞標志物設(shè)計并合成了很多抗腫瘤血管生成藥物，并有多種藥物已進入了臨床研究階段，但由于其毒副作用，僅有少數(shù)被應(yīng)用于個別腫瘤的臨床治療。VEGFR2在血管生成過程中的重要功能
迄今為止，研究人員已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了在腫瘤血管生長過程中發(fā)揮重要作用的VEGF受體相關(guān)的兩種信號途徑酪氨酸激酶受體和非酪氨酸激酶受體。前者包括血管內(nèi)皮生長因子受體-1 (VEGFR1，F(xiàn)lt-Ι)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2 (VEGFR2，KDR)及血管內(nèi)皮生長因子受體-3 (VEGFR3)，后者包括肝素樣分子、血小板源性生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1受體和神經(jīng)纖毛蛋白2受體。研究證實，VEGFR2在VEGF的信號通路及血管內(nèi)皮生成過程中起主導(dǎo)作用。因此，VEGFR2成為當(dāng)前抗腫瘤血管生成研究中的熱點。VEGFR2是VEGF的主要功能受體，人的 VEGFR2 稱為 KDR (kinase inserted domaincontainingrec印tor)，鼠的 VEGFR2稱為flk-l(fetal liver kinase-1)。VEGFR2作為一種酪氨酸激酶受體，由一個胞外結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成，其胞外結(jié)構(gòu)域含7個免疫球蛋白樣袢。研究證實，VEGFR2胞外段是VEGFR2與其配體VEGF相結(jié)合的部位，VEGFR2 胞外第1個袢是與VEGF結(jié)合的必要部位，第2-3袢是與VEGF緊密結(jié)合的主要部位，受體通過第4個Ig樣區(qū)形成同源二聚體的活性形式，而第5-7袢與VEGF結(jié)合的關(guān)系不密切。 VEGFR2與VEGF結(jié)合，形成二聚體及酪氨酸發(fā)生自身磷酸化，激活并將細胞膜/細胞質(zhì)激酶級聯(lián)反應(yīng)信號傳遞到細胞核，可引發(fā)內(nèi)皮細胞的一系列變化，包括鈣離子內(nèi)流、IP3的增加、 VonWillebrand因子的釋放以及胎兒血管內(nèi)皮金屬蛋白酶、凝血酶的產(chǎn)生，誘導(dǎo)整合素的表達，調(diào)節(jié)與纖維蛋白溶解和凝固相關(guān)的因子在內(nèi)皮上的表達，如Vwf、組織因子。這些級聯(lián)反應(yīng)通過抗凋亡等機制調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的存活，促進新生血管形成并維持其完整性。同時，VEGF 刺激VEGFR2，介導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細胞DNA合成和增殖。VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增殖、遷移。此外，VEGFR2還參與由VEGF介導(dǎo)的血管通透性改變。VEGFR2在腫瘤血管生成過程中的重要功能及臨床應(yīng)用
腫瘤特有的微環(huán)境具有刺激VEGF和VEGFR2在腫瘤細胞和腫瘤周圍內(nèi)皮細胞特異性表達的功能，使腫瘤較正常組織中VEGF和VEGFR2的表達顯著增加。而很多抗腫瘤藥物如奧曲肽、干擾素、中草藥及其衍生物等也具有抑制VEGF和抗血管生成的作用。這提示，通過阻斷VEGF/VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制腫瘤新生血管生成是一種有效的抗腫瘤治療方案。由于VEGFR2為酪氨酸激酶受體，當(dāng)VEGF與VEGFR2結(jié)合后，受體首先自身磷酸化， 繼而激活磷脂酰肌醇代謝的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和絲裂原活化的蛋白激酶，表現(xiàn)出VEGF的有絲
5分裂原特性，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的增殖。因此，通過抑制酪氨酸激酶的活性來阻斷腫瘤血管生成因子的信號傳導(dǎo)途徑成為人們研究的熱點，而酪氨酸激酶受體抑制物也相繼進入臨床實驗。由Sugen公司開發(fā)的STO416是第一個進行臨床試驗的VEGFR激酶抑制劑，是針對 KDR/Flk-Ι受體酪氨酸激酶信號途徑的小分子抑制物，在I / II期臨床試驗中分別與順鉬和健擇聯(lián)合。但由于該藥易出現(xiàn)嚴重血栓栓塞并發(fā)癥，導(dǎo)致臨床試驗終止。隨后，Sugen 公司開發(fā)了另一種以KDR/Flk-1，PDGF受體和FGF受體為靶點的廣泛RTK抑制劑SU6668。 在臨床試驗中每天一次的劑量顯示具有良好的耐受性，但每天兩次的劑量卻發(fā)生嚴重不良反應(yīng)如乏力、呼吸困難、胸痛、心包積液，且沒有顯示出臨床療效。此后新一代廣譜的口服酪氨酸激酶抑制劑SUl 1M8問世，它能夠抑制VEGF，PDGF，c-Kit和Flt_3的激酶活性，并在臨床前的模型中顯示出顯著療效，目前已進入III期臨床試驗。此外，在VEGF/VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)如接頭蛋白PLC- γ，Sck及信號分子PII，p38MAPK和DAG等在腫瘤血管生成中也發(fā)揮重要作用。阻斷腫瘤組織中這些分子的功能可下調(diào)血管內(nèi)皮細胞體外的血管生成作用，有可能起到抗腫瘤效果?？墒窃诳鼓[瘤血管生成藥物臨床試驗中卻遇到了一些問題。其中最為突出的是動物試驗與臨床試驗結(jié)果的差異以及藥物使用時的毒副作用。第一、動物試驗與臨床試驗的差異如STO416在動物試驗和早期臨床試驗效果很好，當(dāng)進入III期臨床試驗時效果很差；Angiostatin和Endostatin也一樣，動物試驗表明它們對腫瘤新生血管生成有強烈抑制作用，但后期臨床試驗都失敗了。其中的主要原因是， 在動物試驗中，主要應(yīng)用實驗性腫瘤，這種腫瘤主要生長于皮下無血管間隙組織內(nèi)，為了進一步生長，這些腫瘤自身誘導(dǎo)新生毛細血管。因此，這一類腫瘤對抗血管形成的治療較為敏感。而臨床試驗中的病例大多為轉(zhuǎn)移或者本身具有較為豐富血管的腫瘤，所以其中相當(dāng)一部分患者體內(nèi)的腫瘤組織對藥物的治療作用并未達到預(yù)期效果。第二、毒副作用抗血管藥物毒副作用主要表現(xiàn)為形成血栓、出血、生殖/排卵/ 妊娠功能障礙、傷口愈合延遲等其他多種毒副作用。例如，STO416在臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn) 19個病人中有8個產(chǎn)生血栓反應(yīng)；Iressa在治療非小細胞肺癌II期臨床試驗中，療效很好， 但在美國有0. 3%的病人合并嚴重的肺部疾病，其中大約1/3的病人因此死亡，而在日本有洲的病人合并嚴重的肺部疾病。其中的主要原因是大多血管生成抑制因子會阻礙新生血管的形成，接受該類藥物治療的患者如果出現(xiàn)傷口，就有可能因為傷口愈合問題而產(chǎn)生感染。 也正是由于這個原因，妊娠期婦女不能使用該藥物，因為這會破壞胎兒血管的形成。此外， 長時間使用該類藥物會導(dǎo)致諸如血栓、血壓過高或過低等眾多血管問題。綜上所述，篩選一種毒副作用少，且可以特異性結(jié)合血管生長因子受體達到抑制腫瘤血管生長作用的藥物是目前臨床腫瘤治療研究領(lǐng)域的研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的毒副作用高和體內(nèi)靶向性差的問題。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明所述的一類新型抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物的結(jié)構(gòu)具體包括如下通式I 或其幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中，R1-R7是分別獨立的選自由N、Cl、0或者S所組成的組中，其中，R也可以是獨立的選自由氫、羥基、取代的羥基、氨基、取代的氨基、商素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、取代的羰基、磺酰、酰基、脂肪族基團和取代的脂肪族基團所組成的組中；取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基芳基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、燒基芳基燒基、燒基芳基烯基、燒基芳基炔基、烯基芳基燒基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、 燒基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基所組成的組中，其中，一個或者一個以上亞甲基可以被0、S、S(O)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的雜芳基或者未被取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基或者未被取代的雜環(huán)基所間隔或者終止。其中，Rl、R5、R6或R7可以為缺失。
上述能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下或者它的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管生長的藥物組合物，包括作為活性成分的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管生長的藥物組合物的制備方法，其特征在于
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管生長的藥物組合物的制備方法，其特征在于
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管生長的藥物組合物的制備方法，其特征在于
全文摘要
本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物及其制備方法。本發(fā)明的目的在于，提供一種能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的毒副作用高和體內(nèi)靶向性差的問題。本發(fā)明提供的能抑制腫瘤血管生長的色原烯類化合物的結(jié)構(gòu)具體包括如下通式本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明合成的化合物具有抑制腫瘤血管生長的作用，是一種可用于研發(fā)治療或者預(yù)防細胞惡性增長疾病或異常的小分子化合物。在治療疾病的過程中，可達到最大限度降低臨床長期用藥引發(fā)的諸如血栓、血壓過高或過低等眾多血管問題。
文檔編號A61K31/366GK102321090SQ201110195028
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者王偉華 申請人:西安百思達生物科技有限公司