專利名稱：用于椎間融合器的復(fù)合材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料制造技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高強度有生物活性的可吸收椎間融合器的復(fù)合材料及制備方法。
背景技術(shù)：
脊柱退變引起的椎間盤突出和椎體間不穩(wěn)是當(dāng)今社會困擾人類的常見病和多發(fā)病。椎間盤突出后，常引起椎體間的不穩(wěn)定或椎體間隙變窄，其椎間盤突出物壓迫神經(jīng)會使人產(chǎn)生長期疼痛，嚴重影響患者的工作和生活，隨著時間推移，可能出現(xiàn)椎體滑脫、甚至癱瘓等更為嚴重的后果。對保守治療無效的患者通常需要椎間融合手術(shù)治療。自體骨移植是脊柱融合的金標(biāo)準(zhǔn)，但增加供區(qū)創(chuàng)傷，同時由于單純骨塊植入較為困難，植入后不穩(wěn)定導(dǎo)致滑出進入椎管壓迫神經(jīng)，使其臨床應(yīng)用受到極大的限制。異體骨移植融合除數(shù)量有限外，病毒傳播和免疫排斥、道德法規(guī)也是值得探討的問題。因此，采用植入式椎間融合器加自體松質(zhì)骨顆粒的融合手術(shù)方式是目前最佳的選擇，其不僅能大大提高椎間融合的效果，同時使維持椎體間正常高度成為了可能。制作椎間融合器的材質(zhì)目前有以下幾種臨床上最先使用的椎間融合器為金屬類材料，目前臨床上使用的大多為鈦合金融合器，如Harms、BAK、TFC融合器等，雖然金屬融合器具有較好的組織相容性及高的支撐強度，但在臨床應(yīng)用中存在彈性模量過高，有壓迫椎體導(dǎo)致移位或脫落的可能；長期存留于體內(nèi)，需要二次手術(shù)取出；同時不能從X線片判斷其內(nèi)部骨融合情況。為克服上述缺點，非金屬類材料如聚碳纖維及聚醚醚酮(PEEK)生物塑料做的椎間融合器開始使用，它能達到與人體力學(xué)環(huán)境相匹配的支撐強度，但同樣面臨不會被人體降解吸收；同時，其磨損后產(chǎn)生的微小顆粒可在周圍組織引起局部炎癥反應(yīng)的問題。 為解決以上問題，具有良好的生物相容性和降解性的聚-DL-乳酸材料制造的可吸收椎間融合器因此誕生了。中國專利公開號CN1436518A和CN2561364A分別公布了由聚乳酸或添加羥基磷灰石為材質(zhì)而制作的融合器研制過程，但其強度及降解性能還有待進一步提高，同時該融合器缺乏成骨活性。日本北海道大學(xué)的^shihiro Hojo等人也報道過用左旋聚乳酸和未經(jīng)熱處理的羥基磷灰石混合，用熱壓成型法制得椎間融合器(BiOmaterialS，2005，26 2643-2651)。但該制品還是存在力學(xué)性能不穩(wěn)定，骨傳導(dǎo)能力不佳，降解速度不適當(dāng)?shù)热秉c。中國專利公開號CN101450015A涉及到以聚乳酸/乙醇酸共聚物PLGA及羥基磷灰石為材質(zhì)的椎間融合器，但PLGA中LA及GA的質(zhì)量比為50 50 90 10，且添加的羥基磷灰石僅為納米粒子，且添加含量為5 20%，另外其融合器加工方法僅限于硫化床壓片方法制得；同時，由于PLGA中LA含量不是很高(低于90% )，整體材料的結(jié)晶度不夠高，造成其強度不如PLLA均聚物?；诖?，設(shè)計開發(fā)一種具有更高的力學(xué)強度，同時在材料完全降解的過程中有很好的骨相容性，利于新骨的生長，能有效地提高融合器的骨性替代量和骨性融合率的可吸收椎間融合器，即集高強度、完全吸收、高骨融合率特性為一體的新一代的、性能更優(yōu)異的融合手術(shù)用的融合器，將是近年來該領(lǐng)域研究追求的目標(biāo)之一。而目前以LA高含量單體(大于90%)的PLGA為基體，添加高含量HA為組合物制造融合器的文獻及專利未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明提供了一種高強度有生物活性的可吸收椎間融合器的復(fù)合材料及制備方法。本發(fā)明的融合器具有高強度、良好的骨誘導(dǎo)活性，能在體內(nèi)完全降解吸收，是新一代能滿足臨床應(yīng)用要求的具有高強度、高骨融合率的可吸收椎間融合器。本發(fā)明采取以下技術(shù)方案可吸收椎間融合器為高聚物和無機組分制成的復(fù)合材料，高聚物為聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)，無機組分為羥基磷灰石(HA) ’聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)重量占復(fù)合材料的50% 98% ；羥基磷灰石重量占復(fù)合材料的 2-50%。優(yōu)選的，聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)中，L-乳酸(LA)和乙醇酸(GA)的摩爾比為91 9 98 2。優(yōu)選的，羥基磷灰石(HA)選自微米粒子、納米粒子、晶須中的一種或幾種。優(yōu)選的，高聚物L(fēng)-PLGA粘均分子量為10 80萬，優(yōu)選20 40萬。優(yōu)選的，羥基磷灰石(HA)選自表面改性的羥基磷灰石或表面未改性的羥基磷灰石。本發(fā)明用于椎間融合器的復(fù)合材料中高聚物L(fēng)-PLGA粘均分子量(Mn)，先用烏氏粘度計在25 °C下在氯仿中測得聚合物的特性粘度([η])，再用公式[η]= 5. 45 X IO-4Mn0'73計算，即得到粘均分子量。本發(fā)明用于椎間融合器的復(fù)合材料中，羥基磷灰石微米粒子的平均粒徑為 0. 50 10微米，優(yōu)選1. 0 5. 0微米；羥基磷灰石納米粒子的平均粒徑為0. 05 0. 50微米，優(yōu)選0. 08 0. 15微米；羥基磷灰石晶須的平均粒徑為0. 50 30微米，優(yōu)選1. 0 20 微米。本發(fā)明所涉聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)的制備方法可以參照Wang Liansong 等人報道的 PLGA 的制備方法(Journal of polymer rerearch，2010，17 :77-82)， 羥基磷灰石的制備方法可以參照WangXue j ing等人報道的方法(Biomaterials，2002 ； 23(24) :4787-4791)。本發(fā)明提供的制作椎間融合器的復(fù)合材料的制備方法及成品加工方法如下(1)將聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)溶于二氯甲烷中，攪拌溶解后，將在二氯甲烷和乙醇的混合溶劑中超聲分散過的羥基磷灰石(HA)加入上述溶液中，攪拌分散均勻后再用過量無水乙醇得到沉淀物，真空干燥得白色粉末。( 將復(fù)合材料粉末在一定溫度下通過注射機模具成型，加工制成椎間融合器。椎間融合器呈空心狀柱體，其截面為四邊形或六邊形，側(cè)壁開孔。與現(xiàn)有椎間融合器相比，本發(fā)明的椎間融合器具有以下優(yōu)點(1)與不吸收的椎間融合器相比，其彈性模量與人骨相當(dāng)，不會產(chǎn)生應(yīng)力遮擋現(xiàn)象；當(dāng)填入椎間融合器中的自體碎骨通過人體正常愈合機制獲得骨性融合，且融合的椎體足以承受生理載荷時，復(fù)合材料能逐漸在體內(nèi)降解被人體完全吸收，不產(chǎn)生任何毒副作用； 同時能通過X線觀察術(shù)后融合情況。
(2)與可吸收該融合器相比，該融合器由L-PLGA和HA的復(fù)合材料制造，其中， L-PLGA中LA單體含量很高(大于90% )，材料的結(jié)晶能力很強，因此可達到與PLLA相當(dāng)?shù)臋C械強度，同時加入少量GA又可使其降解速度略有加快；另外，HA本身略偏堿性，具有骨傳導(dǎo)性能，與L-PLGA復(fù)合后可以在一定程度上中和L-PLGA降解過程產(chǎn)生的酸性，從而避免因此而產(chǎn)生的晚期炎癥；同時較高含量的HA加入還可更好地發(fā)揮其成骨活性，從而有效地提高融合器的骨性替代量和骨性融合率。因此其是具有高強度、高融合率、降解速度可調(diào)的可吸收融合器。(3)該椎間融合器的復(fù)合材料制備方法簡單，能保證無機組分和高聚物之間有良好的界面結(jié)合，其加工工藝也能有效防止高聚物的熱降解，從而保證了成品有很高的機械強度足以滿足臨床上椎間融合器力學(xué)性能的要求。


圖1為羥基磷灰石的SEM照片。
具體實施例方式為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例作進一步的說明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認識到，本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1L-PLGA (LA/GA的摩爾比為98/2)高聚物分子量為35萬，以占成品重量計95%，溶于二氯甲烷中，濃度為5g/100ml ；將HA納米粒子用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑(體積比為
1 1)超聲分散成懸浮液后，用0.22um濾紙過濾。HA含量以占成品重量5%計量，在超聲攪拌下將L-PLGA溶液和HA溶液混合，將上述復(fù)合液繼續(xù)超聲攪拌2小時后用過量的無水乙醇沉淀，靜置過濾，用無水乙醇洗滌3遍，真空干燥得L-PLGA/HA復(fù)合材料。通過注射機模具成型，注射溫度190°C，制成椎間融合器。椎間融合器呈空心狀柱體，其截面為四邊形或六邊形，側(cè)壁開孔，直徑2mm，成品經(jīng)測試，抗壓力為12250N，彈性模量為5. 8GPa，見表1。實施例2L-PLGA (LA/GA的摩爾比為95/5)高聚物分子量為32萬，以占成品重量計70%， 溶于二氯甲烷中，濃度為8g/100ml ；將HA粒子用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑(體積比為
2 1)超聲分散成懸浮液后，用5um濾紙過濾，HA含量以占成品重量計30%，在超聲攪拌下加入L-PLGA的二氯甲烷溶液中，將上述復(fù)合液繼續(xù)超聲攪拌3小時，在上述復(fù)合液中用過量的無水乙醇沉淀，靜置過濾，用無水乙醇洗滌3遍，真空干燥得L-PLGA/HA復(fù)合材料。通過注射機模具成型，注射溫度為200°C，制成椎間融合器。成品經(jīng)測試，抗壓力為 11440N，彈性模量為4. 9GPa，見表1。實施例3L-PLGA (LA/GA的摩爾比為92/8)高聚物分子量為32萬，HA含量以占成品重量計 50%，溶于二氯甲烷中，濃度為10g/100ml ；將HA晶須用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑(體積比為5 3)超聲分散成懸浮液后，用20um濾紙過濾，以占成品重量計50%，在超聲攪拌下加入L-PLGA的二氯甲烷溶液中，將上述復(fù)合液繼續(xù)超聲攪拌4小時，在上述復(fù)合液中用過量的石油醚沉淀，靜置過濾，用無水乙醇洗滌3遍，真空干燥得L-PLGA/HA復(fù)合材料。通過注射機模具成型，注射溫度210°C，制成椎間融合器。成品經(jīng)測試，抗壓力為 10850N，彈性模量為4. 7GPa，見表1。實施例4L-PLGA (LA/GA的摩爾比為98/2)高聚物分子量為40萬，以占成品重量計70%， 溶于二氯甲烷中，濃度為4g/100ml ；將HA粒子用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑(體積比為 4 3)超聲分散成懸浮液后，用0.22um濾紙過濾，同樣，HA晶須超聲分散后用20um濾紙過濾，粒子和晶須重量比為1 1，HA含量占成品總重量計30%，在超聲攪拌下加入L-PLGA的二氯甲烷溶液中，將上述復(fù)合液繼續(xù)超聲攪拌3小時，在上述復(fù)合液中用過量的石油醚沉淀，靜置過濾，用無水乙醇洗滌4遍，真空干燥得L-PLGA/HA復(fù)合材料。通過注射機模具成型，注射溫度210°C，制成椎間融合器。成品經(jīng)測試，抗壓力為 U840N，彈性模量為6. 2GPa，見表1。實施例5L-PLGA (LA/GA的摩爾比為92/8)高聚物分子量為35萬，以占成品重量計80%， 溶于二氯甲烷中，濃度為2g/100ml ；將HA粒子用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑(體積比為 3 2)超聲分散成懸浮液后，用5um濾紙過濾，同樣，HA晶須超聲分散后用20um濾紙過濾， 粒子和晶須重量比為3 1，HA含量占成品總重量計20%，其它步驟基本同上，測試結(jié)果見表1。實施例6 11制備步驟基本同上述實施例，其組成及力學(xué)性能測試結(jié)果如表1所
7J\ ο對比實施例12L-PLGA (LA/GA的摩爾比為95/5，分子量為30萬)，完全溶解于二氯甲烷中，濃度為 5g/100ml，用過量的無水乙醇沉淀，其它步驟同上，測試結(jié)果見表1。對比實施例13PLLA (分子量為32萬)及對比例14的PDLLA (分子量為40萬)制備步驟基本同實施例12。下面給出抗壓力和彈性模量的測試方法。儀器速度恒速可調(diào)，誤差小于士0. 5% ；負誤差不大于士0. 5%，撓度誤差不大于士 2%的材料試驗機。實驗環(huán)境溫度23 士 2 °C，濕度60% 士 5°C。試樣制備測試樣品通過注射成型，長度13mm ；寬度13mm。實驗步驟測試樣品的尺寸準(zhǔn)確至0. 02mm ；調(diào)節(jié)試驗速度，標(biāo)準(zhǔn)試驗的速度為2. 0士0. 4mm/min ；估計試樣斷裂的負荷，選擇負荷范圍；室溫下，試樣在水中浸泡1小時，取出后5分鐘內(nèi)測試，在試樣開始步行時，記錄其受壓負荷，在試樣變形30%時記錄其受壓負荷。彈性模量測試方法樣品條50mmX7mmX2mm測量儀器粘彈性分析儀(Rheometric corporation的產(chǎn)品)
頻率6· 28rad/s開始溫度:0°C結(jié)束溫度180°C加熱速率5°C/min畸變0.05%。表1實施例的力學(xué)性能
組成抗壓強度(N)彈性模量(GPa)實施例1L-PLGA(LA/GA 為 98/2，35 萬)，4.8
權(quán)利要求
1.用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征是該復(fù)合材料的組成為聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物、羥基磷灰石；所述的聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物在復(fù)合材料中的重量含量為50 98% ；所述的羥基磷灰石在復(fù)合材料中的重量含量為2 50%。
2.如權(quán)利要求1所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述的聚-L-乳酸/ 乙醇酸共聚物中，L-乳酸乙醇酸的摩爾比為91 9 98 2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述的聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物的粘均分子量為10 80萬。
4.如權(quán)利要求1所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述的羥基磷灰石的粘均分子量為20 40萬。
5.如權(quán)利要求1或4所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述的羥基磷灰石選自微米粒子、納米粒子或晶須中的一種或幾種；微米粒子的平均粒徑為0. 50 10微米，納米粒子的平均粒徑為0. 05 0. 50微米，晶須的平均粒徑為0. 50 30微米。
6.如權(quán)利要求5所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述羥基磷灰石微米粒子的平均粒徑為1. 0 5. 0微米；羥基磷灰石納米粒子的平均粒徑為0. 08 0. 15微米；羥基磷灰石晶須的平均粒徑為1. 0 20微米。
7.如權(quán)利要求1所述的用于椎間融合器的復(fù)合材料，其特征在于所述的羥基磷灰石選自表面改性的羥基磷灰石或表面未改性的羥基磷灰石。
8.—種如權(quán)利要求1-7所述用于椎間融合器的復(fù)合材料的制備方法，其特征是按如下步驟羥基磷灰石采用乙醇和二氯甲烷的混和溶劑超聲分散，乙醇和二氯甲烷兩種溶劑體積比為1 2 4 1，將超聲分散后的羥基磷灰石采用0. 22um 30um濾紙過濾，在超聲攪拌下按比例加入用二氯甲烷溶解的聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物高聚物溶液中，其中， 聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物溶液濃度為2 10g/100ml ；將上述復(fù)合液繼續(xù)超聲攪拌2 4小時；在上述復(fù)合液中采用過量的無水乙醇或石油醚沉淀，靜置過濾，采用無水乙醇洗滌 3 5次；在真空干燥箱中干燥至恒重，制得復(fù)合材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于椎間融合器的復(fù)合材料及其制備方法，該復(fù)合材料的組成為聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物、羥基磷灰石，聚-L-乳酸/乙醇酸共聚物(L-PLGA)在復(fù)合材料中的重量含量為50～98％；羥基磷灰石(HA)在復(fù)合材料中的重量含量為2～50％。本發(fā)明的融合器具有高強度、良好的骨誘導(dǎo)活性，能在體內(nèi)完全降解吸收，是新一代能滿足臨床應(yīng)用要求的具有高強度、高骨融合率的可吸收椎間融合器。
文檔編號A61L31/12GK102319454SQ20111024402
公開日2012年1月18日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者吳侃, 周偉, 龐秀炳, 李慶, 熊成東, 蔣柳云, 齊雪飛 申請人:浙江普洛家園生物醫(yī)學(xué)材料有限公司