專利名稱：用于治療脊髓損傷的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于局部治療脊髓損傷的藥物，其包含作為活性成分的后面描述的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，其具有抑制信號(hào)素3A的活性。即，本發(fā)明涉及使用生物相容性聚合物作為載體的固體控釋制劑，其適用于植入脊髓損傷部位的附近，并且其能在治療脊髓損傷所需的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有效地將用于抑制信號(hào)素3A的試劑遞送至損傷部位。詳細(xì)地，能在鄰近損傷脊髓的硬膜下腔中植入本發(fā)明的制劑并在神經(jīng)再生所需的約一個(gè)月時(shí)間內(nèi)有效地遞送活性成分至損傷的部位以發(fā)揮活性成分的功效。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元 是生物體內(nèi)的非典型細(xì)胞，其不具有分裂能力。因此，已知一旦神經(jīng)元被損傷，神經(jīng)功能很長(zhǎng)時(shí)間不能恢復(fù)。特別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)如大腦和脊髄中，已知其中損傷的神經(jīng)纖維幾乎不再生。它被認(rèn)為是由在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在的用于抑制神經(jīng)生長(zhǎng)的物質(zhì)引起的。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ー些神經(jīng)再生抑制因子，例如Nogo和MAG。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硫酸軟骨素蛋白聚糖具有相似作用。并且，信號(hào)素也是這類神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子之一。信號(hào)素是內(nèi)源性蛋白質(zhì)，其被認(rèn)為是能縮回神經(jīng)生長(zhǎng)錐并抑制軸突生長(zhǎng)的因子。迄今為止，已經(jīng)知道它的約20種分子種類。在它們之中，研究最多的是信號(hào)素3A(參見，非專利文獻(xiàn)I和2)，已知其具有用于抑制軸突生長(zhǎng)并縮回生長(zhǎng)錐的體外有效活性。該蛋白質(zhì)在10 PM的低濃度下并在短時(shí)間內(nèi)能誘導(dǎo)培養(yǎng)的神經(jīng)元中的生長(zhǎng)錐縮回。作為用于抑制信號(hào)素3A作用的化合物(即，信號(hào)素抑制剤)，已知ー類氧雜蒽酮化合物具有抑制信號(hào)素的作用并具有促進(jìn)神經(jīng)再生的作用(參見，專利文獻(xiàn)I和2)。專利文獻(xiàn)I和2公開了由后面描述的式(I)化合物代表的氧雜蒽酮化合物，用于制備所述化合物的方法以及其用于抑制信號(hào)素的作用。然而，關(guān)于包含所述化合物的制劑，專利文獻(xiàn)I僅描述了關(guān)于配制技術(shù)的一般說(shuō)明，并且專利文獻(xiàn)2僅在實(shí)施例4至7中公開了包含所述化合物的滴眼劑和眼用軟膏劑，但既沒有公開也沒有建議用于治療脊髓損傷的包含后面描述的式(I)化合物的任何實(shí)用制劑。在為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病的脊髓損傷中，由于脊髓中的中樞神經(jīng)纖維被損傷，因此在多數(shù)情況下神經(jīng)功能障礙不能被徹底恢復(fù)。由于發(fā)現(xiàn)上述神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子，因此進(jìn)行了許多通過(guò)抑制這些因子的作用治療脊髓損傷的研究。Kaneko等人發(fā)現(xiàn)在脊髄被損傷后在神經(jīng)組織中出現(xiàn)了許多信號(hào)素3A，然后假定信號(hào)素3A抑制脊髄神經(jīng)的再生。然后，它們制備了大鼠脊髄損傷模型，以持續(xù)方式向其鞘內(nèi)給予上述信號(hào)素抑制劑，并監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能的變化。結(jié)果，大鼠脊髄中的神經(jīng)纖維使信號(hào)素抑制劑再伸長(zhǎng)，由此運(yùn)動(dòng)功能也被恢復(fù)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明信號(hào)素抑制劑能為用于治療脊髄損傷的有用試劑(例如，非專利文獻(xiàn)3)。認(rèn)為神經(jīng)生長(zhǎng)的抑制因子在脊髄損傷中長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)起作用。因此，為了使用藥物抑制這些因子的作用和促進(jìn)神經(jīng)纖維的伸長(zhǎng)，必須連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間給予藥物。并且，物質(zhì)從血液運(yùn)輸至脊髓以及大腦受血腦屏障高度調(diào)節(jié)。因此，為了使藥物化合物的作用在脊髄中足夠有效，通常進(jìn)行鞘內(nèi)給藥。迄今為止，為了持續(xù)將信號(hào)素抑制劑給予脊髄腔，必須通過(guò)注射至脊髄腔重復(fù)給藥，或者將導(dǎo)管的頂端放置在脊髄腔內(nèi)然后通過(guò)導(dǎo)管持續(xù)給予信號(hào)素抑制劑的水溶液。然而，這些給藥方法可能導(dǎo)致感染或損傷神經(jīng)纖維，因此認(rèn)為給予這種治療的患者具有嚴(yán)重的身體負(fù)擔(dān)。作為解決問(wèn)題的新方法，期望配制信號(hào)素抑制劑成為局部治療用的緩釋制劑的新技術(shù)減少給藥頻率、在靶標(biāo)部位中保持必需的濃度以發(fā)揮藥物作用并減少副作用。對(duì)于可植入緩釋制劑，已經(jīng)積極研究/開發(fā)其中將聚合物材料用作藥物用載體的技術(shù)，并且已經(jīng)報(bào)道ー些使用親水聚合物膠原蛋白作為載體的蛋白質(zhì)藥物的緩釋的試驗(yàn)(例如，非專利文獻(xiàn)4)。膠原蛋白是適用于水溶性聚合物如蛋白質(zhì)的緩釋的生物相容性載體，但蛋白質(zhì)的可釋放期僅為約一周。對(duì)于低分子水溶性藥物，其可釋放期更短，因此膠原蛋白不適用于低分子藥物的長(zhǎng)時(shí)間緩釋。為了實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間緩釋性質(zhì)，親水聚合物如膠原蛋白和多糖不適合作為載體，但疏水性聚合物是有用的。具有良好生物相容性的典型的疏水性聚合物包括硅酮。Norplant 是其中作為活性成分的粉狀左炔諾孕酮被包封在圓柱形硅酮容器中的膠囊制劑，其特征在于持續(xù)體內(nèi)釋放左炔諾孕酮長(zhǎng)達(dá)5年。并且，作為基質(zhì)制劑的實(shí)例，Compudose 具有其中作為活性成分的雌ニ醇被分散在硅酮中的形式(例如，專利文獻(xiàn)3)。Norplant和Compudose中的活性成分都是親脂性藥物,能將其溶解/分散在為疏水性聚合物的硅酮中。因此，制劑表面上的藥物散開至周圍組織，然后以較高濃度包含在制劑內(nèi)的藥物由于制劑表面上親脂性藥物的濃度減小而通過(guò)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至制劑較低濃度的表面。因此，緩釋成為可能。然而，水溶性化合物如作為本發(fā)明活性成分的式(I)化合物幾乎不溶于疏水性聚合物載體，并且在其中不自發(fā)擴(kuò)散/釋放。因此，認(rèn)為與親脂性藥物完全不同的另ー釋放機(jī)制對(duì)于這類水溶性化合物是必要的。用于釋放水溶性藥物離開疏水性聚合物載體的一般方法之ー是從儲(chǔ)庫(kù)型制劑的孔中釋放藥物。此外，有其中將藥物分散在載體中的另ー釋放機(jī)制，其中首先在周圍組織中通過(guò)水洗脫出緊密接近制劑表面的藥物顆粒，然后將鄰近溶解顆粒的另ー藥物顆粒洗脫至表面，即相繼重復(fù)所述現(xiàn)象以形成連續(xù)的水通道體系，并將藥物分散在通道中同時(shí)釋放藥物。然后，在制劑內(nèi)產(chǎn)生的滲透壓差還能使制劑內(nèi)部破裂以促進(jìn)形成通道并且還能通過(guò)膨脹的擠壓作用增加釋放。因此，為了持續(xù)釋放，載體中各個(gè)顆粒彼此鄰近放置或在制劑內(nèi)部產(chǎn)生滲透壓差是必要的。因此，所述機(jī)制特征在于包含大于一定量的水溶性藥物或水溶性添加剤。作為其實(shí)例，專利文獻(xiàn)4公開了通過(guò)添加白蛋白控制藥物釋放離開硅酮載體的方法。然而，這種水溶性藥物的釋放體系非常難于控制釋放，即,通常其初始釋放速率過(guò)快并且認(rèn)為藥物是爆發(fā)性釋放，然后藥物的釋放量隨時(shí)間減少如同一級(jí)釋放曲線。終于，這樣的釋放體系難于長(zhǎng)時(shí)間控制恒定和穩(wěn)定釋放。

有時(shí)對(duì)于患者有用的是初始釋放速率快，但通常有一些問(wèn)題，例如，由于如此迅速増加初始藥物濃度可能發(fā)生副作用，或者藥物釋放隨時(shí)間減少使得使用困難。特別地，當(dāng)表面積較大時(shí)初始釋放速率傾向于更快，因此，對(duì)于根據(jù)其重量表面積很大的小制劑或薄片狀制劑，難于控制釋放同時(shí)抑制突釋。因此，對(duì)于這種釋放體系，為了其目的難于嘗試使制劑小型化或減小制劑的厚度。專利文獻(xiàn)5公開了以恒定速率使水溶性藥物持續(xù)釋放離開疏水性聚合物載體的技術(shù)，即柱狀制劑其中僅使用外層包被包含水溶性藥物的層的周圍，所述外層能防水并控制內(nèi)層的膨脹。然而，該技術(shù)的缺點(diǎn)是它不能使制劑小型化或配制薄膜產(chǎn)品。此外，其藥物釋放表面僅為未使用外層包被的橫截表面，因此藥物以高濃度集中在橫截表面周圍。因此，該技術(shù)不適用于均勻遞送藥物至期望區(qū)域。專利文獻(xiàn)6公開了能持續(xù)釋放藥物的敷料(dressing),其中親水成分用作用于控制藥物釋放離開硅酮載體的成分。釋放藥物的機(jī)制是首先將親水成分變成高滲狀態(tài)，由此制劑膨脹，隨后是硅酮聚合物的收縮以釋放藥物。然而，這種技術(shù)基本上不能實(shí)行因?yàn)楫?dāng)在體內(nèi)使用所述制劑時(shí)制劑能在附近存在水的環(huán)境中膨脹然后制劑的體積可能嚴(yán)重增加以壓縮周圍組織。此外，這種制劑的釋放速率快，因此預(yù)期釋放僅為幾小時(shí)至幾天，即，不適用于長(zhǎng)期緩釋。此外，專利文獻(xiàn)6教導(dǎo)優(yōu)選的親水成分為液體，并且最優(yōu)選的親水成分為甘油，并且還例示了ー些液體成分如液體聚こニ醇，但這些成分抑制硅酮的成形/固化，因此在下述固體硅酮制劑中不適于包含這類成分。

此外，專利文獻(xiàn)7公開了用于親脂性藥物的緩釋制劑，其中水溶性物質(zhì)分散在水不能滲透的生物相容性材料如硅酮中。如上所述，為了將信號(hào)素3A抑制劑作為用于治療脊髓損傷的藥物進(jìn)行臨床實(shí)際使用，適當(dāng)?shù)倪f送技術(shù)是重要的。然而，仍未發(fā)現(xiàn)適用于式(I)化合物的局部給藥的任何實(shí)用緩釋制劑。
現(xiàn)有技術(shù)[專利文獻(xiàn)]
[專利文獻(xiàn) I] WO 2002/009756[專利文獻(xiàn) 2] WO 2005/053678[專利文獻(xiàn) 3] JP 55-45694 A[專利文獻(xiàn) 4] JP 62-174007 A[專利文獻(xiàn) 5] JP 7-187994 A[專利文獻(xiàn) 6] JP 3-151322 A[專利文獻(xiàn)7] WO 2000/015199[非專利文獻(xiàn)]
[非專利文獻(xiàn)I] Cell，第75卷，p217，1993
[非專利文獻(xiàn)2] Cell，第75卷，pl389，1993
[非專利文獻(xiàn) 3] Nature Medicine,第 12 卷，pl380, 2006
[非專利文獻(xiàn) 4] Advanced Drug Delivery Reviews,第 31 卷，p24,1998。發(fā)明概述
(本發(fā)明待解決的問(wèn)題)
本發(fā)明的目的是提供適用于脊髄損傷的局部治療的有用和實(shí)用的包含信號(hào)素抑制劑作為活性成分的緩釋制劑。
(解決問(wèn)題的方法)
本發(fā)明人假設(shè)為了充分發(fā)揮為用于治療脊髄損傷的信號(hào)素抑制劑的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽的作用，必須保持化合物的有效濃度以抑制組織中的信號(hào)素3A達(dá)神經(jīng)再生所需的很長(zhǎng)一段時(shí)間。基于所述假設(shè)，本發(fā)明人進(jìn)行廣泛研究，然后發(fā)現(xiàn)包含疏水性聚合物作為載體和難溶于水的物質(zhì)如低取代的羥丙基纖維素和膽固醇作為添加劑的式(I)化合物的制劑能使其釋放化合物達(dá)2周或更多以實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)再生的充分作用。此外，本發(fā)明人還在制備用于臨床治療脊髓損傷的實(shí)用藥物產(chǎn)品中取得了成功，其具有通過(guò)身體應(yīng)激不損傷神經(jīng)元的可植入形式?；谒鲂掳l(fā)現(xiàn)，完成本發(fā)明。本發(fā)明提供了下述各個(gè)實(shí)施方案的發(fā)明。項(xiàng)1.具有片狀或棒狀形狀的固體緩釋制劑，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及難溶于水的物質(zhì):
權(quán)利要求
1.具有片狀或棒狀形狀的固體緩釋制劑，其包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽以及難溶于水的物質(zhì):
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其中所述難溶于水的物質(zhì)為低取代的羥丙基纖維素和/或膽固醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的緩釋制劑，其中所述固體緩釋制劑具有適用于放置在脊髄損傷部位的附近或放置在脊髄腔中的形狀。
4.如權(quán)利要求1至3中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中所述生物相容性疏水性聚合物為娃酮。
5.如權(quán)利要求1至4中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中所述固體緩釋制劑具有厚度為0.1至1.5 mm的片狀形狀。
6.如權(quán)利要求1至5中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中包含為按所述制劑總重量計(jì)的3至35重量％的所述難溶于水的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1至6中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其包含為按所述制劑總重量計(jì)的55重量％或更多的硅酮。
8.如權(quán)利要求1至7中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其還包含水溶性添加剤。
9.如權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其中所述水溶性添加劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘氨酸、膽酸鈉、甘氨膽酸鈉和/或去氧膽酸鈉。
10.如權(quán)利要求8所述的緩釋制劑，其中所述水溶性添加劑為氯化鈉和/或去氧膽酸鈉。
11.如權(quán)利要求10所述的緩釋制劑，其中所述難溶于水的物質(zhì)為低取代的羥丙基纖維素并且所述水溶性添加劑為氯化鈉。
12.如權(quán)利要求10所述的緩釋制劑，其中所述難溶于水的物質(zhì)為膽固醇并且所述水溶性添加劑為去氧膽酸鈉。
13.如權(quán)利要求10所述的緩釋制劑，其中所述難溶于水的物質(zhì)為膽固醇并且所述水溶性添加劑為氯化鈉和去氧膽酸鈉。
14.如權(quán)利要求1至13中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中 (i)式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，(ii)低取代的羥丙基纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、肉豆蘧酸、月桂酸、棕櫚酸、糖精或膽固醇，以及 (iii)任選的水溶性添加劑 的總重量為按所述制劑總重量計(jì)的10%至40%，條件是式(1)化合物或其藥物可接受的鹽以及所述水溶性添加劑的總重量不大于按所述制劑總重量計(jì)的35%。
15.如權(quán)利要求1至14中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其基本上包含式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、難溶于水的物質(zhì)和任選的水溶性添加劑，并且其包含生物相容性疏水性聚合物作為載體。
16.如權(quán)利要求1至15中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中包含含量為3至350u g/1 mg所述制劑的式(1)化合物或其藥物可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求1至16中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其為基質(zhì)制劑。
18.如權(quán)利要求1至17中任ー項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中R1和R3為羧基，并且R2和R4為輕基。
全文摘要
本發(fā)明是包含用于抑制信號(hào)素3A的試劑作為活性成分的固體緩釋制劑，其包含用于抑制信號(hào)素3A的試劑和藥物可接受的難溶于水的固體物質(zhì)，其中載體為硅酮。
文檔編號(hào)A61K9/00GK103140226SQ20118004851
公開日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者前田美穗, 岸野晶祥, 佐野明彥, 岡野榮之, 中村雅也, 張亮 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社, 學(xué)校法人慶應(yīng)義塾