專利名稱：雜芳基哌啶、其制備方法和含有雜芳基哌啶的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有5-羥色胺5-HT3興奮劑作用的新的1-雜芳基-4-烷基-4-氨基哌啶類化合物，還涉及這類化合物的制備方法以及含有這類化合物的藥物組合物。
EP-B-21973敘述了某些4-氨基-1-(吡啶-2-基)哌啶作為減食欲劑(anorexigenic agents)。這些化合物作為5-羥色胺5-HT3興奮劑的活性在EP-A-506545中有所說明。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將烷基引入到這些4-氨基-1-(吡啶-2-基)哌啶的4位產(chǎn)生5-HT3興奮劑，它比已知的產(chǎn)物更有效和選擇性更好，而且還發(fā)現(xiàn)用嘧啶和吡嗪環(huán)代替吡啶的衍生物具有同樣的活性和非常好的選擇性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)特征是涉及式(Ⅰ)的新的1-雜芳基-4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅰ)
其中Hal是鹵原子，Alk是(C1-C4)烷基，X、Y和Z各自是-CH＝，或它們中的一個(gè)是氮原子，另兩個(gè)是-CH＝;和它們的藥物上可接受的或不可接受的鹽。
在本說明書中，術(shù)語“鹵原子”和“鹵代”優(yōu)選表示氯和溴但也可以是氟或碘原子;術(shù)語“(C1-C4)烷基”表示含有1-4個(gè)碳原子的線性或支化的烷基，如甲基和乙基。
其中Hal是氯原子和Alk是甲基的式(Ⅰ)的化合物，和它們的鹽是特別有利的化合物。
在這些化合物中，特別優(yōu)選的是4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽，特別是它的鹽酸鹽，4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽，特別是它的馬來酸鹽，4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽，特別是它的馬來酸鹽，和4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽，特別是它的鹽酸鹽和它的馬來酸鹽。
本發(fā)明的另一特征是涉及上面式(Ⅰ)的1-雜芳基-4-烷基-4-氨基哌啶類化合物的制備方法，其中包括(a)將式(Ⅱ)的NH-被保護(hù)的4-烷基-1，2，3，6-四氫吡啶
其中Alk是具有1-4個(gè)碳原子的烷基和P′是用還原反應(yīng)能裂解的NH-保護(hù)基，用乙腈和硫酸處理并分離出式(Ⅲ′)的NH-被保護(hù)的4-乙酰氨基-4-烷基哌啶 其中P′和Alk如上所定義，然后，如果必要，(a′)用水解反應(yīng)將產(chǎn)生的化合物(Ⅲ′)進(jìn)行NH2-去保護(hù)，產(chǎn)生如式(Ⅳ)所示的NH-被保護(hù)的4-烷基-4-氨基哌啶 其中P′和Alk如上所定義，和(a″)用非乙?；?，能被水解反應(yīng)裂解的基團(tuán)保護(hù)伯氨基;
(b)用還原反應(yīng)將產(chǎn)生的式(Ⅲ)的雙重保護(hù)的4-烷基-4-氨基哌啶進(jìn)行NH-去保護(hù);

其中P′和Alk如上所定義，P′是用水解反應(yīng)能裂解的NH2-保護(hù)基;
(c)將產(chǎn)生的式(Ⅴ)的NH2-被保護(hù)的4-烷基-4-氨基哌啶 其中P′和Alk如上所定義，用式(Ⅵ)的二鹵代雜芳基化合物進(jìn)行處理 其中Hal、X、Y和Z如上所定義;
(d)將產(chǎn)生的式(Ⅶ)化合物進(jìn)行水解 其中Hal是鹵素，X、Y、Z、Alk和P′如上所定義;和(e)直接分離產(chǎn)生的產(chǎn)物(Ⅰ)或以它的一種鹽的形式進(jìn)行分離，或?qū)⑺D(zhuǎn)化成它的一種鹽。
術(shù)語“NH-保護(hù)”、“NH-去保護(hù)”、“NH-被保護(hù)的”和“NH-被去保護(hù)的”，如在本說明書中和權(quán)利要求書中所使用的和涉及的“NH-去保護(hù)”基團(tuán)P′，指的是仲胺，即占據(jù)哌啶的1-位的氮的保護(hù)和去保護(hù)。相類似地，術(shù)語“NH2-保護(hù)”、“NH2-去保護(hù)”、“NH2-被保護(hù)”和“NH2-被去保護(hù)”，涉及“NH2-保護(hù)”基團(tuán)P，指的是伯胺，即在哌啶4-位上的胺的保護(hù)和去保護(hù)。
在本說明書中，術(shù)語“保護(hù)基”表示在肽合成中所使用的類型的氨基保護(hù)基，例如是?；缂柞；⒁阴；⒈；?、苯基乙酰基、苯氧基乙?；?烷氧基羰基如叔丁氧基羰基(BOC)等;烷氧基烷基羰基如甲氧基丙酰基等;取代的烷氧基羰基如三氯乙氧基羰基等;取代的烷基羰基如一氯甲基羰基、一氯乙基羰基、二氯甲基羰基、三氯甲基羰基、三氯乙基羰基、三氯丙基羰基、三氟甲基羰基等;芳烷氧基羰基如芐氧基羰基等;取代的芳烷氧基羰基如4-硝基芐氧基羰基等;芐基;取代的芐基;選擇性取代的二苯基甲基，選擇性取代的三苯甲基如4-甲氧基苯基二苯基甲基或二(4-甲氧基苯基)苯基甲基;和甲硅烷基化基團(tuán)如三甲基甲硅烷基，乙基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
所說的保護(hù)基用常規(guī)的方法，例如經(jīng)還原或水解，能夠被裂解。例如在T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)”，JohnWiley&Sons，1981，和J.F.W.McOmie”有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)性基團(tuán)”，Plenum Press，1973中詳細(xì)地?cái)⑹隽诉@些氨基保護(hù)基，以及它們的制備和消去的方法。
在本說明書中，由P′表示的NH-保護(hù)基定義為用還原反應(yīng)可裂解的基團(tuán)，和由P表示的NH2-保護(hù)基定義為用水解反應(yīng)可裂解的基團(tuán)。
優(yōu)選的NH-保護(hù)基P′是在芳環(huán)上被選擇性取代的芐基，例如被甲氧基或硝基或被氯原子，優(yōu)選地在4-位取代，未被取代的芐基是特別優(yōu)選的。該基團(tuán)經(jīng)催化氫化，優(yōu)選地用負(fù)載于活性炭上的鈀作催化劑，消去。
優(yōu)選的NH2-保護(hù)基P是C1-C4烷?；?、三氟乙?；虲1-C4烷氧基羰基;乙?；褪宥⊙趸驶?BOC)是特別優(yōu)選的。這些基團(tuán)通過在酸性介質(zhì)中水解，例如用鹽酸或三氟乙酸，來除去。
其中P′是芐基或取代的芐基的式(Ⅱ)的1、2、3、6-四氫吡啶起始物料是文獻(xiàn)中已知的產(chǎn)物。它們可用DE2101997、J.Am.Chem.Soc.，1985，107，1768-1769和有機(jī)合成(Organic Synthesis，70，111-119，1992中所敘述的方法來制備。P′是非芐基的用還原反應(yīng)可裂解的保護(hù)基的式(Ⅱ)化合物能用同樣的方法來制備。
(a)步是一個(gè)Ritter反應(yīng)，它可通過使用大約是起始化合物(Ⅱ)二倍過量的乙腈和向化合物(Ⅱ)/乙腈混合物中加入過量的濃硫酸來實(shí)施。在50℃至回流溫度，優(yōu)選在60-80℃加熱18-30小時(shí)后，通過中和過量的酸，用如乙醚或四氫呋喃的溶劑萃取，蒸發(fā)掉溶劑和將剩余物提取或結(jié)晶化分離出式(Ⅲ)化合物。
產(chǎn)生的化合物(Ⅲ′)能夠直接進(jìn)行(b)步，但是由于反應(yīng)性的原因，適當(dāng)?shù)氖菍⒁阴；D(zhuǎn)化成其它的也能用水解反應(yīng)裂解的保護(hù)基。因此，在選擇性的額外的(a′)步中，化合物(Ⅲ′)較有利地是在酸介質(zhì)中進(jìn)行水解，轉(zhuǎn)化成式(Ⅳ)的NH-被保護(hù)的4-烷基-4-氨基哌啶。
通過乙酰基的裂解的這種NH2-去保護(hù)通過與一種強(qiáng)酸如鹽酸一起加熱24-48小時(shí)來實(shí)施。經(jīng)中和反應(yīng)混合物和通過結(jié)晶化或色譜法純化剩余物分離出式(Ⅳ)的產(chǎn)物。
然后，在第二個(gè)選擇性的額外的(a″)步中，用常規(guī)的方法將化合物(Ⅳ)進(jìn)行NH2-保護(hù)(這些方法在上文引述的兩部著作中有所說明)，以便用非乙?；模苡盟夥磻?yīng)裂解的保護(hù)基來保護(hù)伯氨基。
這種NH2-保護(hù)通過使用適當(dāng)?shù)囊阎幕谒x定的非乙?；鵑H2-保護(hù)基的試劑來實(shí)施。因此，如果選定的基團(tuán)是?；缡宥⊙趸驶蛉阴；?，則可用所說的酸的功能性衍生物，例如酰氯、酸酐、混合酸酐、酯或活化酯，例如4-硝基芐基酯處理化合物(Ⅳ)。如果選定的NH2-保護(hù)基是一個(gè)非?；鶊F(tuán)，例如三苯甲基或三甲基甲硅烷基，則用所選定的基團(tuán)的鹵化物，例如三苯基氯甲烷或三甲基氯硅烷，或用其它的熟知的反應(yīng)性化合物如二-三甲基甲硅烷基乙酰胺處理化合物(Ⅳ)。
在本發(fā)明的方法的(b)步中，在(a)步結(jié)束時(shí)，或，如果適當(dāng)，在附加的(a′)和(a″)步結(jié)束時(shí)得到的去保護(hù)的式(Ⅲ)的4-氨基-4-烷基哌啶通過消去基團(tuán)P′進(jìn)行選擇性的NH-去保護(hù)。所說的NH-去保護(hù)通過還原反應(yīng)，特別是在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行氫化反應(yīng)。通常用作催化劑的是5-15%。載于活性炭上的鈀，優(yōu)選10%載于活性炭上的鈀。氫化反應(yīng)是在一種極性或非極性，親質(zhì)子或?qū)|(zhì)子隋性的有機(jī)溶劑中，例如在如乙醇的鏈烷醇中進(jìn)行。用常規(guī)的技術(shù)分離式(Ⅴ)的NH-去保護(hù)的化合物，例如通過過濾掉催化劑及其載體，蒸發(fā)溶劑和用如乙酸乙酯或乙醚的適當(dāng)溶劑提取剩余物來進(jìn)行分離。
在(c)步中，產(chǎn)生式(Ⅶ)的化合物的縮合反應(yīng)適當(dāng)?shù)厥窃谌缫掖?、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、乙腈、吡啶等有機(jī)溶劑中，通常在50℃至所選定的溶劑的回流溫度間，在如堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或叔胺的堿性縮合劑存在下進(jìn)行的。
式(Ⅶ)的化合物可用常規(guī)的技術(shù)，例如通過蒸發(fā)溶劑，用適當(dāng)?shù)娜軇┨崛∈Ｓ辔锖陀蒙V法或結(jié)晶化進(jìn)行選擇性純化來分離。
在(d)步中，NH2-去保護(hù)是通過消去P基，該基團(tuán)被水解，特別是在酸介質(zhì)中來實(shí)施的。如果P是乙?；?式Ⅲ′)，則條件與上述(a″)步的完全相同。對(duì)于其它保護(hù)基，使用對(duì)于這種裂解是熟知的適當(dāng)?shù)募夹g(shù)，例如，優(yōu)選的NH2-保護(hù)基，叔丁氧基羰基，可通過與三氟乙酸進(jìn)行反應(yīng)來除去。
產(chǎn)生的式(Ⅰ)的產(chǎn)物用已知的方法來進(jìn)行分離。如果本發(fā)明的方法的(d)步的NH2-去保護(hù)是用在酸介質(zhì)中的水解來實(shí)施的，則式(Ⅰ)的產(chǎn)物能以與所用的酸的加成鹽的形式被分離。水解后得到的反應(yīng)混合物也能用如鈉或鉀的氫氧化物或氫氧化銨的堿中和，以便分離出式(Ⅰ)的游離堿。這種游離堿能用非水解所使用的酸轉(zhuǎn)化成一種加成鹽。如果水解是用藥物上不可接受的酸如三氟乙酸來實(shí)施的，則這一操作是合乎需要的。
用本身是已知的方法，通過將所選定的酸與溶解在例如丙酮、乙醚或如甲醇、乙醇或異丙醇的醇中的式(Ⅰ)化合物進(jìn)行反應(yīng)很容易地制得式(Ⅰ)化合物的鹽。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物的鹽被制成藥物時(shí)，所使用的酸必須是藥物上可接受的酸;如果制得的式(Ⅰ)化合物的鹽是用于其它目的，例如用于改進(jìn)產(chǎn)物的純化或更滿意地進(jìn)行分析測試，則能夠使用任何加成酸。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括與生理上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽，例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸和抗壞血酸和磺酸如甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 用于合成式(Ⅰ)化合物所需要的式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)的化合物是新的化合物，其制備如上所述。它們代表了本發(fā)明的另一個(gè)特征并且可被下面的式(Ⅷ)共同定義 其中Alk是(C1-C4)烷基，R是氫或如上所定義的保護(hù)基P，R是氫或如上所定義的保護(hù)基P′，或是結(jié)構(gòu)(Ⅸ)的雜環(huán) 其中Hal、X、Y和Z如上所定義，當(dāng)R是氫或是結(jié)構(gòu)(Ⅸ)的基團(tuán)時(shí)，R不能是氫。
式(Ⅷ)化合物的鹽，適當(dāng)?shù)匾矘?gòu)成了本發(fā)明的一部分。
式(Ⅷ)的化合物和它們的鹽中，特別優(yōu)選的如下1-芐基-4-乙?；被?4-甲基哌啶;
1-芐基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶;
4-氨基-1-芐基-4-甲基哌啶和它的鹽;
4-乙?；被?4-甲基哌啶和它的鹽;
4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶和它的鹽;
4-乙?；被?1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-乙?；被?1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶;
4-乙?；被?1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶;
4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶;
4-乙?；被?1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶;和4-叔丁氧基羰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶。
如上定義的式(Ⅰ)化合物，和它們的藥物上可接受的鹽，具有非常有價(jià)值的和出人預(yù)料的藥理學(xué)特性。特別是這些產(chǎn)物對(duì)于5-羥色胺5-HT3受體有效力并且對(duì)其具有選擇性興奮劑活性。
借助于使用存在于大鼠大腦皮層中的5-HT3結(jié)合位點(diǎn)的體外結(jié)合測定(G.J.Kilpatrick，B.J.Jones and M.B.Tyers，Identification and distribution of 5-HT3receptors in rat brain using radioligand binding，Nature，1987，330，746-8)證明了式(Ⅰ)化合物對(duì)5-HT3受體的親合力，和作為標(biāo)記配位體，[3H]BRL 43694(granisetron)，它是有效力的、特異性的5-HT3受體拮抗物。
按照Nelson和Thomas所述的方法(D.R.Nelson和D.R.Thomas，[3H]BRL 43694(granisetron)，a specific ligand for 5-HT3binding sites in rat brain cortical membranes，Biochem.Pharmacol.1989，38，1693-5)進(jìn)行了膜的制備和結(jié)合試驗(yàn)。
用非線性擬合法評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果用“Accufit saturation”進(jìn)行飽和研究(H.A.Feldman，Mathematical theory of complex ligand-binding systems at equilibriumsome method of parameter fitting.Analyt.Biochem.，1972，48，317-38)和用“Accufit competition”進(jìn)行置換研究(H.A.Feldman，D.Rodbard and D.Levine，Mathematical theory of cross reactive radioimmunoassay and ligand binding systems at equilibria.Analyt.biochm.1972，45，530-56)。
在這些體外測定中，在使用濃度為0.5nM時(shí)式(Ⅰ)化合物在置換[3H]BRL 43694時(shí)是非常有效的。特別是它們比5-羥色胺和2-甲基-5-羥色胺有效得多并且也比在EP-A-506545中所述的在哌啶的4-位上未烷基化的化合物更有效和/或選擇性更好。
此外，式(Ⅰ)化合物對(duì)于除5-HT3受體外的受體缺乏活性，尤其是對(duì)于5-羥色胺的、3-羥酪胺的、腎上腺素功能的，組胺的和蠅蕈堿的受體缺乏活性，從常規(guī)結(jié)合試驗(yàn)中可明顯看出這一點(diǎn)。
在EP-A-506545中所述的在大鼠的糞便排出試驗(yàn)中式(Ⅰ)化合物也具有一種腸內(nèi)促動(dòng)力學(xué)活性，該活性與它們的5-HT3興奮劑作用相關(guān)，其中，在低劑量下，它們顯示出良好的刺激糞便排出的活性。
式(Ⅰ)化合物具有與它們作為藥物使用相匹配的低毒性。
因此式(Ⅰ)化合物和它們的藥物上可接受的鹽能夠被用于制備在治療和/或預(yù)防那些牽涉到5-HT3受體的外周和/或中樞5-羥色胺系統(tǒng)的損害和失調(diào)時(shí)所需要的藥物。這種應(yīng)用構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)特征。
這些藥物能被用于治療和/或預(yù)防胸腺機(jī)能障礙、抑郁癥或精神病或焦慮癥。它們也能用于腸內(nèi)原動(dòng)力失調(diào)，特別是用于治療便泌或過敏性腸綜合癥(IBS)。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)特征是涉及藥物組合物，其中所含的式(Ⅰ)的化合物或它的一種藥物上可接受的鹽本身或與任何其它藥物上可接受的物質(zhì)一起作為活性成分，這種組合物特別適于口服和/或非腸道(舌下、直腸、經(jīng)皮)給藥。
上述藥物組合物可以用制劑領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方法來制備，式(Ⅰ)的化合物或它的一種藥物上可接受的鹽作為活性組分與通常所使用的賦形劑進(jìn)行混合，這些賦形劑如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、水或非水載體、動(dòng)物或植物源的脂肪、石蠟衍生物、乙二醇潤濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、香味劑、穩(wěn)定劑，等。
對(duì)于口服來說，藥物上的適當(dāng)形式包括片劑、緩釋片劑、包衣片劑、明膠膠囊、懸浮液、溶液、腸溶形式和脂質(zhì)體的形式。
可以制成含水或非水無菌可注射組合物用于非腸道給藥，制成栓劑或微灌腸劑用于直腸給藥，裹傷布用于經(jīng)皮給藥，也可以制成用于眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥的適當(dāng)?shù)乃幬镄问健?br> 活性組分的適當(dāng)劑量必須根據(jù)給藥方式、所治療的對(duì)象的特征，如年齡和體重，以及被治療的病癥的嚴(yán)重性來估價(jià)。
劑量通常是每天0.05-100毫克，特別是每天0.1-50毫克，更適當(dāng)?shù)氖敲刻?.5-20毫克，優(yōu)選每天1-10毫克。
這一劑量可被再分成單位劑量每天給藥數(shù)次，優(yōu)選每天1-3次。每單位劑量含有0.05-100毫克，較有利的是含有0.5-25毫克，優(yōu)選含有1-10毫克的活性組分。
下面的實(shí)施例更清楚地說明本發(fā)明但是并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例14-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽a)1-芐基-4-乙?；被?4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙?；?，R＝芐基2.17克(0.012mol)的1-芐基-4-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶與0.9克(0.022mol)的乙腈進(jìn)行混合，小心地加入3.6毫升濃硫酸并將混合物在70℃的溫度下加熱24小時(shí)，趁熱將混合物倒入水/冰中并加入20%碳酸鈉溶液直到pH呈堿性;用乙醚萃取反應(yīng)介質(zhì)，用Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)至干得到1.17克標(biāo)題化合物(白色固體，熔點(diǎn)103-105℃)。
b)4-乙?；被?4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙?；?，R＝H將0.7克(0.00284mol)的根據(jù)(a)步得到的1-芐基-4-乙?；被?4-甲基哌啶和0.07克的10%Pd/C在10毫升乙醇中的混合物在常壓下氫化，大約6小時(shí)后，過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)至干產(chǎn)生白色油狀物，將其用2毫升乙醚處理，分離出0.4克標(biāo)題化合物(白色固體，熔點(diǎn)75-78℃)。
c)4-乙?；被?1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙?；琑＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y(jié)＝Z＝CH將9克(0.063mol)的2，6-二氯吡啶，8克(0.051mol)根據(jù)(b)步制得的4-乙?；被?4-甲基哌啶和9.1克(0.066mol)的K2CO3在75毫升正戊醇中的混合物回流60小時(shí)，將其蒸干，用水(大約80毫升)提取剩余物并用乙醚萃取;有機(jī)相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干產(chǎn)生固體，用己烷處理，得到6.9克標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)77-80℃)。
d)4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽將6.8克(0.025mol)在(c)步中制得的4-乙?；被?1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶，和80毫升6M的鹽酸混合物回流24小時(shí)，通過加入甲醇形成共沸混合物將溶液濃縮，剩余物從無水乙醇中結(jié)晶，得到2.5克標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)≈300℃)。
元素分析實(shí)測值堿性N＝5.38;總Cl＝27.2計(jì)算值堿性N＝5.38;總Cl＝27.1實(shí)施例24-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽a)1-芐基-4-乙?；被?4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙?；?，R＝芐基如實(shí)施例1中的(a)步所述制得產(chǎn)物。
a′)4-氨基-1-芐基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝H，R＝芐基將26.35克(0.113mol)的根據(jù)(a)步制得的1-芐基-4-乙?；被?4-甲基哌啶在200毫升6N鹽酸中的溶液回流48小時(shí)，將其冷卻并加入30%的NaOH溶液直到pH呈堿性。用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。剩余物用CH2Cl2/MeOH＝9/1作洗脫劑用色譜法進(jìn)行純化，得到16克的黃色油狀標(biāo)題化合物(IR光譜/薄膜2920cm-1)。
a″)1-芐基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝芐基在氮?dú)夥障聦?5.5克(0.081mol)按照(a′)步制得的4-氨基-1-芐基-4-甲基哌啶溶于110毫升無水氯仿中，緩慢地加入16.7克(0.076mol)二叔丁基碳酸氫酯在27毫升氯仿中的溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)除去溶劑，得到24.0克(0.079mol)黃色油狀標(biāo)題化合物(IR光譜3246cm-1，1690cm-1)。
b)4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝H將24克(0.079mol)根據(jù)(a″)步制得的1-芐基-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶，1.5克10%Pd/C和250毫升乙醇的混合物在常壓下氫化，大約24小時(shí)后，過濾除去催化劑并蒸發(fā)除去溶劑至干，得到16.5克標(biāo)題化合物(IR光譜/KBr3246cm-1，1690cm-1)。
c)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y(jié)＝CH，Z＝N，和4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝BOC，R＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，Y＝Z＝CH，X＝N將3.13克(0.0146mol)根據(jù)(b)步制得的4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基哌啶，2.17克(0.0146mol)2，4-二氯嘧啶，1.48克(0.0146mol)三乙胺和100毫升無水甲苯的混合物回流24小時(shí)，將其冷卻，過濾除去反應(yīng)副產(chǎn)物并蒸發(fā)除去溶劑，剩余物含有兩種標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物，在TLC上產(chǎn)生兩個(gè)點(diǎn)，用CH2Cl2/MeOH＝98/2作洗脫劑在硅膠柱上通過色譜法將兩種化合物分離，得到下列兩種產(chǎn)物
-1.2毫克淺黃色油狀的4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，它對(duì)應(yīng)于洗脫的第一個(gè)點(diǎn)(IR光譜/KBr3245cm-1，1675cm-1)，和-3.3克4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶白色固體，熔點(diǎn)119-120℃，對(duì)應(yīng)于洗脫的第二個(gè)點(diǎn)。
d)4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽將2.22克(0.0068mol)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶(c步)在25毫升無水二氯甲烷中的溶液在氮?dú)夥障吕鋮s并緩慢地加入5毫升茴香醚和25毫升三氟乙酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，緩慢地加入25毫升30%NaOH溶液，用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)并用Na2SO4干燥和在減壓下蒸發(fā)除去溶劑和茴香醚，用CH2Cl2/MeOH＝9/1作洗脫劑用色譜法將剩余物純化，得到作為堿的4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，在乙醇/異丙基醚的混合物中用馬來酸進(jìn)行處理，這樣制得的馬來酸鹽可用過濾來分離(熔點(diǎn)154-155℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析計(jì)算值C49.06-H5.59-N16.34實(shí)測值C47.68-H5.70-N15.70實(shí)施例3
4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽重復(fù)實(shí)施例2中所述的步驟直到(c)步結(jié)束。6.81克(0.021mol)4-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶(c步)在80毫升無水二氯甲烷中的溶液在氮?dú)夥障吕鋮s，緩慢地加入16.4毫升茴香醚和83毫升三氟乙酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，緩慢地加入80毫升30%的NaOH溶液，用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)和用Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑和茴香醚，得到作為堿的4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶，在乙醇/乙醚混合物中用馬來酸進(jìn)行處理，這樣制得的馬來酸鹽用過濾法分離(產(chǎn)率65%，熔點(diǎn)125-126℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析計(jì)算值C49.06-H5.59-N16.34實(shí)測值C48.05-H5.70-N15.76實(shí)施例44-乙?；被?1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Y(jié)＝CH，Z＝N，和4-乙酰基氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙酰基，R＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，Y＝Z＝CH，X＝Na)和b)重復(fù)實(shí)施例3中所述的(a)步和(b)步的實(shí)驗(yàn)步驟。
c)將0.8克(0.0051mol)按照(b)步制得的4-甲基-4-乙?；被哙ぃ?.76克(0.0051mol)2，6-二氯嘧啶和0.51克(0.0051mol)的三乙胺在10毫升甲苯中的混合物回流36小時(shí)，將其冷卻，過濾除去副產(chǎn)物并將溶劑蒸發(fā)至干，得到0.9克黃色油狀物，它是由兩種標(biāo)題化合物異構(gòu)體的混合物組成的，在TLC上產(chǎn)生兩個(gè)點(diǎn)，以CH2Cl2/MeOH＝95/5作為洗脫劑在硅膠柱上用色譜法將這兩種化合物分離，分離得到下列兩種產(chǎn)物-120毫克的4-乙?；被?1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶，熔點(diǎn)118-120℃，對(duì)應(yīng)于洗脫的第一個(gè)點(diǎn)，和-320毫克的4-乙?；被?1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶，熔點(diǎn)173-175℃，對(duì)應(yīng)于洗脫的第二個(gè)點(diǎn)。
實(shí)施例54-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽a)和b)重復(fù)實(shí)施例1中所述的(a)步和(b)步的實(shí)驗(yàn)步驟。
c)4-乙?；被?1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-式(Ⅷ)，Alk＝甲基，R＝乙?；?，R＝結(jié)構(gòu)(Ⅸ)，其中Hal＝Cl，X＝Z＝CH，Y＝N將1.0克(0.064mol)4-乙?；被?4-甲基哌啶，0.95克(0.0064mol)2，6-二氯吡嗪和0.65克(0.0064mol)三乙胺在10毫升甲苯中的混合物回流24小時(shí)，將其冷卻，過濾除去反應(yīng)副產(chǎn)物和減壓下蒸發(fā)除去溶劑。用CH2Cl2/MeOH＝98/2作洗脫劑用色譜法將剩余物純化，得到一種油狀物，用10毫升乙醚處理將其固化(熔點(diǎn)147-148℃)。
d)4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽將在10毫升6N鹽酸中的0.37克(0.0013mol)在(c)步中制得的4-乙酰基氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶回流14小時(shí)，將混合物冷卻，加入30%的NaOH溶液直至pH呈堿性。用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)至干，以CH2Cl2/MeOH＝7/3作洗脫劑用色譜法純化剩余物，得到4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶油狀物，在乙醇/乙醚混合物中用馬來酸處理該油狀物，用過濾法分離相應(yīng)的馬來酸鹽(熔點(diǎn)167-168℃)。
C10H15ClN4·C4H4O4的分析計(jì)算值C49.05-H5.59-N16.35實(shí)測值C48.67-H5.42-N15.93實(shí)施例64-氨基-1-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽重復(fù)實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟，在(d)步中用2，6-二溴吡啶代替2，6-二氯吡啶，這樣即得到4-氨基-1-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的化合物 其中Hal是鹵原子，Alk是(C1-C4)烷基，X，Y和Z各自是-CH=，或它們中之一是氮原子，另兩個(gè)是-CH=，和它的藥物上可接受或不可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中Alk是甲基，Hal是氯原子，或它的一種藥物上可接受或不可接受的鹽。
3.4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽。
4.4-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶鹽酸鹽。
5.4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽。
6.4-氨基-1-(4-氯嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽。
7.4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽。
8.4-氨基-1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽。
9.4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶和它的藥物上可接受的鹽。
10.4-氨基-1-(6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶馬來酸鹽或鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括(a)將式(Ⅱ)的NH-被保護(hù)的4-烷基-1，2，3，6-四氫吡啶 (Ⅱ)其中Alk是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，P′是用還原反應(yīng)可裂解的NH-保護(hù)基，用乙腈和硫酸處理，并分離出式(Ⅲ′)的NH-被保護(hù)的4-乙?；被?4-烷基哌啶 (Ⅲ′)其中P′和Alk如上所定義，然后，如果必要(a′)用水解反應(yīng)將產(chǎn)生的化合物(Ⅲ′)進(jìn)行NH2-去保護(hù)，得到式(Ⅳ)的NH-被保護(hù)的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅳ)其中P′和Alk如上所定義，和(a″)用可用水解反應(yīng)裂解的非乙?；幕鶊F(tuán)保護(hù)伯氨基;(b)將產(chǎn)生的雙保護(hù)的式(Ⅲ)的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅲ)其中P′和Alk如上所定義，P是用水解反應(yīng)能裂解的NH2-保護(hù)基，用還原反應(yīng)進(jìn)行NH-去保護(hù);(c)將產(chǎn)生的NH2-被保護(hù)的式(Ⅴ)的4-烷基-4-氨基哌啶 (Ⅴ)其中P和Alk如上所定義，用式(Ⅵ)的二鹵代雜芳基化合物處理 (Ⅵ)其中Hal是鹵原子，X，Y和Z如上所定義;(d)將產(chǎn)生的式(Ⅶ)化合物進(jìn)行水解 (Ⅶ)其中Hal，X，Y，Z，Alk和P如上所定義;和(e)將得到的產(chǎn)物(Ⅰ)直接分離，或以它的一種鹽的形式分離，或?qū)⑺D(zhuǎn)化成它的一種鹽來分離。
12.一種式(Ⅷ)的化合物 其中Alk是(C1-C4)的烷基，R是氫或用水解反應(yīng)能裂解的保護(hù)基，R是氫，用還原反應(yīng)能裂解的保護(hù)基或是結(jié)構(gòu)(Ⅸ)的雜芳基 其中Hal是鹵原子，X，Y和Z各自是＝CH或它們中的一個(gè)是氮原子而另兩個(gè)是＝CH，和它的鹽，如果R是氫或結(jié)構(gòu)(Ⅸ)的基團(tuán)，則R不能是氫。
13.式(Ⅰ)化合物 (Ⅰ)其中Hal是鹵原子，Alk是(C1-C4)烷基和X，Y和Z各自是-CH＝或它們中的一個(gè)是氮原子而另兩個(gè)是-CH＝;或它們的一種藥物上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防需要由5-HT3受體選擇性介導(dǎo)的興奮劑作用的外周或中樞5-羥色胺失調(diào)所需要的藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的在制備治療和/或預(yù)防胸腺機(jī)能障礙、抑郁癥、精神病、焦慮癥或腸原動(dòng)力失調(diào)如便泌或IBS的藥物中的應(yīng)用。
15.含有作為活性成分的式(Ⅰ)化合物或它們的一種藥物上可接受的鹽的藥物組合物 (Ⅰ)其中Hal是鹵原子，Alk是(C1-C4)烷基，X，Y和Z各自為-CH＝或它們中的一個(gè)是氮原子而另兩個(gè)是-CH＝。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中Hal是氯原子和Alk是甲基的式(Ⅰ)化合物，或它的一種藥物上可接受的鹽作為活性成分存在。
17.一種藥物組合物，其中根據(jù)權(quán)利要求3-10任一項(xiàng)的化合物作為活性成分存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新雜芳基哌啶和它們的鹽，式中Hal是鹵原子，Alk是(C
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1106400SQ94117118
公開日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月11日
發(fā)明者M·巴羅尼, T·克羅希, M·蘭迪, U·古茲, D·尼薩托 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司