專利名稱：組織輸注裝置及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一方面，本發(fā)明涉及用于例如通過對流增強(qiáng)輸送(CED)的組織輸注的系統(tǒng)和裝置。另一方面，本發(fā)明涉及包括中空纖維形式的半透膜的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管用于給人體輸送物質(zhì)或從人體回收物質(zhì)。
背景技術(shù)：
據(jù)記述，多種生物活性劑已被用于治療人體器官，經(jīng)常是通過直接、局部注射到人體器官自身。通常，這類注射足以輸送人體必需的劑量，但在許多情況下，這種常規(guī)的輸送存在各種缺點(diǎn)，包括難以進(jìn)入各個(gè)人體器官和/或?qū)崿F(xiàn)有效或理想的傳遞動(dòng)力學(xué)和/或分布的能力方面的缺陷。 例如，隨著人口的老齡化，良性前列腺增生癥(BPH)將成為經(jīng)濟(jì)資源日益增長的負(fù)擔(dān)。手術(shù)治療已得到公認(rèn)，有60-80%的男性患者取得了滿意效果。然而，該病癥一直與顯著的發(fā)病率和并發(fā)癥相伴，因此有相當(dāng)多的研究工作在發(fā)展替代的侵入最小化治療。通過直接注射來消融前列腺有可能顯著降低費(fèi)用和發(fā)病率；有一些藥物可用于化學(xué)地消融組織。然而，雖然直接注入似乎是解決問題的直接手段，但是化學(xué)消融術(shù)存在藥物注射后沿針道回流和分布不均勻等明顯缺點(diǎn)。請參閱申請人的美國專利公布No. US-2005-0165342、No. US-2010-0106140、No. US-2010-0100061 以及美國專利 No. 6，030，358、No. 6，537，241、No. 6，942，633、No. 6，942，634和No. 7，717，871，這些專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文。


圖1示出了使用中空纖維導(dǎo)管和標(biāo)準(zhǔn)注射針的染料分布的預(yù)期結(jié)果。圖2示意性地說明間隙滲流和阻抗失配的選項(xiàng)。圖3A-3C示出了中空纖維進(jìn)入前列腺的放置步驟。圖4A-4B提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的輸注導(dǎo)管的剖視圖。圖5A-5B提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的針回縮裝置的剖視圖和俯視圖。圖5C- 提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的針回縮裝置的俯視圖和剖視圖。圖6A-6E提供了根據(jù)本發(fā)明的可選的導(dǎo)管預(yù)充方法的剖視圖。圖7A-7B表示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的遠(yuǎn)側(cè)頂端錨定機(jī)構(gòu)的剖視圖。圖8A-8B表示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的近側(cè)錨定機(jī)構(gòu)的剖視圖。圖9A-9B表示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的提供負(fù)壓用機(jī)構(gòu)的剖視圖。圖10A-10B表示具有預(yù)充管腔的導(dǎo)管的替代實(shí)施例。圖11提供了具有預(yù)充管腔的導(dǎo)管的近端的剖視圖。圖12描繪了說明使用具有預(yù)充管腔的導(dǎo)管的預(yù)充流體的流動(dòng)的示意圖。圖13表示具有預(yù)充管腔的導(dǎo)管的遠(yuǎn)端的側(cè)剖視圖。圖14A-14C提供了根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的針回縮裝置的側(cè)視圖和剖視圖。
圖15A-15D提供了替代的針回縮裝置的視圖，包括彎曲的導(dǎo)管端部的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種系統(tǒng)，包括通過對流增強(qiáng)輸送將生物活性劑直接輸注到人體組織部位的裝置和相應(yīng)的方法。該裝置適于提供屬性的最佳組合，包括臨床上相關(guān)的輸注率和分布以及易操作性，同時(shí)也避免或最小化諸如回流、不規(guī)則分布模式、不期望的組織切變等不期望的屬性。這些和其它效果可以通過各種手段獲得或改善，包括在輸注期間將導(dǎo)管保持在期望的組織部位的錨定裝置，和/或通過預(yù)充裝置來確保輸送被優(yōu)化而不出現(xiàn)空氣的不當(dāng)妨礙，以及允許期望的輸注液(將要輸注入組織部位的物質(zhì))受控地輸送到組織部位的方式。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述裝置包括a) 一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管，其適于被放置并保持在組織部位內(nèi)的期望位置，并 且在使用后從組織移除而不對組織造成過度損傷；b)生物活性劑流路，其適于將生物活性劑從源輸送到導(dǎo)管，從而輸送到組織部位；以及c)控制機(jī)構(gòu)，其適于允許生物活性劑受控地輸送到導(dǎo)管，以預(yù)定的方式進(jìn)入組織部位。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管適于使用輔助裝置置入并定位在組織部位內(nèi)，所述輔助裝置例如為可移動(dòng)鞘套、套管針和/或管心針，它們在其輸送過程中給導(dǎo)管提供合適的屬性，例如強(qiáng)度、剛性、被轉(zhuǎn)向或以其它方式定位的能力以及通過適當(dāng)?shù)氖侄胃櫥蚨ㄎ坏哪芰?。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管適于在輸注過程中基本上保持在組織部位內(nèi)的適當(dāng)位置，例如通過使用遠(yuǎn)端和/或近端的錨定機(jī)構(gòu)。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，生物活性劑流路適于在基本上不存在空氣或其它吸留物的狀態(tài)下輸送生物活性劑，例如首先用合適的溶液預(yù)充導(dǎo)管以更好且更精確地輸送。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述控制機(jī)構(gòu)允許單手操作裝置和/或一個(gè)或多個(gè)輸送控制器，例如對于位置、流量、定時(shí)(例如，連續(xù)地、周期地、間歇地輸送)的控制器和相應(yīng)檢測器(例如，吸留物檢測)。在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，生物活性劑通過任何合適的手段輸送，例如通過施加流體靜壓、使用對流或滲透壓力以及類似手段。本發(fā)明的方法a)提供如本文所述的裝置，b)以使中空纖維部分相對于組織定位在期望位置和取向的方式，將導(dǎo)管放置并保留在組織部位內(nèi)，c)以提供屬性的最佳和預(yù)定組合的方式，啟動(dòng)該裝置以將生物活性劑輸送到組織中，這些屬性選自由傳遞動(dòng)力學(xué)(例如流速、總量)和分布(例如均勻、對稱、預(yù)定構(gòu)形、最小逆流或回流)構(gòu)成的組群。
具體實(shí)施例方式申請人:已發(fā)現(xiàn)與常規(guī)針尖相比，通過使用中空纖維導(dǎo)管使生物活性劑能夠以更佳控制的對流增強(qiáng)輸送方式輸送，因此，與常規(guī)針尖相比同樣或更加有效，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)或缺點(diǎn)也相應(yīng)地較少。特別是這樣的情況如當(dāng)前所提供的，輸送導(dǎo)管可以被適當(dāng)?shù)囟ㄎ徊⒈３衷诮M織部位，因此，生物活性劑的輸注可以通過首先預(yù)充導(dǎo)管而得以促進(jìn)，例如預(yù)充適量和適當(dāng)類型的溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書能夠了解到所述裝置和方法可適用于各種生物活性劑和含有這類試劑的相應(yīng)溶液，以及各種患者的生理參數(shù)和組織部位，從而以受控和期望的方式輸送生物活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開能夠了解到用CED實(shí)現(xiàn)的輸注液分布的程度可以取決于許多因素，包括與病人關(guān)聯(lián)的因素(例如，組織的液壓傳導(dǎo)率、間質(zhì)性壓力、被輸注組織的類型)、與生物活性劑溶液本身關(guān)聯(lián)的因素(例如，輸注液濃度、分子量、孔隙壓力、疏水性等)以及與用來輸送溶液的裝置關(guān)聯(lián)的因素(例如，給藥過程中的量和流速以及給藥導(dǎo)管的位置、直徑、孔隙率和類型)。如本文所用，術(shù)語“生物活性劑”是指被輸送到組織部位以便提供期望的生物和/或物理化學(xué)反應(yīng)的任何輸注液。因此，生物活性劑可以包括輸注液，其 中所述活性劑以均勻的溶液、乳液或其它合適的形式提供。合適的輸注液的實(shí)例包括例如，生物活性藥物溶液或其它藥物，以及那些自身提供物理-化學(xué)反應(yīng)(如通過輸送乙醇或其它合適的試劑進(jìn)行消融)的溶液。已經(jīng)在許多組織中研究了直接輸注入組織，其中每一組織都趨于是獨(dú)特的挑戰(zhàn)。例如，常規(guī)CED已被證明對于將藥劑輸送到腦部是有效的，然而，為了避免回流和切變的問題，輸注速度必須非常緩慢。本發(fā)明的裝置和方法涉及中空纖維技術(shù)的應(yīng)用，以進(jìn)一步提高CED0與常規(guī)藥物輸送導(dǎo)管相比，中空纖維輸送導(dǎo)管對于輸注溶液和/或其組分的流動(dòng)是足夠(例如，完全)多孔的，從而顯著增加可以接觸輸注液的組織的表面積。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，例如具有數(shù)以百萬計(jì)的平均直徑只有O. 45微米的微孔的中空纖維可用來形成供流出的生物活性劑進(jìn)入組織的多個(gè)通路。因此，申請人已證明使用這種中空纖維可以使生物活性劑的輸送過程中不希望有的屬性(如切變面和回流)最小化或消除，并且因此增加輸送到部位的生物活性劑量，以及藥劑在部位內(nèi)的期望定位。本發(fā)明的方法和裝置可以通過留置導(dǎo)管來輸送連續(xù)的和/或周期性的(例如，間歇性的)生物活性劑(如藥物)的輸注，從而使生物活性劑能夠以期望的濃度對流分布并且遍及目標(biāo)組織的期望體積，同時(shí)最小化或避免全身毒性反應(yīng)。來看附圖，圖1說明了前列腺包膜100內(nèi)的染料分布的預(yù)期模式。圖中示出了由中空纖維導(dǎo)管104和引導(dǎo)針106的組合產(chǎn)生的在前列腺包膜100左側(cè)的染料分布102。并示出了在前列腺包膜100的右側(cè)從標(biāo)準(zhǔn)的單端口注射針110產(chǎn)生的預(yù)期的染料分布108。本發(fā)明的一些實(shí)施例針對消除或至少減輕與標(biāo)準(zhǔn)注射針技術(shù)相關(guān)聯(lián)的回流和不對稱分布108。圖2描繪的示意圖200示出會在通過輸注流入組織的流量超過流入組織的能力時(shí)發(fā)生的間隙滲流和阻抗失配。在一個(gè)理想化的流動(dòng)狀況202中，組織204中每個(gè)細(xì)胞被充滿了對流液流。在輸注速率增大的設(shè)置210中存在阻抗失配，所有由導(dǎo)管輸送的流體不流入組織204。結(jié)果在流體-組織界面212處增加的壓力產(chǎn)生使組織204變形的力(由條214表示)，這又減小了最接近導(dǎo)管的間隙路徑216的大小，并進(jìn)一步增加了對組織流動(dòng)的阻力。在具有持續(xù)輸注的環(huán)境220中，上升的壓力能夠在組織204中產(chǎn)生斷裂222。在這個(gè)間質(zhì)池中的任何治療劑只能通過擴(kuò)散而到達(dá)細(xì)胞。圖3A-3C示出了將中空纖維導(dǎo)管300置入前列腺302并定位于其中的過程的示例。導(dǎo)針套管304將經(jīng)直腸放置進(jìn)前列腺302。優(yōu)選的是，中空纖維導(dǎo)管300首先被預(yù)充，然后置入針304內(nèi)(例如，在針置入前列腺之前或之后)，使導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)尖端緊臨針尖之后。已經(jīng)確認(rèn)，針-導(dǎo)管組合可被插入前列腺302至期望位置，例如使用經(jīng)直腸超聲(TRUS)探針306。針頭304將被撤回，留下外露的中空纖維導(dǎo)管300于期望位置，以供輸注治療藥物之用。輸注液將通過中空纖維300輸注，以在整個(gè)前列腺302中建立物質(zhì)310的良好分布。注射完成后，優(yōu)選地通過簡單地在導(dǎo)管軸上抽拉而將中空纖維導(dǎo)管300取下。申請人已經(jīng)將相同的導(dǎo)管設(shè)計(jì)用于人體肌肉單元間，并發(fā)現(xiàn)只要沿導(dǎo)管的長度上基本沒有與組織接觸的凸緣，就不難將中空纖維導(dǎo)管取出，甚至通過肌肉筋膜和皮膚取出。替代地，導(dǎo)管300可以用其它的顯像模式和方法來放置。tWn，術(shù)中MR、CT和X線透視就是另外一些可用來實(shí)時(shí)看到導(dǎo)管相對于目標(biāo)組織的位置的顯像模式。此外，可與放置前的圖像一起使用治療計(jì)劃軟件，這些圖像包括參考標(biāo)記來指示導(dǎo)管相對于由導(dǎo)管放置 前的圖像提供的目標(biāo)組織的位置。在某些情況下，與顯像裝置分開的導(dǎo)管導(dǎo)引裝置用于將導(dǎo)管引導(dǎo)到正確位置。最后，可以使用治療計(jì)劃軟件來確定最理想的導(dǎo)管放置，提供導(dǎo)管的數(shù)量和位置還有優(yōu)選的輸液方案,包括流速和體積。圖4A-4B給出了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選輸注導(dǎo)管400的剖視圖。如圖所示，導(dǎo)管400包括1-3厘米的中空纖維402 (例如，O. 45微米，O. 28X0. 36毫米)，其接合于超薄壁不銹鋼管或線圈加固的聚酰亞胺管404。O. 006〃不銹鋼管心針406接合于纖維的前端408，以提供機(jī)械強(qiáng)度。管心針406的遠(yuǎn)側(cè)尖端包括用來增強(qiáng)結(jié)合點(diǎn)的球410。路厄接頭412設(shè)置在導(dǎo)管400的近端，以能夠連接于流體管線。圖5A-5B分別提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的針回縮裝置500的剖視圖和俯視圖。(圖5C-D、圖14A-C和圖15A-D提供了回縮裝置的更多示例。)為了便于針回縮，裝置500可允許單手操作。裝置500包括設(shè)置在適于用手握持的外主體504內(nèi)的可調(diào)整內(nèi)主體502?？烧{(diào)整內(nèi)主體502與針506連接，并允許針506相對于外主體504和中空纖維導(dǎo)管508向近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)滑動(dòng)，該中空纖維導(dǎo)管508用鎖緊螺釘510相對外主體固定。在外主體504外部，滑動(dòng)手柄512可在兩個(gè)或更多個(gè)鎖定位置514之間移動(dòng)，以調(diào)整可調(diào)整內(nèi)主體502和針506的位置。圖5C- 分別提供了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的針回縮裝置550的俯視圖和剖視圖，該裝置550具有提供針556的回縮用力的彈簧機(jī)構(gòu)570。裝置550包括彈簧加載的內(nèi)梭套502，用于回縮針556并露出中空纖維導(dǎo)管558。首先，導(dǎo)管558(例如文中描述的任何導(dǎo)管，包括圖13中的示例)被加載，并由A部分和鎖定螺釘560固定于手柄504。接著，梭套552(B部分)被前推，從而壓縮彈簧570并使針556覆蓋纖維558以用于插入。一旦針556置入組織，按鈕572就被推按，使針556回縮進(jìn)附接于手柄554的外鞘套574。彈簧570應(yīng)具有足夠的力來克服組織和O形環(huán)的阻力。外鞘套574幫助保持導(dǎo)管在組織中的位置。兩個(gè)O形環(huán)580放置在手柄554內(nèi)以提供氣密密封并防止流體回流到針和鞘套。路厄接頭(圖中未示出)將被附連到A部分以便于流體管線連接。一般情況下，圖5A-5D中所示的導(dǎo)管508、558在置入組織之前都被預(yù)充。然而，這在某些情況下可能不實(shí)用，例如在需要可移動(dòng)管心針甚至在某些使用固定管心針的應(yīng)用中。當(dāng)從圖5A-5B、圖5C-5D、圖14A-14C和/或圖15A-15D中找到的針和相關(guān)聯(lián)的回縮裝置取下圖4的導(dǎo)管時(shí)，可能就是這類情況。在需要長的輸注時(shí)，這可能是期望的。在此情況中，圖4的導(dǎo)管主體應(yīng)是柔性的且可能需要錨定裝置(例如，參照圖7-9所討論的那樣)。能以多種方式實(shí)現(xiàn)從回縮裝置的取出。一個(gè)取出方法涉及在導(dǎo)管上方拉動(dòng)回縮裝置。在這種情況中，需要可移動(dòng)式接頭，使得導(dǎo)管可以在置入前被預(yù)充，然后再次鉤住輸送裝置(輸液泵或注射器)。這種可移動(dòng)式裝置通?；趬毫宇^。圖6A-6E提供了說明根據(jù)本發(fā)明的可選的導(dǎo)管預(yù)充方法的剖視圖。在該實(shí)例中，導(dǎo)管600具有兩個(gè)管腔，以允許空氣去除和預(yù)充。圖10-13提供了一種這樣的導(dǎo)管的更詳細(xì)描述?；氐綀D6A-6E，閥602在導(dǎo)管600的近端604上打開，并通過中心管腔608緩慢注入輸注液606。輸注液行進(jìn)到導(dǎo)管的遠(yuǎn)端610并充注中空纖維612。中空纖維612提供足夠的阻力，以使輸注液606通過在纖維612和支撐管616之間產(chǎn)生的間隙614充注導(dǎo)管600的剩余死區(qū)。一旦導(dǎo)管被完全預(yù)充，就關(guān)閉閥602?，F(xiàn)在有了通過中空纖維612的流體通路。因此，圖示的例子提供了用戶友好的預(yù)充方法，該方法可以大大減少空氣引入導(dǎo)管600的機(jī)會。如果有氣泡被截留在纖維中，它們可以通過輸出管腔或間隙去除。此外，不需要中空管心針用于導(dǎo)管的放置。此外，在某些情況下也可以用非中空纖維導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)預(yù)充，例如結(jié)合負(fù)壓進(jìn)行預(yù)充(未作圖示)。本發(fā)明的導(dǎo)管可用任何合適的裝置或相應(yīng)的機(jī)構(gòu)來固定或錨定在期望的位置。例如對于長輸注周期而言，錨定可能是期望的。合適的錨定可以按如下方式實(shí)現(xiàn)，例如通過使用定位在導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)和/或近側(cè)部分的環(huán)圈或螺旋絲；通過縫合裝置或其它這類裝置；通過在尖端或其它適合部分設(shè)置一個(gè)或多個(gè)鉤(例如與中空纖維部分或?qū)б橁P(guān)聯(lián))；通過施加負(fù)壓；通過使用足以使導(dǎo)管充分保留在組織中的表面特征(例如，紋理)；可膨脹或可展開球囊(例如在纖維的尖端或近端)；通過纖維周圍的可擴(kuò)張支架；通過使用位于遠(yuǎn)端的螺旋絲(例如，足以允許導(dǎo)管被有效地?cái)Q入組織);以及/或者通過使用導(dǎo)引針中(例如，在中空纖維導(dǎo)管部分之外)的錨件。圖7A和圖7B是表示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的優(yōu)選的遠(yuǎn)側(cè)尖端錨定機(jī)構(gòu)的剖視圖。在本實(shí)施例中，導(dǎo)管700包括兩個(gè)附接(例如，接合、熔焊和/或釬焊)于中空纖維706的尖端704和管心針708的彈簧型錨件702。在該情況下，錨件702用彈簧鋼或形狀記憶合金(例如，鎳鈦合金)管材制成，經(jīng)切割并成形為期望的形狀。如圖7A中所示，在針頭和導(dǎo)管插入過程中錨件702縮進(jìn)在針710內(nèi)。一旦導(dǎo)管700定位在期望的組織內(nèi)，針710就回縮并且錨件702自動(dòng)展開而將纖維706固定到周圍組織內(nèi)。為了取出導(dǎo)管700，需要足夠的力將錨件702從組織中拉出?？商娲氖?，針710可以重新伸過錨件702以使它們脫離周圍組織。圖8A和8B示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的優(yōu)選的近側(cè)錨定機(jī)構(gòu)的剖視圖。在本實(shí)施例中，導(dǎo)管800包括兩個(gè)彈簧型錨件802，它們附接(例如，結(jié)合、熔焊和/或釬焊)在中空纖維806的近端804處。在該情況下，錨件802用彈簧鋼或形狀記憶合金(例如，鎳鈦合金)管材制成，經(jīng)切割并成形為期望的形狀。如圖8A中所示，在針頭和導(dǎo)管插入過程中錨件802縮進(jìn)在針810內(nèi)。一旦導(dǎo)管800定位在期望的組織內(nèi)，針810回縮并且錨件802自動(dòng)展開而將導(dǎo)管800和纖維806固定到周圍組織內(nèi)。為了取出導(dǎo)管800，需要足夠的力將錨件802從組織中拉出。可替代的是，針810可以重新伸過錨件802以 使它們脫離周圍組織。圖9A-9B示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的通過負(fù)壓提供附連的優(yōu)選機(jī)構(gòu)的剖視圖。在該情況下，針910在其遠(yuǎn)端包括一個(gè)或多個(gè)狹孔912。插入后，針910被拉回以露出中空纖維906和位于O形環(huán)密封件914的近側(cè)的狹孔912。O形環(huán)密封件放置在針910和導(dǎo)管900之間，以防止針狹孔912遠(yuǎn)側(cè)的負(fù)壓。在針910回縮期望量后，真空(負(fù)壓)被施加到針/導(dǎo)管的近端，產(chǎn)生拉動(dòng)附近組織的力916，從而固定導(dǎo)管900。在某些情況下，特別是在為了定位中空纖維而可能使用內(nèi)部管心針時(shí)，一旦拆卸管心針，往往難以在之后預(yù)充中空纖維，即使是在施加正壓時(shí)也是如此。因此，在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的裝置提供了一種裝置和簡單易用的相應(yīng)的預(yù)充方法，理想的是該方法不需要正壓(在某些情況下，正壓會導(dǎo)致無意中的輸注)。這類裝置可以包括例如多個(gè)管腔，包括用于放置管心針的第一管腔和用于輸送預(yù)充溶液的一個(gè)或多個(gè)第二管腔。如上面參照圖6A-6E所討論的，可以使用具有兩個(gè)管腔的導(dǎo)管來執(zhí)行可選的導(dǎo)管預(yù)充方法，以便在放置之前或是放置之后去除空氣并進(jìn)行預(yù)充。因此，導(dǎo)管可以被優(yōu)選地定位成用于避免或最小化中空纖維內(nèi)的氣泡形成，從而避免高的輸注壓力并使移置入組織的空氣最少。 圖1OA和圖1OB示出了既有中央(例如，管心針)管腔又有預(yù)充管腔的導(dǎo)管主體的備選實(shí)施例的橫截面。預(yù)充管腔可以具有任何期望的截面形狀。圖1OA示出了一個(gè)實(shí)例，其中導(dǎo)管主體1000包括管心針管腔1002和導(dǎo)管壁內(nèi)的圓形截面的預(yù)充管腔1004。圖1OB示出了一個(gè)實(shí)例，其中導(dǎo)管主體1010包括管心針管腔1012和導(dǎo)管壁內(nèi)的延伸或扁長截面的預(yù)充管腔1014。轉(zhuǎn)回到圖11，導(dǎo)管1100的近端1101包括用于中央管腔1102的流體連接部和用于預(yù)充管腔1104的流體連接部，其帶有提供連通性的路厄鎖1106，還示出了用來密封預(yù)充管腔1104和導(dǎo)管1100的主體之間的連接部的防漏外殼1108。任選地且優(yōu)選地，可以設(shè)置閥(未示出)或其它合適的裝置，以便一旦完成預(yù)充就關(guān)閉預(yù)充管腔1104。這個(gè)預(yù)充方法可以使用多種類型的導(dǎo)管，其中兩個(gè)如圖12和圖13所示。圖12示出了已取下管心針后的標(biāo)準(zhǔn)端口導(dǎo)管1200的遠(yuǎn)端。預(yù)充管腔1204的遠(yuǎn)端1202被堵塞，并且在導(dǎo)管尖端的附近形成有孔1206，以供預(yù)充管腔1204和管心針管腔1208之間的流體連通。在一個(gè)特例中，輸注液流可以按照箭頭方向通過管心針管腔、通過該孔并折返通過預(yù)充管腔。圖13提供了輸注導(dǎo)管1300的剖視圖，該輸注導(dǎo)管在遠(yuǎn)端結(jié)合有中空纖維1302以分配輸注液。中空纖維1302通過聯(lián)結(jié)件和粘合劑1306聯(lián)合到導(dǎo)管主體1304。此外，中空纖維1302內(nèi)放置有支撐管1308，該支撐管在遠(yuǎn)端處用堵塞粘合劑1310附連到中空纖維。支撐管1308也在管心針管腔內(nèi)用粘接劑或其它結(jié)合物1312附接到導(dǎo)管主體1304。如圖12所示，導(dǎo)管主體1304上的預(yù)充管腔1314的遠(yuǎn)端被堵塞，并形成有流體連通孔1316。在支撐管1308的遠(yuǎn)端中還有一個(gè)或多個(gè)孔1318，以允許從支撐管內(nèi)到中空纖維和預(yù)充管腔的流體連通。在實(shí)踐中，流體源(例如IV袋或注射器)被附連到預(yù)充管腔或管心針管腔，盡管IV袋或類似物是優(yōu)選的，因?yàn)轭A(yù)充導(dǎo)管所需的真空較少。真空源被附連到另一管腔并打開閥進(jìn)行施加。一旦流體已到達(dá)真空源，閥即可關(guān)閉，該閥優(yōu)選地附連到附裝于真空源的流體連接頭。圖12和圖13中的箭頭示出當(dāng)預(yù)充管腔流體連接是負(fù)壓/真空源時(shí)的預(yù)充方向。也可以用正壓來預(yù)充帶有中空纖維構(gòu)造的輸注導(dǎo)管，只要預(yù)充壓力被保持為低于推動(dòng)流體通過中空纖維所需的流體壓力。在該情況中，不需要真空源，注射器可以附連到任一流體連接部以從該注射器用正壓力預(yù)充輸注導(dǎo)管，然后一旦流體已到達(dá)另一流體連接部就將閥關(guān)閉?；氐綀D5A-5B和圖5C-5D，在某些實(shí)施例中提供具有回縮機(jī)構(gòu)的輸注導(dǎo)管可能是有用的。圖14A-14C提供了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的另一個(gè)優(yōu)選的針回縮裝置1400的側(cè)視圖和剖視圖。裝置1400包括彈簧加載的內(nèi)梭套1402，其用來回縮針1404并使導(dǎo)管1410的中空纖維1418露出。首先，導(dǎo)管1410 (例如，文中描述的任何導(dǎo)管，包括圖13的示例)被裝載并固定到手柄1412。梭套上的1402的移位銷(index pin) 1414被前推，從而壓縮彈簧1416并允許針1404覆蓋導(dǎo)管的纖維1418以供插入。一旦針1404被置入組織內(nèi)，移位銷1414沿著手柄1412移回，針1404縮進(jìn)附連到手柄1412的外鞘套1420內(nèi)。彈簧1416應(yīng)有足夠的力來克服組織和O形環(huán)的阻力。外鞘套1420幫助保持導(dǎo)管在組織中的位置。兩個(gè)O形環(huán)1422放置在手柄1412內(nèi)以形成氣密密封，并防止流體通過針和鞘套回流。路厄接頭1424供流體管路連接之用。圖15A-15D提供了可替代的針回縮裝置1500的視圖，包括彎曲導(dǎo)管端部的使用。 這種裝置對于需要彎針進(jìn)入組織的導(dǎo)管輸送(例如，經(jīng)尿道輸送入前列腺)是有效的。從圖15A所示開始，在導(dǎo)管1506和針借助于內(nèi)窺鏡插入時(shí)，外鞘套1502可在彎針1504上方延伸。轉(zhuǎn)到圖15B，握持外鞘套1502并同時(shí)推動(dòng)手柄1508使彎針1504從鞘套內(nèi)伸出并進(jìn)入周圍組織。圖15C示出了附加直針1510 (內(nèi)有導(dǎo)管)延伸通過彎針1504而進(jìn)入組織。最后，如圖MD所示，路厄接頭1520可以被鎖定到手柄1508并且直針1510被縮回以露出導(dǎo)管的遠(yuǎn)側(cè)尖端(例如，以及中空纖維1530)。本發(fā)明的裝置和方法可用來以滿足或超過對流所需的方式提供輸送，并且又因此實(shí)現(xiàn)大量物質(zhì)的輸送。對流的速度往往是關(guān)鍵的能耗變量，而流速密度(如達(dá)西定律所定義)則涉及液力傳導(dǎo)。液力傳導(dǎo)又取決于細(xì)胞外空間的尺寸細(xì)胞外空間越大，流體可用的截面積越大，并且對應(yīng)于等量體積流速的流動(dòng)速度就越低。因此，如果所有其它因素相同，則流動(dòng)速度成為間質(zhì)流體運(yùn)動(dòng)的限制性耗能的方面，因此是藥物傳送要考慮的關(guān)鍵參數(shù)。另外，在間隙空間層面上，傳質(zhì)系數(shù)、接觸時(shí)間和擴(kuò)散系數(shù)(舍伍德數(shù))的關(guān)系意味著質(zhì)量傳遞在流動(dòng)速度最小時(shí)可能為最佳。維持或誘導(dǎo)產(chǎn)生增加的細(xì)胞外空間量是一項(xiàng)重要目標(biāo)，該目標(biāo)可通過根據(jù)本發(fā)明的方法和裝置的中空纖維技術(shù)(HFT)得以實(shí)現(xiàn)。與使用常規(guī)針頭的生物活性劑的直接間質(zhì)性輸注相比，本發(fā)明的裝置和方法有可能實(shí)現(xiàn)各種改進(jìn)，包括在分布模式、流速和回流方面的改進(jìn)。流體運(yùn)動(dòng)的速度是對流地移動(dòng)藥物通過組織的的耗能性限速步驟。例如，Rosenberg等人(1980)測定了在白質(zhì)中向正常腦室的流體運(yùn)動(dòng)速度為10微升/分。通過比較，Bauman等人(2004)計(jì)算出了在各向同性組織假體中納米尺度流動(dòng)的速度為10微米/秒。如果流入組織(通過輸注)超過組織內(nèi)的的流動(dòng)能力，就可能會發(fā)生阻抗失配。組織內(nèi)的對流通過用表面積乘以流動(dòng)速度再乘以可用的細(xì)胞外體積來確定。鑒于與常規(guī)CED相關(guān)聯(lián)的的切變和回流的限制，使用32號針頭的輸液率一般僅限于O. 1-0. 5微升/分。(Morrison等人，1999)使用很慢的輸注，Bobo等人(1994)記錄了在大腦中的對流增強(qiáng)間隙輸注的益處。他們使用了一種單輸送導(dǎo)管，以直至O. 4微升/分的流速輸注人工腦脊髓液。沒有試圖去除多余流體，因?yàn)樗麄円蕾囉谔烊坏慕M織排流機(jī)制。緩慢輸注導(dǎo)致了遍及大腦半球的均勻分布。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書將能夠確定適當(dāng)?shù)膫魉蛥?shù)，以實(shí)現(xiàn)對于各個(gè)具體患者可能期望的流動(dòng)和分布。本發(fā)明的裝置和方法可以用于到任何合適的器官和組織的注射，如前列腺肌肉、肝、乳腺和肺，并且特別優(yōu)選地是用于那些否則可能會遇到與常規(guī)的局部傳送關(guān)聯(lián)的進(jìn)入或分布問題的組織部位。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，例如，本發(fā)明的裝置和方法可以解決以前在為了治療BPH而向前列腺內(nèi)注射的過程中由于錐形腺小葉的復(fù)雜結(jié)構(gòu)遇到的困難。人體內(nèi)大約有20-70個(gè)管泡狀腺體，匯聚成16-32管道，排入尿道前列腺部?？紤]到前列腺的實(shí)體和導(dǎo)管部分，直接注射進(jìn)前列腺面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)。本發(fā)明的裝置可以用來將治療劑輸送進(jìn)實(shí)體部分以及腺泡部分，并確實(shí)能跨越多個(gè)腺小葉進(jìn)行輸送。因此，與常規(guī)針注射進(jìn)入前列腺相關(guān)聯(lián)的一個(gè)問題是所有的輸注劑被輸送到單一位置；如果該位置正好在腺泡內(nèi)，分布在小葉內(nèi)將是良好的，特別是在腺泡體積內(nèi)。然而， 能逾越而實(shí)體部分或通過肌纖維層進(jìn)入相鄰的小葉將是很少量的輸注劑。如果針尖在血管內(nèi)，則有大量的輸注劑可以全身吸收。本發(fā)明的裝置和方法可用于解決和克服將藥物輸送到前列腺所涉及的這些和其它的障礙，并由此在取得較好臨床結(jié)果的道路上邁出了關(guān)鍵一
止/J/ O使用本裝置進(jìn)行前列腺注射，還可改善慣常擔(dān)心的回流和不規(guī)則分布問題。最有效的收縮前列腺的藥劑是苛性劑，而從前列腺出來的輸注回流會嚴(yán)重傷害重要的周圍結(jié)構(gòu)(如直腸和尿道)。這些結(jié)構(gòu)以及附近結(jié)構(gòu)的壞死會導(dǎo)致顯著的終身發(fā)病。不規(guī)則分布較少涉及安全問題，但是施用正確的劑量卻成為難題。不充分的治療往往需要反復(fù)治療，以取得下尿路癥狀臨床上顯著的緩解和生活質(zhì)量。使用本發(fā)明的方法和裝置通過對流增強(qiáng)輸送(CED)直接輸注藥物進(jìn)入前列腺，可以導(dǎo)致大面積組織得到治療，使輸注劑集中在原處。CED是一種依賴于整體流來建立壓力梯度的技術(shù)，該技術(shù)導(dǎo)致組織中輸注液的連續(xù)對流和廣泛分布。用CED實(shí)現(xiàn)的藥物分布程度取決于許多因素，包括組織的液壓傳導(dǎo)率、間質(zhì)壓力、被輸注組織的類型、輸注液的分子量、施藥期間的體積和流速以及施藥導(dǎo)管的直徑/類型。前列腺治療面臨的獨(dú)特挑戰(zhàn)是輸注劑必須穿越很寬的區(qū)域才能輸送到實(shí)體部分和腺泡部分。本發(fā)明致力于消除與常規(guī)CED相關(guān)聯(lián)的擔(dān)憂，例如對于給定的針/組織界面區(qū)域以超過組織的流體接受能力的速率輸送輸注劑時(shí)可能產(chǎn)生的問題。使用在保持臨床上起作用的相關(guān)輸注速率的同時(shí)增加分布體積的輸送方法，例如本文所描述的方法，可以給本領(lǐng)域帶來顯著進(jìn)步。對一些涉及縫隙流和阻抗失配的分析的模型作了研究。在理想化流動(dòng)的條件下，每個(gè)細(xì)胞都預(yù)充對流的流體。在輸注率增加的情況下存在阻抗失配，并且所有由導(dǎo)管輸送的流體不流入組織。流體-組織界面處結(jié)果得到的壓力上升形成趨于使組織變形的力，這轉(zhuǎn)而使最接近導(dǎo)管的間隙通路的尺寸減小，并進(jìn)一步增加對組織流的阻力。隨著連續(xù)的輸注，上升的壓力會產(chǎn)生組織破裂。在該間質(zhì)池中的任何治療劑于是只能通過擴(kuò)散而到達(dá)細(xì)胞。由于這些和其它考慮，中空纖維導(dǎo)管可用來解決并預(yù)防非對稱或其它不規(guī)則分布，以及因回流而產(chǎn)生的問題，常規(guī)的前列腺注射中往往見到這種情況。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，可以在目前描述的方式中選擇和使用中空纖維，從而提供各種屬性，包括1.低的軸向/徑向阻力比2.分散的壓力場3.組織相互作用a.擴(kuò)展表面積b.有限的輸注力c.孔連通性 4.臨床適用性和安全性a.小外徑b.高斷裂強(qiáng)度c.生物相容性材料5.大分子的高透過率(I)和(2)這兩個(gè)因素對于輸送藥物進(jìn)入前列腺的腺體結(jié)構(gòu)特別有利，而因素(3)對于在前列腺的實(shí)體組織中使用是重要的。因素(4)表明對于所建議治療的早期臨床認(rèn)可。因素(5)意味著可以用中空纖維導(dǎo)管輸送大分子。就低的軸向/徑向阻力比的特征而言，中空纖維導(dǎo)管可以沿導(dǎo)管的長度均勻輸送，這在很大程度上是由于它們對于流動(dòng)的高透壁阻力和相應(yīng)的低腔內(nèi)阻力。因此，與多孔導(dǎo)管相比，透壁流出從近端到遠(yuǎn)端是相當(dāng)不均勻的。中空纖維已被圖示可形成進(jìn)入測試系統(tǒng)的輸注物質(zhì)(如瓊脂糖凝膠)的可再現(xiàn)的筒狀分布。中空纖維導(dǎo)管也已在骨骼肌中作了測試，產(chǎn)生了同樣的筒狀分布。術(shù)語“分散的壓力場”意指輸注壓力可以相對均勻地分散在中空纖維的整個(gè)表面上的情況，與全部壓力和流量都在針尖上的針形成對比。由于對流動(dòng)的高透壁阻力，流出量發(fā)生在中空纖維的整個(gè)長度上，即使該纖維的一部分可能處于低阻力區(qū)?？杀惠斔腿氲蛪簠^(qū)的藥物僅比高壓區(qū)略多。在此屬性的評價(jià)過程中，組織假體被制備成在中空纖維中點(diǎn)附近的凝膠中具有縫隙。在輸注的10至60分鐘輸注合適的染料。盡管染料確實(shí)填充了空間(類似于腺體內(nèi)的導(dǎo)管部分)，但是組織假體的實(shí)體部分也被輸注，且同樣具有筒狀分布。此概念在O. 6%瓊脂糖凝膠的組織假體中得到檢驗(yàn)，這是一個(gè)對于人腦中的CED已牢固確立的模型。在傾注凝膠之前，3毫米的特氟隆片材被放置在凝膠化之前的中空纖維周圍，該片材在染料輸注之前被取走。用輸液泵(KD Scientific)以5微升/分的恒定流速將O. 1%的Evans Blue染料注入凝膠并持續(xù)2小時(shí)。因此，可以看出即使有縫隙，也有染料被輸送到凝膠縫隙的近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)。這是中空纖維所具備的重要安全因素，與全部劑量在針尖處傳送的注射針形成對比。如果針尖恰好位于動(dòng)脈、靜脈、導(dǎo)管或組織面，分布將會受到影響。相比之下，橫越這些結(jié)構(gòu)的中空纖維導(dǎo)管造成的影響最小。對于前列腺輸注，中空纖維的這一特性意味著腺體小葉的腺泡部分和實(shí)體部分都被輸注了治療劑。就組織相互作用而言，特別是對延伸表面積而言，流量是速度和橫截面積的乘積。因此，大的傳輸面會產(chǎn)生大的流量。例如，考慮到27號針頭的開口尖端的表面積，具有相同直徑的4厘米的中空纖維導(dǎo)管提供了 271倍的表面積。類似地，關(guān)于孔連通性，中空纖維導(dǎo)管的孔隙率基本上復(fù)制了組織的孔隙率，所以“阻抗失配”可以最小化或完全避免。由于可以用本發(fā)明的裝置實(shí)現(xiàn)的基本上均勻的間隙滲流，抵達(dá)每個(gè)細(xì)胞的分布可以得到增強(qiáng)。因此，在組織間隙空間內(nèi)的孔連通性方面的優(yōu)點(diǎn)可被用于藥物輸送。在受限的輸注力方面，中空纖維導(dǎo)管的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是這些纖維所提供的相對小的孔。用常規(guī)針施加輸液壓會在組織上產(chǎn)生力，這轉(zhuǎn)而又會使組織變形，尤其在細(xì)胞外空間，并且會增大對流的阻力。由于力是壓力與面積的乘積，本發(fā)明的小孔尺寸往往可限制組織變形，如果不能完全避免組織變形的話。在針輸液與人類尺度的中空纖維導(dǎo)管之間進(jìn)行了比較。為了顯示改善的組織分布和減輕的切變和回流，在O. 6%瓊脂糖凝膠組織假體中將2厘米的中空纖維導(dǎo)管與針輸注進(jìn)行了比較。中空纖維導(dǎo)管表現(xiàn)出優(yōu)于常規(guī)針的輸注特性。在5個(gè)試驗(yàn)中，五個(gè)針中有四個(gè)導(dǎo)致回流或切變面，而沒有中空纖維導(dǎo)管導(dǎo)致回流或切 變面(Fischer Exact試驗(yàn)，在p〈0. 05時(shí)有意義)。適用于本發(fā)明的中空纖維通常可臨床應(yīng)用且對于這類用途是安全的。特別是，較小的導(dǎo)管寬度往往可限制在插入過程中的組織創(chuàng)傷，卻仍然提供相對大的表面積。一個(gè)典型的中空纖維導(dǎo)管大約為27號針頭的尺寸。合適的纖維也提供了足夠高的斷裂強(qiáng)度，因?yàn)樗鼈冊谄屏亚翱梢阅褪芨邏毫?。?yōu)選的中空纖維的名義破裂強(qiáng)度為約25磅每平方英寸或更高。優(yōu)選的中空纖維可以具有任何合適的孔徑，例如45微米的孔徑，其在理論上允許直至1，000, OOODa的通路。由于大多數(shù)的治療劑可以通過藥房使用的O. 2微米的IV流體過濾器，這類試劑有可能使用本發(fā)明的裝置和方法進(jìn)行傳遞。已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，以證明諸如染料、化療藥物和抗生素之類的小型藥劑的高透過率。染料和碘海醇(iohexol)的組合容易通過中空纖維傳遞。為了實(shí)現(xiàn)在人體上的成功使用，本發(fā)明的優(yōu)選的中空纖維導(dǎo)管應(yīng)以及時(shí)和可靠的方式滿足三個(gè)總體要求，即(I)能夠定位并保留在目標(biāo)位置；(2)在組織部位(如前列腺)內(nèi)的寬廣輸注液分布；以及(3)無并發(fā)癥地拆除。對于與經(jīng)直腸超聲(TRUS)配合用于前列腺針輸注，已有了足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)，證明滿足前列腺針的放置和拆除性能對于前列腺中空纖維藥物導(dǎo)管而言是足夠的。因此，與護(hù)理用針的標(biāo)準(zhǔn)相比，中空纖維導(dǎo)管的放置和拆除性能將滿足這個(gè)要求。由于中空纖維導(dǎo)管的放置將在與用于經(jīng)直腸超聲(TRUS)針注射的相同的針規(guī)格的結(jié)合下完成，導(dǎo)管放置預(yù)計(jì)與護(hù)理用前列腺針的標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)。本發(fā)明的輸注導(dǎo)管包括至少一個(gè)、可選地為多個(gè)半透膜。如本文所用，術(shù)語“半透膜”一般是指形成微導(dǎo)管(例如，“中空纖維”)壁的某些或全部的膜，優(yōu)選地具有實(shí)質(zhì)上敞開的管腔，該管腔具有至少一個(gè)可進(jìn)入管腔內(nèi)的液體流或流體流的開口端。膜部自身適于允許生物活性劑通過，同時(shí)基本上排除細(xì)胞或非流體組織通過。這樣的通過可用任何合適的手段實(shí)現(xiàn)，例如通過由膜自身提供的孔以及通過制備具有合適的化學(xué)物理性質(zhì)(例如，親水性或疏水性)的膜而以可預(yù)見的和期望的方式有效地控制流體及其成分通過。引入元件因此可以包括任何引入元件或元件組，其適合并適于將回收導(dǎo)管定位在組織部位內(nèi)，并且優(yōu)選地位于組織部位內(nèi)。這類元件可以例如以完全或部分圓周覆蓋的形式(例如，固定的或可移動(dòng)的輸送鞘套)和/或通過包括一個(gè)或多個(gè)元件(例如，管心針)而提供，這些元件被設(shè)于內(nèi)部，與半透膜相鄰和/或沿其長度設(shè)置，并被設(shè)計(jì)成將足夠的屬性(例如，剛性、潤滑性)賦予整個(gè)導(dǎo)管組件或其各部分。導(dǎo)管能夠以任何合適的形式和構(gòu)造提供，例如，作為一個(gè)或多個(gè)開路和/或閉路的單根纖維、作為多個(gè)的開路和/或閉路的并排纖維和/或作為迂回的纖維環(huán)路。在這樣的配置中，每個(gè)導(dǎo)管的管腔通常包括用于傳送輸注劑的入口小孔。纖維可使用任何合適的弓I入元件傳送到組織部位，例如，它們可以定位在環(huán)繞的設(shè)置導(dǎo)管(例如，常規(guī)的導(dǎo)管或定制的導(dǎo)引器)內(nèi)，該導(dǎo)管自身可被取出或允許在使用輸送/回收導(dǎo)管的過程中保持在適當(dāng)位置。任選地或附加地，輸送/回收導(dǎo)管可以伴隨一個(gè)或多個(gè)傳送導(dǎo)絲、管心針或鞘套以及它們的組合，例如，適于將半透膜定位在組織部位內(nèi)。纖維的長度(I)可以為約3毫米至約100厘米的量級，優(yōu)選地在約I厘米和約10厘米之間。半徑范圍(r)通常用內(nèi)徑(ID)在約50微米至5000微米、更優(yōu)選地約100微米至約1000微米之間的纖維獲得。合適的監(jiān)護(hù)儀包括但不限于那些適于定性和/或定量地評估各種參數(shù)的監(jiān)護(hù)儀，優(yōu)選地在使用本發(fā)明的系統(tǒng)期間和過程中基本上“實(shí)時(shí)”地進(jìn)行評估。這類參數(shù)可以包括與組織自身關(guān)聯(lián)的生理參數(shù)，以及與系統(tǒng)或其組件的功能相關(guān)聯(lián)的性能參數(shù)。合適的生理參數(shù)的例子包括但不限于組織壓力(全壓和分壓)、血流、水合(含水量)、溫度、PH值、鈉和生 化參數(shù)(例如，肌紅蛋白水平)。這類參數(shù)可以用任何合適的裝置測定，例如，壓力可使用常規(guī)的液柱技術(shù)(例如，隔膜或壓力計(jì))或光纖技術(shù)測定，而流體(包括血液)流動(dòng)可使用近紅外光譜和激光多普勒技術(shù)測定，組織水化可以用各種手段測定，包括放置合適的探針或電極來測定電阻抗。用作本發(fā)明的半透膜的合適材料提供屬性的最佳組合，例如傳質(zhì)屬性、生物相容性、面積體積比、可加工性、疏水性和親水性、強(qiáng)度、傳輸速率和孔隙率。文獻(xiàn)描述了合適的中空纖維的實(shí)例，例如1. Cabasso在Kirk Othmer簡明化學(xué)技術(shù)百科全書(Kirk OthmerConcise Encyclopedia of Chemical Technology)第 598-599 頁的文章“中空纖維膜(Hollow-Fiber Membranes)”。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這類膜以“中空纖維”或“微導(dǎo)管”的形式提供，這些纖維或?qū)Ч芫哂杏蛇@樣的膜材料形成的壁(或壁的部分)。在一些可替代的實(shí)施例中，膜能夠以任何合適的形式或構(gòu)造提供，例如，打褶的或有波紋的膜片以及類似的形式，優(yōu)選地定位在回收導(dǎo)管內(nèi)和/或被回收導(dǎo)管定位。在半透膜以圓周(例如，纖維)以外的形式提供的情況下，水化介質(zhì)可被輸送到膜的主表面，與接觸或接近組織液自身的表面相對。中空纖維的尺寸在很大程度上取決于裝置的預(yù)期用途。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，中空纖維將以外徑在約0.1毫米和約10毫米之間的毛細(xì)管的形式提供，優(yōu)選地在約0. 2毫米和約3毫米之間，更優(yōu)選地在約0. 3毫米和約I毫米之間。這類毛細(xì)管纖維優(yōu)選地還提供了基本上敞開的管腔，管腔由纖維的內(nèi)徑限定，該內(nèi)徑通常為對應(yīng)外徑的50%或以上的量級、優(yōu)選地為70%或以上的量級。這類膜優(yōu)選地還提供適合預(yù)期應(yīng)用的滲透率截止值。用作微透析纖維的中空纖維膜的滲透率通常以千道爾頓(并且其范圍可以在約IOkD的至約IOOOkD之間)計(jì)。通過比較，用于超濾的纖維的滲透性通常大得多，因此以微米為單位，而通常的范圍從約0.1微米(大致對應(yīng)于上述較高范圍的截取點(diǎn)IOOOkD)至約I微米。因此，適合使用在本發(fā)明的系統(tǒng)中的纖維通常提供范圍從約IkD至約200微米的滲透性，優(yōu)選地從約IOkD到約10微米，更優(yōu)選地在約50kD和約I微米之間。滲透性可以用適合的技術(shù)測定，例如常規(guī)的濕法篩分技術(shù)。例如，參見頻譜實(shí)驗(yàn)室公司(Spectrum Laboratories, Inc.)的產(chǎn)品信息,該信息描述了膜分子量截留值(MWCO)和孔徑均有關(guān)系的方式，并且可以被測定。任選且優(yōu)選地，使用在本發(fā)明中的微導(dǎo)管可以具有不同特性的區(qū)域，包括變化的孔隙度、剛度等等，例如在順序且相鄰的或適當(dāng)間隔開的縱向部分之間變化，或以任何其它合適的模式變化。這類變化也能夠以例如粒度排除方式用來按預(yù)定的方式改善或提供保持或允許不同尺寸的溶質(zhì)通過的能力。這類變化也可用來提供具有較大剛性或變化結(jié)構(gòu)(例如，有凹槽的)的區(qū)域，以便于將它們設(shè)置在組織中。這類變型也可以包括添加使植入導(dǎo)管可視化的手段(例如，輻射不透明材料)。這類變型也可以用來在組織內(nèi)的期望部位放置半透膜，例如，以便在兩個(gè)或多個(gè)區(qū)域之間形成梯度，或者以便避免在特定組織或其區(qū)域中放置半透區(qū)域。因此，本發(fā)明提供了用于以可控的方式對人體輸送流體、特別是將流體輸注入人體的中空纖維導(dǎo)管系統(tǒng)，該系統(tǒng)提供屬性的改進(jìn)且最佳的組合，包括受控地輸送含有生物活性劑的流體，同時(shí)使切變面和逆流以及回流和不對稱的藥劑輸注減至最小。本文所述的 系統(tǒng)可包括允許單手操作的針回縮機(jī)構(gòu)，并且任選地包括為針的回縮提供力的機(jī)構(gòu)。系統(tǒng)還可以包括用于錨定到組織的機(jī)構(gòu)。本文所描述的系統(tǒng)可以適用于輸注入器官和組織，例如前列腺肌、肝、乳腺、肺以及對于受控的局部輸送遇到類似問題的其它器官。已經(jīng)完成了犬前列腺模型的藥物分布研究。在八只狗中比較了相同直徑的微孔導(dǎo)管和針(單端口)。注射了乙醇以減少前列腺的尺寸。獲取前列腺，并對因乙醇造成的壞死作了組織學(xué)檢查。每個(gè)前列腺設(shè)一根針，并且用相同的輸液流速和輸液量在前列腺的兩側(cè)進(jìn)行中空纖維注射。壞死分析表明，與使用針相比，微孔導(dǎo)管產(chǎn)生了 64%的藥物分布增幅，并且配對t檢驗(yàn)的結(jié)果顯著不同(p=0. 001)。為了研究大分子(>50kDa)的中空纖維輸送的效果，我們用編碼螢火蟲熒光素酶的重組腺病毒(直徑 80nm ;>120kDa)研究了基因轉(zhuǎn)移效率。中空纖維介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)比使用正常針來輸送相同的劑量/體積時(shí)高一個(gè)對數(shù)以上。以I毫升/分輸注妥布霉素(I, 425Da)時(shí)，輸液壓力不超過500毫米汞柱，這以另一種方式表明大分子不會隨著時(shí)間推移而阻塞中空纖維的孔。卡鉬透過率已用生物測定法作了驗(yàn)證(活體細(xì)胞培養(yǎng))。已從人腫瘤回收了分子量高達(dá)250kDa的蛋白質(zhì)。已用中空纖維導(dǎo)管將伊文思藍(lán)染料從體外注入犬前列腺。已做了多次試驗(yàn)性研究，研究目的是評價(jià)臨床上理想的10分鐘或以下的注射時(shí)間的染料分布。采集了 24毫升的犬前列腺。在犬尿道插入了球囊導(dǎo)管并局部充脹以防止染料從前列腺小管流入尿道。該前列腺被封裝在O. 6%瓊脂糖凝膠中以使其穩(wěn)定。Tuohy Borst止血裝置連接于21號針，以便于空心針的插拔。兩個(gè)1. 4厘米的中空纖維導(dǎo)管被預(yù)充了含O. 01%伊文思藍(lán)染料的鹽水，并被置于然后被插入前列腺小葉的兩根針中。每個(gè)導(dǎo)管的近端被固定并且Tuohy Borst止血裝置被松開。針頭被慢慢地拉回以露出中空纖維。輸液壓力受到監(jiān)測。輸注之后，前列腺被冷卻I小時(shí)，然后制備5毫米切片。這個(gè)針-導(dǎo)管裝置容易被插入各個(gè)小葉。在左葉和右葉各輸注了 10分鐘時(shí)，壓力分別達(dá)到401和480毫米汞柱。每個(gè)導(dǎo)管的總輸注量為3. 6毫升。兩個(gè)中空纖維導(dǎo)管均未見有回流。伊文思藍(lán)染料分布在每個(gè)小葉中，僅很少染料進(jìn)入尿道。
權(quán)利要求
1.一種對組織部位進(jìn)行輸注的裝置，所述裝置包括a)一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管，所述導(dǎo)管適于放置并保持在所述組織部位內(nèi)的期望位置，并且在使用后從所述組織移除而不對所述組織造成過度損傷；b)生物活性劑流路，所述流路適于將生物活性劑從源輸送至所述導(dǎo)管，從而輸送到所述組織部位；以及c)控制機(jī)構(gòu)，所述控制機(jī)構(gòu)適于允許生物活性劑受控地輸送至所述導(dǎo)管，以預(yù)定的方式到達(dá)所述組織部位。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管適于使用輔助裝置置入并定位在所述組織部位內(nèi)。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其特征在于，所述輔助裝置選自由在其輸送過程中給所述導(dǎo)管提供合適屬性的可拆卸的鞘套、套管針和/或管心針構(gòu)成的組群。
4.如權(quán)利要求3所述的的裝置，其特征在于，所述屬性選自由強(qiáng)度、剛度、被轉(zhuǎn)向或以其它方式定位的能力以及通過合適的手段跟蹤或定位的能力組成的組群。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管適于在輸注過程中基本上保持在所述組織部位內(nèi)的適當(dāng)位置。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述導(dǎo)管包括遠(yuǎn)側(cè)和/或近側(cè)的錨定機(jī)構(gòu)。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述生物活性劑流路適于輸送生物活性劑，基本上不存在空氣或其它吸留物。
8.如前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述裝置包括首先用合適的溶液預(yù)充導(dǎo)管的裝置。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其特征在于，所述控制機(jī)構(gòu)允許單手操作所述裝置和/或一個(gè)或多個(gè)輸送控制器。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其特征在于，所述輸送控制器選自由位置、流量、定時(shí)的控制器和相應(yīng)檢測器構(gòu)成的組群。
11.一種用生物活性劑輸注組織部位的方法，所述方法包括a)提供根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的裝置；b)以使所述中空纖維部分相對于所述組織定位在期望位置和取向的方式，將所述導(dǎo)管放置并保留在組織部位內(nèi)；以及c)以提供屬性的最佳和預(yù)定組合的方式，啟動(dòng)所述裝置以將生物活性劑輸送到所述組織中，所述屬性選自由傳遞動(dòng)力學(xué)和分布構(gòu)成的組群。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管用輔助裝置置入并定位在所述組織部位內(nèi)，所述輔助裝置選自由在其輸送過程中給所述導(dǎo)管提供合適屬性的可移動(dòng)鞘套、套管針和/或管心針構(gòu)成的組群。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述屬性選自由強(qiáng)度、剛度、被轉(zhuǎn)向或以其它方式定位的能力以及通過合適的手段跟蹤或定位的能力組成的組群。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管在輸注過程中基本上保持在所述組織部位內(nèi)的適當(dāng)位置。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管通過使用遠(yuǎn)側(cè)和/或近側(cè)的錨定機(jī)構(gòu)保持在適當(dāng)位置。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，在基本上不存在空氣或其它吸留物的情況下輸注所述生物活性劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管首先預(yù)充合適的溶液。
18.—種用生物活性劑對組織部位進(jìn)行輸注的方法，所述方法包括a)提供包括如下部分的裝置i)一個(gè)或多個(gè)中空纖維導(dǎo)管，所述導(dǎo)管適于被放置并保持在組織部位內(nèi)的期望位置， 并在使用后從所述組織移除而不對所述組織造成過度損傷； )生物活性劑流路，所述流路適于將生物活性劑從源輸送至所述導(dǎo)管，從而輸送到所述組織部位；以及iii)控制機(jī)構(gòu)，所述控制機(jī)構(gòu)適于允許生物活性劑受控地輸送至所述導(dǎo)管，以預(yù)定的方式到達(dá)所述組織部位，b)通過使用分別與所述一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)管相關(guān)聯(lián)的一個(gè)或多個(gè)錨件，將所述導(dǎo)管放置并保留在組織部位內(nèi)，使所述中空纖維部分相對于所述組織定位在期望的位置和取向；以及c)在導(dǎo)管置入所述組織部位之前、之中或之后用溶液預(yù)充所述導(dǎo)管并啟動(dòng)所述裝置， 以提供屬性的最佳和預(yù)定組合的方式將生物活性劑輸送到所述組織，所述屬性選自由傳遞動(dòng)力學(xué)和分布構(gòu)成的組群。
全文摘要
一種提供將生物活性劑對流增強(qiáng)輸送到組織部位的裝置和相應(yīng)的方法。該裝置涉及使用半透膜，半透膜通常為一個(gè)或多個(gè)中空纖維的形式，連同含有將要被輸注的生物活性劑的溶液的源和管道。與常規(guī)(例如標(biāo)準(zhǔn)針)類型的輸送裝置相比，中空纖維技術(shù)的使用提供了包括傳遞動(dòng)力學(xué)和分布在內(nèi)的特征的最佳組合。
文檔編號A61M5/00GK103002934SQ201180035059
公開日2013年3月27日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者R·M·奧德蘭, B·G·斯戴勒, S·R·威爾遜, M·R·威爾遜 申請人:雙子星醫(yī)藥股份有限公司