專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬於含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥制劑，具體涉及注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸胍甲環(huán)素為半合成四環(huán)類(lèi)抗生素，其抗菌譜和抗菌活性與四環(huán)素類(lèi)似，它對(duì)肺炎球菌、乙型鏈球菌和卡他奈氏球菌等的抗菌活性強(qiáng)；同時(shí)，它還有抗病毒作用。
在上世紀(jì)八十年代，我國(guó)曾有鹽酸胍甲環(huán)素片劑上市，但因其易受潮變質(zhì)，穩(wěn)定性差，有效期短等問(wèn)題，現(xiàn)已停產(chǎn)。目前，國(guó)內(nèi)僅有商品名為胍美沙林的鹽酸胍甲環(huán)素膠囊上市，但仍然沒(méi)有解決易受潮變質(zhì)，穩(wěn)定性差等問(wèn)題；又因其是口服制劑，患者必須口服后再經(jīng)過(guò)胃腸道吸收才能達(dá)到治療目的。這種胍美沙林膠囊對(duì)于不適宜口服給藥的患者，如危重癥病人或因各種原因造成的具有口服用藥禁忌的患者，則不適用。因此，現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸胍甲環(huán)素在臨床使用上受到了一定的限制。如果能將鹽酸胍甲環(huán)素制備成注射用無(wú)菌粉末，就可以克服它在臨床使用上的上述缺陷。經(jīng)檢索，在國(guó)內(nèi)外至今還未見(jiàn)有供注射用的鹽酸胍甲環(huán)素的技術(shù)文獻(xiàn)公開(kāi)，也未見(jiàn)有任何鹽酸胍甲環(huán)素注射劑產(chǎn)品上市銷(xiāo)售。
三

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，制備一種注射用的鹽酸胍甲環(huán)素，使它既可用于肌肉注射，又可用于靜脈注射或靜脈滴注，以滿(mǎn)足不適宜口服給藥患者的臨床需要。
本發(fā)明所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或無(wú)菌凍干品。注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品分別用溶劑結(jié)晶法和冷凍干燥法制得，其制備方法分述如下1、用溶劑結(jié)晶法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末在無(wú)菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過(guò)濾；濾液內(nèi)加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結(jié)晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時(shí)，粉碎，過(guò)篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶?jī)?nèi)，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
所說(shuō)的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
用溶劑結(jié)晶法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末，在封裝時(shí)填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問(wèn)題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全。
2、用冷凍干燥法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品在無(wú)菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑50～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過(guò)濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶?jī)?nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。
附加劑指的是支架劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑。
所說(shuō)的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
所說(shuō)的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
上述注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品制劑，優(yōu)選的組分和配比如下
配方1鹽酸胍甲環(huán)素50～500g甘露醇 50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支配方2鹽酸胍甲環(huán)素50～500g乳糖50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支采用冷凍干燥法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品，在封裝時(shí)抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問(wèn)題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全。
按照上述方法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，外觀性狀為黃色結(jié)晶性粉末或凍干之塊狀物。對(duì)本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄I B注射液項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定檢查，如裝量差異、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
具體實(shí)施例方式
下面用制備實(shí)施例和制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明注射用鹽酸胍甲環(huán)素的具體制備方法和有益效果。
實(shí)施例1
稱(chēng)取鹽酸胍甲環(huán)素50g，加100ml注射用水，攪拌，溶解，過(guò)濾；濾液內(nèi)加入450ml的95％的乙醇，攪拌，在15℃左右冷卻結(jié)晶；甩干結(jié)晶體，在80℃真空干燥6小時(shí)，干粉在無(wú)菌條件下粉碎，過(guò)篩，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，裝量100mg/每瓶，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝即得。批號(hào)20050101實(shí)施例2稱(chēng)取鹽酸胍甲環(huán)素50g，甘露醇50g，亞硫酸氫鈉1g，加適量注射用水，攪拌溶解并稀釋至1000ml；加入0.5％針用活性炭適量，攪拌30分鐘，過(guò)濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液在無(wú)菌條件下，取2ml灌裝于西林瓶?jī)?nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋，包裝即得。批號(hào)20050102上述實(shí)施例制劑通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)名稱(chēng)注射用鹽酸胍甲環(huán)素穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康奶接懼苽涞淖⑸溆名}酸胍甲環(huán)素在較激烈的條件下的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解產(chǎn)物。
供試樣品批號(hào)2005010120050102主要指標(biāo)的檢測(cè)方法注射用鹽酸胍甲環(huán)素含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，均采用靈敏度較高的高效液相色譜法測(cè)定，其方法如下含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.025mol/L磷酸-甲醇-乙腈(70∶20∶10)，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至3.0為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm。鹽酸哌嗪雙呱與鹽酸四環(huán)素分離度大于4.0；理論板數(shù)按鹽酸四環(huán)素峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備 取鹽酸哌嗪雙胍對(duì)照品約20mg和鹽酸四環(huán)素對(duì)照品約35mg，精密稱(chēng)定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。
供試品溶液的制備 取本品約50mg，精密稱(chēng)定，置50ml量瓶中適量，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。
測(cè)定法分別取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pH值適應(yīng)范圍大于8.0)；0.1mol/L草酸銨溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氫二銨溶液(68∶27∶5)，用氨試液調(diào)節(jié)至pH8.3為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；柱溫35℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。取鹽酸四環(huán)素及有關(guān)物質(zhì)的混合溶液20μl，注入液相色譜儀測(cè)定，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素峰間的分離度均應(yīng)符合要求(組分流出順序?yàn)?-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、脫水四環(huán)素)。
鹽酸四環(huán)素及有關(guān)物質(zhì)的混合溶液的制備取鹽酸四環(huán)素約15mg，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素各適量(約8mg)、置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。
測(cè)定法取本品適量，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并制成每1ml中含3.0mg和0.06mg的溶液，作為供試品溶液和對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度使主成分峰高約為滿(mǎn)量程的10％；再取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的4倍，供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積乘以相應(yīng)校正因子后，與對(duì)照溶液主峰面積比較，計(jì)算。含4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素分別不得超過(guò)8.0％、1.0％、1.0％(4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素與鹽酸四環(huán)素的校正因子比分別為1.1、0.50、0.45)。
試驗(yàn)方法按中國(guó)藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行。
重點(diǎn)考察項(xiàng)目性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)內(nèi)容高溫10天試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050101、20050102)，放在玻璃干燥器內(nèi)，置恒溫箱中，調(diào)整溫度到60℃，恒定2小時(shí)后，開(kāi)始計(jì)時(shí)。供試品在60℃溫度下放置10天后，于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零天樣品比較。結(jié)果見(jiàn)下表高溫試驗(yàn)一覽表樣品批號(hào)20050101樣品批號(hào)20050101試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

樣品批號(hào)20050102試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在高溫的條件下，質(zhì)量基本穩(wěn)定。
光照(4500Lx±500Lx)10天試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050301、20050302)，置2個(gè)干凈的玻璃培養(yǎng)皿中，放在裝有日光燈的光櫥內(nèi)，調(diào)整放置供試品臺(tái)的高度，使供試品達(dá)到能接受照度為4500Lx±500時(shí)止，放置10天。于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零天樣品比較。結(jié)果見(jiàn)下表光照試驗(yàn)一覽表樣品批號(hào)20050101樣品批號(hào)20050101試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

樣品批號(hào)20050102試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在強(qiáng)光照射的條件下，外觀性狀顏色逐漸變深至黑黃色，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，已超過(guò)上述規(guī)定指標(biāo)。這一現(xiàn)象提示應(yīng)采用遮光的產(chǎn)品包裝和貯藏時(shí)應(yīng)避光。
加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050101、20050102)，放置在恒溫箱中，調(diào)整溫度到40℃，恒定2小時(shí)后，開(kāi)始計(jì)時(shí)。供試品在40℃±2℃的溫度下放置6個(gè)月，于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零月樣品比較。結(jié)果見(jiàn)下表

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在40℃的加速試驗(yàn)條件下，外觀性狀顏色逐漸變?yōu)樯铧S色，有關(guān)物質(zhì)有所增加，含量沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，符合規(guī)定指標(biāo)。
長(zhǎng)期留樣觀察試驗(yàn)試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050301、20050302)，放置在室溫條件下進(jìn)行24個(gè)月的留樣觀察。于第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零月樣品比較。
結(jié)果見(jiàn)下表

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素長(zhǎng)期留樣觀察6個(gè)月，質(zhì)量基本穩(wěn)定。
長(zhǎng)期留樣觀察還在進(jìn)行之中。
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品。
2.按照權(quán)利要求1所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末是用溶劑結(jié)晶法制備的在無(wú)菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過(guò)濾；濾液內(nèi)加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結(jié)晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時(shí)，粉碎，過(guò)篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶?jī)?nèi)，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
3.按照權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品是用冷凍干燥法制備的在無(wú)菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑51～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過(guò)濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶?jī)?nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝。
4.按照權(quán)利要求2所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末時(shí)所說(shuō)的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
5.按照權(quán)利要求3所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品時(shí)所說(shuō)的附加劑指的是支架劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑。
6.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
7.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
8.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
9.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說(shuō)的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥制劑，是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或無(wú)菌凍干品；注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品分別用溶劑結(jié)晶法和冷凍干燥法制得。本發(fā)明的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，在封裝時(shí)抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問(wèn)題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全；對(duì)本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國(guó)藥典2005年版二部附錄IB注射液項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定檢查，如裝量差異、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1732959SQ200510057228
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者王蘭周, 江朝容 申請(qǐng)人:王蘭周