專利名稱：雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，更具體地說，涉及一種雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。
背景技術(shù)：
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是一種具有較高安全系數(shù),較高的分辨率，能夠從各個方位進(jìn)行斷層掃面的醫(yī)療診斷技術(shù)。如今，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)上做出了較大的貢獻(xiàn)。為了使一些較為復(fù)雜的疾病得到確切的診斷，大約30 40%的磁共振成像檢查需要使用造影劑。在臨床醫(yī)學(xué)上檢查使用的磁共振造影劑能夠提高成像對比度、成像清晰度與軟組織分辨率，組織敏感度。 目前，臨床醫(yī)學(xué)使用的磁共振造影劑如多它靈、馬根維顯等的分子尺寸較小，透過毛細(xì)管速率比較快，分子的旋轉(zhuǎn)速率較高，弛豫效率較低，用藥量較大，藥物注射頻率較高，毒性較大。將小分子造影劑大分子化是國際上磁共振成像造影劑的重要研究方向。近些年來，磁共振成像造影劑主要致力于對二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaaceticacid,以下簡稱 DTPA)與 I, 4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-I, 4，7，10-四乙酸(I, 4，7，10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid,以下簡稱 DOTA)進(jìn)行化學(xué)修飾，制造各種類型的造影劑，將小分子造影劑Gd-DOTA、Gd-DTPA引入人工合成的高分子或天然的大分子，如多糖或聚乙二醇及其衍生物等形成的大分子順磁性金屬配合物造影劑，弛豫效率高，水溶性好，毒性低，用藥量小。近年來，由于聚乙二醇及其衍生物水溶性好，免疫原性低，毒性低，常常將自身的優(yōu)點(diǎn)賦予到修飾后的分子中，常常廣泛應(yīng)用于生物與臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中做藥物載體。據(jù)已有文獻(xiàn)報道(聚乳酸及聚乙二醇改性聚乳酸體外降解研究，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2002, 24(8) :995-996)將聚乙二醇引入聚乳酸中，改善了聚乳酸的親水性，提高了藥物相容性，可以成為蛋白質(zhì)，氨基酸，核酸，多肽等良好的生物載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)造影劑弛豫率低、高毒性和用藥量大的問題，而提供一種雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，是兩分子1,4, 7，10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4，7，10-四乙酸化合物通過酰胺鍵與一分子雙氨基聚乙二醇大分子連接形成雙氨基聚乙二醇修飾的DOTA大分子配體；然后將該大分子配體與順磁性金屬元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或鑭系稀土元素的+2或+3價離子按1:2摩爾比
配合而得到的，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是以雙氨基聚乙二醇修飾的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)與順磁性金屬離子配位而獲得的配合物，具有以下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的雙氨基聚乙二醇修飾的DOTA大分子配體的結(jié)構(gòu)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為鑭系稀土元素的+2或+3價離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Gd3+、Tb3+、Dy3+、Nd3+。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影齊U，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Gd3+。
全文摘要
本發(fā)明提供了雙氨基聚乙二醇修飾的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑。解決現(xiàn)有技術(shù)造影劑弛豫率低、高毒性和用藥量大的問題。該造影劑是由1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸化合物與不同分子量的雙氨基聚乙二醇反應(yīng)，經(jīng)過酰胺化反應(yīng)制得大分子配體，再與順磁性金屬元素Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或鑭系稀土元素的正三價或二價離子形成順磁性金屬配合物。本發(fā)明的造影劑具有較高的穩(wěn)定性、水溶性、弛豫率及用藥量小的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K49/22GK102727911SQ20121023461
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者張曉輝, 張盼盼, 李曉晶, 湛游洋, 潘洪凱, 肖研, 薛蓉, 裴奉奎 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所