專利名稱：α－氨基酸酰胺,其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-氨基酸酰胺，其制備方法及含它們的藥物組合物。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的絲氨酰胺，甘氨酰胺，丙氨酰胺和苯丙氨酰胺衍生物
其中R為直鏈或支鏈烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)上選擇性被烷基、鹵素、或鹵代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；選擇性被烷基、烷氧基、鹵素或鹵代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′為氫；烷基；苯基；苯基烷基；R1為選擇性?；腃1-C4羥基烷基或苯基烷基；R2為氫；烷基；苯基；苯基烷基；條件是當(dāng)R為芳基時(shí)，R1可為氫或烷基C1-C4。
除非另外指定，烷基優(yōu)選為C1-C10烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、2-乙基戊基、1-乙基庚基、1-甲基辛基、4-庚基。
環(huán)烷基烷基優(yōu)選為烷基部分含1-3個(gè)碳原子且環(huán)烷基部分含3-7個(gè)碳原子的基團(tuán)如環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，1-(5-降冰片烯基)乙基。
選擇性取代的芳基烷基或苯基烷基優(yōu)選為2-萘基甲基，芐基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，3-(4-甲基-苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-苯基-1-甲基丙基，2-苯基-1-甲基乙基，3-苯基-3-甲基-丙基，1-苯基乙基。
稠合或未稠合芳基優(yōu)選為選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基、鹵素或鹵代烷基取代的1,2,3,4-四氫-2-萘基，2-2,3-二氫化茚基。
?；腃1-C4羥基烷基優(yōu)選為乙酰氧基烷基，丙酰氧基烷基，2-甲基丙酰氧基烷基，苯甲酰氧基烷基。
一類優(yōu)選化合物是其中R1為CH2OH；R為C3-C10烷基，C2-C4苯基烷基，選擇性被烷基，烷氧基，鹵素或鹵代烷基取代的1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-2,3-二氫化茚基；R′為氫或甲基且R2為氫或甲基。
特別優(yōu)選的下位化合物是其中R1為CH2OH；R為選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基，鹵素、鹵代烷基取代的苯基-(C2-C3)-烷基或1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-2,3-二氫化茚基；R′和R2為氫。
第二類優(yōu)選化合物是其中R1為氫或甲基，R為選擇性被一個(gè)或多個(gè)烷氧基、鹵素、鹵代烷基取代的1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-2,3-二氫化茚基，且R′和R2為氫。
本發(fā)明化合物可為有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽形式。
另外它們可含一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳原子，因此它們可以含任意比率多種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，含相同或不同比率的對(duì)映體對(duì)的外消旋混合物形式，及光學(xué)純化合物形式應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可用于治療慢性神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病，各種癡呆，帕金森氏病，享延頓舞蹈病，或急性神經(jīng)變性損傷如中風(fēng)和頭損傷；及治療癲癇和抑郁癥。
先有技術(shù)GB專利2048852(Continental Pharma公司)公開了2-氨基乙酰胺(通常稱為甘氨酰胺)衍生物，其可用于治療癲癇，治療運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病，治療記憶障礙及可能治療抑郁癥。
一些已公開化合物當(dāng)以10-100mg/kg劑量口服給藥時(shí)對(duì)比枯枯靈堿誘發(fā)的小鼠強(qiáng)直性驚厥表現(xiàn)出抗驚厥作用。
2-正戊基氨基乙酰胺(以下指非專有名米拉醋胺)及其鹽酸鹽受到特別研究。
米拉醋胺用作試驗(yàn)本發(fā)明化合物藥理活性的參照化合物。
EP-B1-0400495(Farmitalia Carlo Erba)公開了α-氨基甲酰胺N-苯基烷基取代的衍生物。
特別優(yōu)選化合物的實(shí)例為氨基丙酰胺(尤其是丙氨酰胺和絲氨酰胺)和氨基乙酰胺(甘氨酰胺)N-苯基烷基取代的衍生物。所述化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性并可用作抗癲癇藥，抗帕金森氏病藥，抗神經(jīng)變性藥，抗抑郁藥，催眠藥和鎮(zhèn)痙藥。
已評(píng)價(jià)化合物對(duì)比枯枯靈堿或3-巰基丙酸誘發(fā)的小鼠驚厥的抗驚厥活性。
EP-B1-0400495中所述化合物也是強(qiáng)效單胺氧化酶(MAO)抑制劑。
WO94/22808和WO94/22809(Pharmacia/Farmitalia Carlo Erba)分別公開了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的芳基烷氧基芐基取代的和芳基烷基氨基芐基取代的其它氨基丙酰胺衍生物。
WO94/22808中發(fā)明最具代表性化合物之一為聲稱在小鼠電休克驚厥試驗(yàn)中具有活性的FCE28245，化學(xué)名為2-[4-[3-苯丙基]氧基芐基]-氨基-3-羥基丙酰胺甲磺酸鹽。
PCT n0WO 95/18617(Teva-Technion)和PCT n.WO96/21640(Teva-Lemmon)記載了1-氨基苯并環(huán)烷衍生物如1-氨基-1,2-二氫化茚和1-氨基-1,2,3,4-四氫化萘，其可用于治療帕金森氏病，癡呆，癲癇及外傷后疾病。
然而，上述一些化合物如外消旋N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氫化茚及其光學(xué)活性形式；N-(2-乙酰氨基)-6-氟-1-氨基-1,2-二氫化茚；N-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2,3,4-四氫化萘；N,N-二-(2-乙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氫化茚及N-(2-丙酰氨基)-1-氨基-1,2-二氫化茚在抗驚厥活性試驗(yàn)中并不是很有效，似乎不具有特別有利的治療指數(shù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)的α-氨基酸酰胺比先有技術(shù)化合物具有更高效能和/或更佳的藥理曲線。
本發(fā)明化合物可按下面方法制備使式Ⅱ的氨基酸酯或酰胺
其中R1如上定義，X為烷氧基或NHR2基，其中R2如上定義，與式Ⅲ的化合物反應(yīng)
其中Y為氧原子或NH基，而R3和R4，相同或不同，為氫，或同它們所連的碳原子一起構(gòu)成上述基團(tuán)R或R1之一，得到式Ⅳ化合物
然后可用下面一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物-當(dāng)X為烷氧基時(shí)，與式R2-NH2的胺反應(yīng)；-N-烷基化；-R1中存在的任何羥基的酰化；-成鹽和/或光學(xué)離析；-除去任何保護(hù)基。
上述方法的第一實(shí)施方案涉及用其中Y為氧的通式Ⅲ化合物還原胺化其中X為烷氧基如甲氧基的式Ⅱ化合物或其鹽(一般為鹽酸鹽)，隨后與式R2-NH2的胺反應(yīng)。
于0-40℃的溫度下在有機(jī)溶劑如醇或乙腈中用化學(xué)計(jì)量量或稍過量的試劑按常規(guī)方法進(jìn)行還原胺化。氫化物如氰基硼氫化鈉或催化劑如Pd/碳存在下的氫可用作還原劑。
于室溫或在化學(xué)反應(yīng)器中加熱條件下用在水中或在有機(jī)溶劑，特別是甲醇或乙醇中過量的胺進(jìn)行隨后的酰胺化反應(yīng)。
第二個(gè)方案涉及按已述方法還原胺化化合物Ⅱ，其中X為R2-NH基。
最后，第三個(gè)方案涉及用其中Y為NH的亞胺化合物(一般為苯基亞胺)Ⅲ轉(zhuǎn)亞胺基化(transimination)其中X為R2-NH-的化合物Ⅱ。于0°-40℃的溫度下在有機(jī)溶劑如醇、二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。隨后在0-40℃溫度下在有機(jī)溶劑(一般為醇如乙醇或甲醇)中用氫化物如硼氫化鈉作還原劑還原所得化合物。
另外，也可通過式Ⅴ的α-鹵代酯
其中R1如上定義并優(yōu)選為H,w為鹵原子(一般為氯或溴)且R5為烷基，與式Ⅵ的胺縮合
其中R3和R4如上定義，隨后用胺R2-NH2酰氨化來制備化合物Ⅰ。于40°-140℃溫度下在有機(jī)溶劑如乙腈，醇，二甲基甲酰胺中在酸結(jié)合劑如碳酸鉀存在下且優(yōu)選在催化量碘化鉀存在下進(jìn)行化合物Ⅴ與化合物Ⅵ的縮合。然后按上述進(jìn)行酰胺化。
α-鹵代酰胺也可與胺Ⅵ縮合。
為設(shè)想的治療用途，化合物Ⅰ將配制于適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中，該組合物是本發(fā)明的又一個(gè)目的。
所述組合物一般含1-1000mg活性成分，特別是10-100mg，并依據(jù)疾病、所選活性成分的藥物動(dòng)力學(xué)及患者狀況(體重、性別、年齡)每天給藥一次或多次。
用例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,Mack,Pub.,N.Y., U.S.A．中所述的常規(guī)技術(shù)和賦形劑制備該組合物，通過口服，非腸道或直腸途徑給藥。制劑的實(shí)例包括片劑，膠囊劑，糖漿劑，顆粒劑，滅菌注射溶液劑或混懸劑，栓劑等等。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1a)N-(3-苯基丙基)-L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.9mol,14g)，三乙胺(0.9mol,9.1g)和3-苯基丙醛(0.9mol,12.1g)溶于帕爾瓶中的無水甲醇(370ml)中，在10％Pd/C存在下在45psi下氫化直到停止吸收氫為止。
濾出催化劑，真空下蒸干濾液。用二氯甲烷(500ml)溶解殘余油，用水洗有機(jī)液，真空下蒸干，得到淺黃油。
溶于乙醚(800ml)，用甲醇鹽酸酸化，得到產(chǎn)品鹽酸鹽。濾出沉淀，于45℃真空下干燥。產(chǎn)量17.5g(71％)-熔點(diǎn)=126-129℃。b)(-)-(S)-3-羥基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF2803.01)的制備將a)中得到的產(chǎn)品(0.06mol,17g)溶于水(500ml)，用10％碳酸鉀水溶液堿化至pH=8。用二氯甲烷萃取游離堿，真空下蒸干。將所得淺黃色油(16.3g)溶于甲醇(150ml)。氨氣通入于-5℃冷卻的溶液至濃度約為15M。室溫(r.t.)下密封系統(tǒng)反應(yīng)5天，然后真空下蒸干。溶于乙醇(40ml)，用乙醚HCl酸化，用乙醚(500ml)沉淀，得到產(chǎn)物鹽酸鹽。
過濾白色固體，于40℃真空干燥。產(chǎn)量7.6g(46.5％)-熔點(diǎn)153-155℃。[α]589(c=1，甲醇)=-13.5實(shí)施例2a)N-(2-四氫萘基)-D-絲氨酸甲酯的制備向β-四氫萘酮(0.068mol,10.5g)和D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.07mol,11g)在10/1乙醇/甲醇(550ml)中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.07mol,4.5g)?；旌衔镉谑覝胤磻?yīng)24小時(shí)，真空蒸干，用水(800ml)溶解，用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。用1NHCl(2×300ml)萃取合并的有機(jī)相。用碳酸氫鈉堿化水相，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。真空蒸干合并的有機(jī)相，得到黃色油狀產(chǎn)品。產(chǎn)量12g(72％)。b)(R)-3-羥基-2-(1,2,3,4-四氫-萘-2-(R,S)-基氨基)丙酰胺(CHF2818)的制備于0℃將氨氣鼓泡通入N-(2-四氫萘基)-D-絲氨酸甲酯(0.048mol,12g)的甲醇(150ml)溶液，濃度達(dá)到大約15M。密封系統(tǒng)于室溫下反應(yīng)120小時(shí)。真空蒸干溶液，在石油醚中研磨使殘余油固化。產(chǎn)量9g(80％)-熔點(diǎn)104-115℃c)CHF2818非對(duì)映體的分離3-羥基-2-(R)-(1,2,3,4-四氫-萘-2-(S)基氨基)丙酰胺(CHF2983)的制備將2-(R)-(1,2,3,4-四氫-2-(R,S)-萘基氨基)-3-羥基丙酰胺(0.038mol,8.8g)在乙酸乙酯(200ml)中結(jié)晶，所得固體在乙酸乙酯(200ml)中重結(jié)晶兩次，最后在乙醇(50ml)中重結(jié)晶。于45℃真空干燥白色固狀結(jié)晶。產(chǎn)量1.9g(產(chǎn)率43％)-熔點(diǎn)=142-145℃[α]589(c=1，甲醇)=+92d)3-羥基-2-(R)-(1,2,3,4-四氫-萘-2-(R)基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF2982.01)的制備合并CHF2983的前三次結(jié)晶的母液，在0℃放置48小時(shí)濾出沉淀，真空蒸干濾液。在室溫下在乙醚(50ml)中研制使所得蠟固化。
在甲醇HCl(3M,20ml)中溶解并真空下蒸干得到固體鹽酸鹽，然后在1/1乙醇/乙酸乙酯(400ml)中結(jié)晶。于45℃真空下干燥白色晶狀固體。產(chǎn)量1.8g(36％)-熔點(diǎn)=226-232℃[α]589(c=1，甲醇)=-105.1實(shí)施例3a)3-(4-甲基苯基)丙酰氯的制備將3-(4-甲基苯基)丙酸(0.055mol,9g)溶于亞硫酰氯(1.008mol,120g)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后回流1小時(shí)30分，真空蒸發(fā)至油狀，用甲苯和己烷溶解，每次蒸干。產(chǎn)量12.4gb)3-(4-甲基苯基)丙醛的制備將三苯基膦(0.117mol,30.8g)在丙酮(200ml)中的溶液于室溫在氮?dú)饬飨屡c雙-(三苯基膦)-四氫硼酸銅(Ⅰ)(0.067 mol,40.69g)加到一起，然后在45分鐘內(nèi)滴加溶于丙酮(85ml)中的3-(4-甲基苯基)丙酰氯(0.055mol,10g)。于室溫在氮?dú)庀聰嚢杌旌衔?小時(shí)。過濾沉淀的固體，用丙酮洗，真空蒸干濾液。將殘余物溶于氯仿(340ml)，加氯化亞銅(0.135mol,13.38g)，于室溫在氮?dú)饬飨聰嚢?小時(shí)。用硅藻土過濾混合物，蒸干濾液，將所得殘余物溶于乙醚和石油醚，過濾，真空蒸發(fā)，得到油。產(chǎn)量6.7g(83％)c)3-羥基-2-(3-(4-甲基苯基)-丙基氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽的制備將2％鈉的甲醇(0.045mol,51.7ml)液加入溶于甲醇(70ml)中的D,L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.045mol,7g)，得到游離堿。
形成的氯化鈉用乙醚(150ml)沉淀，并濾出。真空蒸干濾液。將所得殘余物溶于甲醇(450ml)，加入3-(4-甲基苯基丙醛)(0.045mol,6.7g)，用乙酸調(diào)節(jié)pH至6，添加氰基硼氫化鈉，混合物于室溫反應(yīng)24小時(shí)。用甲醇HCl酸化混合物，真空蒸干，用二氯甲烷(600ml)溶解，然后用三乙胺堿化，用水(3×500ml)洗。真空蒸干有機(jī)相，用乙醚(400ml)溶解，用乙醚HCl酸化，得到產(chǎn)品鹽酸鹽。于30℃真空干燥白色固體沉淀。產(chǎn)量8.8g(68％)。d)3-羥基-2-(3-(4-甲基苯基)丙基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF2934.01)的制備將3-羥基-2-(3-(4-甲基苯基)丙基氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽(0.03mol,8.6g)溶于水(500ml)，用10％碳酸鉀水溶液堿化至pH=8。用二氯甲烷萃取游離堿，真空蒸干。將所得淺黃油(16.3g)溶于甲醇(150ml)。向在-5℃冷卻的溶液中鼓入氨氣泡至大約15M濃度。密封系統(tǒng)于室溫反應(yīng)5天，然后真空蒸干。溶于乙醇(40ml)，用乙醚HCl酸化并用乙醚(500ml)沉淀，得到產(chǎn)物鹽酸鹽。過濾白色固體，于40℃真空干燥。產(chǎn)量4.9g(60％)-熔點(diǎn)=173-176℃實(shí)施例4a)4-苯基丁酰氯的制備將4-苯基-丁酸(0.83mol,13.57g)加到亞硫酰氯(0.114mol,8.27ml)中，加溫溶解固體。于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后回流10分鐘，最后按實(shí)施例3a)回收。得到100％產(chǎn)率(0.083mol,15.09g)。b)4-苯基丁醛的制備從4-苯基丁酰氯(0.083mol,15.09g)開始，按照3b)中步驟，得到11g產(chǎn)品。c)(R)-3-羥基-2-(4-苯基丁基氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽的制備將2％鈉的甲醇(0.052mol,59.8ml)液加到溶于甲醇(81.6ml)中的D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.052mol,8.16g)中以釋放堿。用乙醚(163ml)沉淀所形成的氯化鈉，濾出。真空蒸干濾液。將所得殘余物溶于甲醇(150ml)，加4-苯基丁醛(0.051mol,10.69g)，用乙酸調(diào)節(jié)pH至6，加氰基硼氫化鈉(0.055mol,3.62g)，于室溫反應(yīng)24小時(shí)。用甲醇HCl酸化混合物，真空蒸干，溶于二氯甲烷(600ml)和1M碳酸氫鈉溶液。相分離，用二氯甲烷(3×200ml)再次萃取水相，然后用水洗合并的有機(jī)相，真空蒸干。產(chǎn)品復(fù)原為鹽酸鹽，用乙醚(180ml)溶解，用乙醚HCl酸化。于30℃真空干燥沉淀的白色固體。產(chǎn)量5.83g(40％)d)(R)-3-羥基-2-(4-苯基)丁基氨基)丙酰胺(CHF2918)的制備將(R)-3-(羥基-2-(4-苯基丁基氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽(0.02mol,5.83g)溶于水(250ml)，用10％碳酸鈉水溶液堿化。用二氯甲烷(3×200ml)萃取游離堿，真空蒸干。將所得淺黃色油溶于甲醇(150ml)。向于-5℃冷卻的溶液中鼓入氨氣泡，至大約15M濃度。密封系統(tǒng)于室溫反應(yīng)5天，然后真空蒸干得到稠油。用乙醚(25ml)溶解并用己烷(400ml)沉淀，得到固狀產(chǎn)品。過濾白色固體，于35℃真空干燥。產(chǎn)量4.43g(92％)-熔點(diǎn)=59-61℃用類似于實(shí)施例1-4中所述方法制備表1的化合物1-5，27,28,30,33,34,38,39,42-44,46-48,52和53。實(shí)施例5(R)-3-羥基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺(CHF2679)的制備將D-絲氨酰胺(0.038mol,4g)和3-苯基丙醛(0.038mol,5.1g)溶于帕爾瓶中的甲醇(400ml)，在10％Pd/C(3g)存在下于40psi下氫化，直到停止吸收氫為止。濾出催化劑，真空蒸干溶液，用乙酸乙酯(300ml)溶解，用水(2×200ml)洗。干燥有機(jī)相，溶于溫乙醚(300ml)中，于室溫下緩慢蒸發(fā)溶劑，沉淀出白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)量3.8g(45％)-熔點(diǎn)=76-78℃。[α]589(c=1，甲醇)=+13.2°用類似于實(shí)施例5中所述的步驟，制備表1的化合物6-13,15-22，24,26,49-51。實(shí)施例6(R)-2-(4-庚基氨基)-3-羥基丙酰胺磷酸鹽(CHF2870.02)的制備D-絲氨酰胺(0.01mol,1g)和4-庚酮(0.01mol,1.1g)在甲醇(50ml)中的溶液加入4M甲醇HCl(0.0033mol,0.85ml)和氰基硼氫化鈉(0.005mol,0.33g)。混合物于室溫反應(yīng)10天，用甲醇HCl酸化至pH=2，真空蒸干。用水(100ml)溶解殘留物，用乙醚(100ml)洗，用碳酸鈉堿化，用氯仿(3×100ml)萃取。將所得油(1.3g)溶于甲醇(50ml)，用85％磷酸(0.0065mol,0.75g)處理，然后真空蒸干，得到極輕的固體泡沫狀產(chǎn)物。產(chǎn)量2g(77％)-熔點(diǎn)=150-156℃[α]589(c=1,水)=+1.9實(shí)施例7a)3-羥基-2-(N-甲基-(3-苯基-丙基)氨基)丙酸甲酯的制備N-(3-苯基丙基)絲氨酸甲酯(6.4g,0.027mol)在甲醇(150ml)中的溶液加入10％Pd/C(0.7g)和溶于甲醇(50ml)的40％甲醛(3.0ml，0.04mol)。于室溫低壓(40psi)氫氣氛下攪拌混合物直到停止吸收為止。過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于乙醚(300ml)中，用水(2×200ml)洗，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。產(chǎn)量6.6g。b)3-羥基-2-(N-甲基-3-苯基-丙基)氨基丙酰胺鹽酸鹽(CHF2968.01)的制備重復(fù)實(shí)施例3b的步驟。
于0℃向3-羥基-2-(N-甲基-(3-苯基丙基氨基)丙酸甲酯(0.026mol,6.6g)的甲醇(150ml)溶液中鼓入氨氣泡直至濃度約為15M。在封閉反應(yīng)器內(nèi)系統(tǒng)于T～80℃反應(yīng)120小時(shí)。真空蒸干溶液，得到油，通過低壓液相色譜從中分離出產(chǎn)物。將所得油溶于無水乙醇和乙酸乙酯，然后用乙醚HCl酸化。加乙醚，攪拌混合物，然后濾出沉淀，于40℃真空干燥。產(chǎn)量3.5g,熔點(diǎn)112-114℃。
用類似于實(shí)施例7所述步驟制備下列化合物(R)-3-羥基-2-(N-甲基-2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF3440.01,化合物63)(S)-3-羥基-2-(N-甲基-2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF3462.01，化合物67)。實(shí)施例8a)2-(2,3-二氫化茚基氨基)乙酸甲酯的制備將甘氨酸甲酯(0.053mol,6.64g)溶于無水乙醇(420ml)和甲醇(42ml)，在40分鐘內(nèi)加入2,3-二氫-2-茚酮(0.053mol,7g)及在攪拌下加入氰基硼氫化鈉(0.058mol,3.7g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柘路胖眠^夜，真空蒸干，將殘余物溶于水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)。相分離，用0.1NHCl溶液(3×200ml)萃取有機(jī)相。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)酸性溶液至pH=8.5-9，用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。分離有機(jī)溶液，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。于室溫在真空下干燥所得產(chǎn)物。產(chǎn)量5.8g(53.4％)b)2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺鹽酸鹽(CHF3381.01)的制備將2-(2,3-二氫化茚基氨基)乙酸甲酯(0.028mol,5.8g)溶于～15M氨的甲醇(150ml)溶液，并于室溫在密封試管內(nèi)放置幾天。真空蒸干溶液，溶于無水乙醇(2×200ml)，每次蒸發(fā)。將油溶于甲醇(30ml)并在攪拌下用HCl無水甲醇溶液酸化至酸性pH。加入乙醚沉淀產(chǎn)物，過濾，于45℃真空下干燥。產(chǎn)量6.05g(94.6％)-熔點(diǎn)=212-213℃實(shí)施例92-(N-甲基-2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺(CHF3488)的制備將2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺(0.016mol,3.00g)溶于甲醇(60ml)，在攪拌下加入碳酸鉀(0.016mol,2.18g)。于室溫在15分鐘內(nèi)向其中滴加碘代甲烷(0.028mol,4.14g)?；旌衔镉谑覝胤磻?yīng)4小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將所得固體溶于水(100ml)，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取水溶液。在硫酸鈉上干燥有機(jī)溶液，然后真空蒸發(fā)得到油，在中壓下通過硅膠(洗脫劑氯仿∶甲醇=90∶10)色譜分離。產(chǎn)量1.31g(40％)-熔點(diǎn)=122-123℃實(shí)施例10a)(S)-3-羥基-2-(2-2,3-二氫化茚基-氨基)丙酸甲酯的制備將L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.05mol,7.78g)溶于無水乙醇(400ml)和甲醇(40ml)，在攪拌下在30分鐘內(nèi)加入2,3-二氫-2-茚酮(0.05mol,6.74g)和氰基硼氫化鈉(0.55mol,3.64g)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后真空蒸干，將殘余物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)。相分離，再用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。用0.2N HCl溶液(2×200ml)萃取合并的有機(jī)相。分離水溶液，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=8，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。分離有機(jī)溶液，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)。于室溫真空下干燥所得產(chǎn)品。產(chǎn)量8.4g(71.4％)。b)(S)-3-羥基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)-丙酰胺鹽酸鹽(CHF2993.01)的制備將(S)-3-羥基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酸甲酯(0.0357mol,8.4g)溶于～12M氨甲醇(150ml)中并在室溫下在密封試管中放置幾天。真空蒸干溶液得到溶于甲醇(2×250ml)的油，每次蒸干。將所得產(chǎn)品(堿)溶于乙酸乙酯(170ml)，在攪拌下用HCl的4.75N無水乙酸乙酯溶液酸化至酸性pH。過濾產(chǎn)品，在無水乙醇中結(jié)晶，于40℃真空干燥。產(chǎn)量6.7g(72.8％)-熔點(diǎn)=186-187℃[α]589(c=1，甲醇)=+16.6(鹽酸鹽)[α]589(c=1，甲醇)=-24.6(堿)用現(xiàn)有技術(shù)已知方法得到甲磺酸鹽(CHF2993.02)。熔點(diǎn)180-183℃[α]589(c=1，甲醇)=+13.4用實(shí)施例10中所述類似方法制備表1的化合物41,57,61,62,69,72,75和76。實(shí)施例11(S)-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)-3-(2-甲基-丙?；趸?丙酰胺鹽酸鹽(CHF3542.01)的制備將(S)-3-羥基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)-丙酰胺鹽酸鹽(CHF2993.01,0.006mol,1.6g)溶于三氟乙酸(3.75ml)，滴加2-甲基丙酰氯(0.022mol,2.3ml)。室溫2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶液，將所得油溶于乙醚(100ml)。過濾產(chǎn)物，在乙醚(50ml)中研磨，過濾復(fù)原。于室溫真空干燥固體。產(chǎn)量1.8g(90％)-熔點(diǎn)=171-174℃用類似實(shí)施例11中所述的方法制備下列化合物(S)-3-乙酰氧基-2-(3-苯基丙基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF3023.01；化合物45)；(S)-3-乙酰氧基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF3519.01；化合物74),[α]589(c=1，甲醇)=+29.8
(S)-3-苯甲酰氧基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酰胺鹽酸鹽(CHF3548.01；化合物78)。實(shí)施例12(S)-3-羥基-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽(CHF3422.01)的制備將N-(2-2,3-二氫化茚基氨基)-(S)-絲氨酸甲酯(0.025mol,5.95g)溶于8.03M甲基胺在密閉試管中乙醇(155ml)的溶液。1天后，真空蒸發(fā)溶液，用甲醇(3×100ml)，石油醚(級(jí)分40-70，100ml)溶解所得油，每次蒸發(fā)。所得油用石油醚(250ml)溶解，在攪拌下固化。將過濾的固體(～5.42g)溶于微溫的乙酸乙酯(250ml)，在攪拌下加HCl無水乙酸乙酯(3.5M)直到明顯呈酸性pH。過濾產(chǎn)物，用乙醚(150ml)重復(fù)洗，在真空爐內(nèi)干燥。產(chǎn)量5.33g(77.9％)-熔點(diǎn)=190.5-192℃[α]589(c=1,DMSO)=+18[α]589(c=1，甲醇)=-2用類似于實(shí)施例12中的方法制備化合物55,56,58,60,64-66。實(shí)施例13a)5,6-二甲氧基-2-羥基亞氨基-二氫茚酮的制備將5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮(0.078mol,15g)溶于50℃恒溫的無水乙醇(550ml)中，加入亞硝酸異戊酯(0.086mol,11.9ml)和濃HCl(11.9ml)。幾分鐘后產(chǎn)物沉淀。反應(yīng)于50℃保持3小時(shí)，然后在室溫下冷卻，用無水乙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗，過濾固體。于室溫真空爐內(nèi)干燥產(chǎn)品。產(chǎn)量16.3g(94.4％)b) 5,6-二甲氧基-2-2,3-二氫化茚基胺的制備5,6-二甲氧基-2-羥基亞氨基-1-二氫茚酮(0.27mol,6g)在冰乙酸(500ml)中的溶液中加入96％硫酸(3.3ml)和10％Pd/C(1.5g)。在帕爾設(shè)備(室溫，35psi)中氫化混合物。當(dāng)停止吸收氫時(shí)，通過硅藻土濾出催化劑，用甲醇(70ml)洗。蒸干溶液，得到溶于水的白色固體，然后用乙酸乙酯(2×70ml)萃取。用1M氫氧化鈉溶液堿化水溶液至pH=8-8.5。用二氯甲烷(2×70ml)萃取產(chǎn)物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)溶液，真空蒸發(fā)得到固體產(chǎn)品。產(chǎn)量4.6g(88.5％)c)2-(5,6-二甲氧基-2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺(CHF3511)的制備將5,6-二甲氧基-2-2,3-二氫化茚基胺(0.024mol,4.6g)和碳酸氫鈉(0.026mol,2.2g)加到氯代乙酰胺(0.024mol,2.2g)在無水乙醇(100ml)中的溶液中，回流10小時(shí)。在室溫過濾混合物，蒸干溶液。通過中壓硅膠色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=90/10)分離所得油。產(chǎn)量1.95g(32.7％)-熔點(diǎn)=135-138℃用類似于實(shí)施例13中所述方法制備下列化合物2-(5-氟-2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺鹽酸鹽(CHF3480.01)；2-(5,6-二氟-2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺鹽酸鹽(CHF3518.01)。
在后續(xù)表1中，報(bào)導(dǎo)了實(shí)施例化合物的簡(jiǎn)稱和結(jié)構(gòu)式以及用上述相同方法得到的其它化合物的簡(jiǎn)稱和結(jié)構(gòu)式。表1α-氨基酸酰胺衍生物-結(jié)構(gòu)
R′為H，除非另有指定。
- 接下頁 -
- 接下頁 -
接下頁 -
- 接下頁 -
- 接下頁 -- 接上頁
抗驚厥活性為研究本發(fā)明化合物的潛在抗驚厥活性用一些藥理試驗(yàn)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物。為此，用最大電休克(MES)試驗(yàn)篩選化合物。該模型廣泛用于評(píng)價(jià)抗癲癇藥抗全身和局部癲癇發(fā)作的效能。用W.Losher等人，EpilepsyRes.,2(1988),145-181中描述的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行該項(xiàng)研究。簡(jiǎn)要地說，借助電刺激體在角膜電極間通過60Hz交流電(小鼠50mA，大鼠150mA)0.2秒鐘。給藥(口服)后60分鐘到至多180分鐘通過計(jì)算抑制后肢強(qiáng)直性伸展的ED50來測(cè)定化合物的抗驚厥效能。對(duì)每個(gè)劑量使用10只動(dòng)物的多組，按照Litchfield和Wilcoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.,96(1949),99-113)由量-效曲線計(jì)算ED50。
在大鼠MES模型中僅評(píng)價(jià)抗驚厥活性的時(shí)間過程。在電休克前30,60,120,240,360和480分鐘以其等活性劑量處理每組10只大鼠的各個(gè)組。然后評(píng)價(jià)抗驚厥活性峰值及作用期。
在對(duì)小鼠進(jìn)行的另一系列實(shí)驗(yàn)中用水平網(wǎng)篩試驗(yàn)(L.L.Coughenour等人，Pharmacol.Bioch.and Behav.,6(1977),351-353)由測(cè)量受損的運(yùn)動(dòng)原功能評(píng)價(jià)化合物的神經(jīng)毒性。在該模型中，小鼠分別被放在方形金屬絲網(wǎng)篩(squire wire screen)頂部，該網(wǎng)篩水平安裝在金屬棒上，然后旋轉(zhuǎn)180°，使小鼠位于網(wǎng)篩的底部。從由網(wǎng)篩上落下或不能爬到網(wǎng)篩頂部的動(dòng)物數(shù)觀察運(yùn)動(dòng)原功能的損傷。然后如上計(jì)算半數(shù)神經(jīng)毒性劑量(TD50)。TD50與ED50之比稱為每個(gè)化合物的治療指數(shù)(T.I.)。T.I.用于顯示神經(jīng)毒性和抗癲癇活性的有益區(qū)分。治療指數(shù)越大，表明上述活性差別越大，抗驚厥藥物曲線越好。
在小鼠MES模型中，所有受檢化合物都顯示出以mol表示的優(yōu)于米拉醋胺和/或丙戊酸鈉的抗驚厥活性效價(jià)。ED50值在1.2-0.5mmol/kg之間，對(duì)米拉醋胺效價(jià)比范圍為4.5-35，對(duì)丙戊酸鈉效價(jià)比范圍為1-6.7。
抗驚厥活性時(shí)間過程評(píng)價(jià)表明一些化合物吸收迅速，給藥后30分鐘出現(xiàn)效果峰，而其它化合物具有更延緩的作用，甚至給藥后3小時(shí)才達(dá)峰。
很多化合物的共同特征是抑制驚厥作用的良好耐久性，給藥3小時(shí)后仍有大于或等于50％具有統(tǒng)計(jì)意義。
作用期長(zhǎng)于米拉醋胺的作用期(大約1小時(shí))。
本發(fā)明更具代表性的化合物給藥60分鐘后對(duì)小鼠的MES試驗(yàn)結(jié)果示于下表2。
比較了本發(fā)明化合物活性和分別記載于WO94/22808和WO95/18617的兩種先有技術(shù)化合物的活性FCE28245，具有抗驚厥活性的一系列新型絲氨酸衍生物的原型，和TEVA化合物2(1-氨基-1,2-二氫化茚衍生物)化合物 ED50MES TD50水平網(wǎng)篩 T.I.(CHF) (mg/kg口服) (mg/kg口服)299344 117227299634 ＞1500 44298343 130030299138 109929343122 251 11344035 689 20338121 274 13FCE2824518016709TEVA化合物2 38 299 8T.I.治療指數(shù)。
所有化合物都以HCl鹽形式給藥。2-氨基-1,2-二氫化茚和氨基-1,2,3,4-四氫化萘衍生物的各個(gè)對(duì)映體表現(xiàn)出顯著的抗驚厥活性。(S)-羥基-2-氨基-1,2-二氫化茚衍生物CHF2993及其對(duì)映體(R)CHF2996在MES試驗(yàn)中等效。后一化合物因其神經(jīng)毒性低(口服＞1500mg/kg)也表現(xiàn)出較高治療指數(shù)(44)。在CHF2993的局部引入甲基得到一種化合物(CHF3440)，它具有相同抗驚厥活性，但神經(jīng)毒性增大(TD50=689)。相反，(S)-2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)丙酰胺和2-(2-2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺衍生物CHF3431和CHF3381在抑制MES上更有效，但比前述化合物神經(jīng)毒性高。對(duì)3-羥基-2-1,2,3,4-四氫化萘胺衍生物CHF2983(R,S對(duì)映體)和CHF2991(S,R對(duì)映體)也觀察到良好的抗驚厥活性曲線。
所有受試化合物效能是FCE28245，即3-羥基-2-(4-(3-苯基丙基氧基)芐氨基)丙酰胺甲磺酸鹽效能的大約3-4倍。
也值得注意的是2-氨基-1,2-二氫化茚衍生物CHF 3381比先有技術(shù)WO 95/18617中已知的1-氨基-1,2-二氫化茚化合物2，即(S)-2-(2,3-二氫化茚基氨基)乙酰胺具有更高的治療指數(shù)。事實(shí)上本發(fā)明2-氨基-1,2-二氫化茚化合物作為抗驚厥劑比先有技術(shù)的1-氨基-1,2-二氫化茚更有效。將這些結(jié)果綜合在一起可以看出，本發(fā)明2-氨基-1,2-二氫化茚類化合物與先有技術(shù)化合物相比表現(xiàn)出更少的運(yùn)動(dòng)原協(xié)調(diào)損傷。
對(duì)小鼠MES試驗(yàn)更進(jìn)一步，按照Swinyard E.A.等人，Antiepileptic Drug，第3版，Raven Press,New York(1989)中所述方法也用大鼠MES試驗(yàn)和由比枯枯靈堿引發(fā)的強(qiáng)直性驚厥化學(xué)模型評(píng)價(jià)一些化合物。在該模型中皮下給予一定劑量的比枯枯靈堿后觀察小鼠30分鐘，引發(fā)97％的動(dòng)物出現(xiàn)強(qiáng)直性驚厥。對(duì)用化合物處理的動(dòng)物，把后腿強(qiáng)直性伸展組元的消失當(dāng)作終點(diǎn)，表明受檢物質(zhì)有能力阻止發(fā)作擴(kuò)散。
使用先有技術(shù)EP-B1-0400495中公開的FCE26743(S)-2-(4-(3-氟芐氨基)芐氨基)丙酰胺作為參照化合物。
結(jié)果示于下表3化合物ED50MES 活性峰 作用期 ED50比枯枯靈堿小鼠(CHF)(MG/KG口服)(hrs)*(hrs)**(mg/kg服)2993 31 3 6 652996 32 1 2 n.t.2983 19 1 2 62FCE26743 11 05 1 20*最大效用時(shí)間**保護(hù)仍有統(tǒng)計(jì)意義的時(shí)間n.t.未試驗(yàn)在大鼠MES試驗(yàn)中，CHF2993,CHF2996和FCE26743表現(xiàn)出與小鼠相同模型相近的抗驚厥活性。在該試驗(yàn)中CHF2983更有效，口服ED50為19mg/kg，低于小鼠MES中報(bào)導(dǎo)值。藥效動(dòng)力學(xué)分析表明CHF2993作用期最長(zhǎng)(6小時(shí))。在任何情況下所有受試化合物的作用期都長(zhǎng)于參照化合物FCE26743的作用期(1小時(shí))。對(duì)比枯枯靈堿引發(fā)的小鼠驚厥，口服CHF2993,CHF2983和FCE26743的ED50分別為65,62和20mg/kg。雖然這些值高于小鼠MES試驗(yàn)中所得值，但這些值仍然在其MES抗驚厥活性功效的相同數(shù)量級(jí)內(nèi)。
將這些結(jié)果綜合在一起，我們可以得出結(jié)論這里所述化合物無論在大鼠和小鼠MES模型中還是在比枯枯靈堿引發(fā)的小鼠驚厥模型中都顯示出顯著的抗驚厥活性。這些化合物對(duì)小鼠顯示的活性幾乎近似于包括苯妥英、卡馬西平在內(nèi)的一些標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥的活性，且至少是丙戊酸鈉的4倍，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明那些化合物與本發(fā)明的數(shù)據(jù)相比具有較小的治療指數(shù)。
本發(fā)明化合物可以各種劑型給藥，例如以片劑、膠囊、糖或膜衣片、液體溶液劑形式口服，以栓劑形式直腸給藥，非腸道給藥例如肌內(nèi)注射或靜脈注射或輸注。不同臨床綜合征的治療方案必須適應(yīng)通?？紤]的病理類型，給藥途徑，化合物給藥劑型以及患者的年齡、體重和病情。
在一個(gè)方案中治療有效量為大約1mg至大約1000mg，優(yōu)選大約10mg至大約300mg。
當(dāng)然，可調(diào)整這些劑量方案以達(dá)到最佳治療反應(yīng)。
含本發(fā)明化合物及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的性質(zhì)當(dāng)然取決于所需的給藥途徑。
可用常用組份按常規(guī)方式配制組合物。例如本發(fā)明化合物可以水或油溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、明膠膠囊、糖漿劑、滴劑或栓劑形式給藥。
因此，對(duì)口服給藥來說，含本發(fā)明化合物的藥物組合物優(yōu)選為片劑、丸劑或明膠，其含有活性物質(zhì)和稀釋劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素；潤(rùn)滑劑如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇類；或它們也可含粘合劑如淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽，羥基乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；潤(rùn)濕劑如卵磷酯、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鹽；以及一般用于藥物制劑的無毒且無藥理活性物質(zhì)?？砂匆阎椒ㄉa(chǎn)該藥物制劑，例如通過混合、制粒、壓片、涂糖或涂膜方式。
口服液體分散劑例如可為糖漿劑、乳液劑和混懸劑。
糖漿劑可含例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作為載體?；鞈覄┖腿橐簞┛珊缣烊荒z，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，或聚乙烯醇作為載體。肌內(nèi)注射的混懸劑或溶液劑可含活性化合物和可藥用載體如滅菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇如丙二醇，如果需要，和適量鹽酸利多卡因。
靜脈內(nèi)注射或輸注的溶液劑可含例如滅菌水作載體，或優(yōu)選它們?yōu)榈葷B滅菌鹽水溶液形式。
栓劑可含活性化合物和可藥用載體如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷酯。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
其中R為直鏈或支鏈烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)上選擇性被烷基、鹵素或鹵代烷基取代的芳基烷基或苯基烷基；選擇性地被烷基、烷氧基、鹵素或鹵代烷基取代的稠合或未稠合芳基；R′為氫；烷基；苯基；苯基烷基；R1為選擇性?；腃1-C4羥基烷基或苯基烷基；R2為氫；烷基；苯基；苯基烷基；條件是當(dāng)R為芳基時(shí)，R1可為氫或烷基C1-C4。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為CH2OH；R為選擇性被烷基，烷氧基，鹵素或鹵代烷基取代的C3-C10烷基，苯基-(C2-C4)-烷基，或1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-2,3-二氫化茚基；R′為氫或甲基，R2為氫。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或甲基，R為選擇性被烷基、烷氧基，鹵素或鹵代烷基取代的1,2,3,4-四氫-2-萘基或2-2,3-二氫化茚基，R′和R2為氫。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R1為CH2OH；R為苯基-(C2-C3)-烷基，1,2,3,4-四氫-2-萘基，2-2,3-二氫化茚基；R′和R2為氫。
5．制備權(quán)利要求1-4的化合物的方法，其包括使式Ⅱ的氨基酸酯或酰胺
其中R1如上定義，X為烷氧基或NHR2基，其中R2如上定義，與式Ⅲ的化合物反應(yīng)
其中Y為氧原子或NH基，而R3和R4，相同或不同，為氫，或同與它們所連的碳原子一起構(gòu)成上述基團(tuán)R或R1之一，得到式Ⅳ化合物
然后可用下面一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物-當(dāng)X為烷氧基時(shí)，與式R2-NH2的胺反應(yīng)；-N-烷基化；-R1中存在的任何羥基的酰化；-成鹽和/或光學(xué)離析；-除去任何保護(hù)基。
6．制備權(quán)利要求1-4的化合物的方法，其包括式Ⅴ的α鹵代酯
其中R1如上定義且優(yōu)選為H,w為鹵原子(一般為氯或溴)，R5為烷基，與式Ⅵ的胺縮合
其中R3和R4如上定義，隨后用胺R2-NH2酰胺化，其中R2如上定義，得到式(Ⅰ)化合物。
7．藥物組合物，其含有作為活性成分的一種權(quán)利要求1-4的化合物和適當(dāng)?shù)馁x形劑或載體。
8．權(quán)利要求1-4的化合物用于制備治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的絲氨酰胺、甘氨酰胺、丙氨酰胺和苯丙胺酰胺衍生物,其中R、R′、R
文檔編號(hào)A61P25/16GK1225625SQ97196604
公開日1999年8月11日 申請(qǐng)日期1997年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月23日
發(fā)明者P·奇斯, P·文圖拉, M·德爾卡納里, R·德范蒂, E·阿馬尼, G·威爾蒂, C·皮特拉 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司