專利名稱：一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合物的制備方法，尤其是涉及ー種甘草黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
甘草是ー種用途廣泛的中草藥，既能調(diào)和諸藥，又能補氣和中、瀉火解毒、強(qiáng)健筋骨；主治脾胃虛弱、咳嗽多、咽痛、癰腫痛、小兒胎毒等癥，還能起到抗?jié)?、抗炎癥、降血壓、降血脂、中樞抑制甚至抗腫瘤的作用，被稱為中藥里的“國老”，贊為“藥中之王”。甘草中主要含三萜類、黃酮類和多糖類化合物，自20世紀(jì)60年代以來，人們發(fā)現(xiàn)甘草屬植物中的黃酮類化合物具有抗炎、抗病毒、強(qiáng)心、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等作用。后又發(fā)現(xiàn)它們 有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤等作用。尤其是近年來還發(fā)現(xiàn)甘草中黃酮類成份對愛滋病病毒(HIV)有很強(qiáng)的抑制増殖作用，對甘草黃酮類化合物的研究和應(yīng)用逐漸成為熱點?？鼓[瘤作用甘草總黃酮能抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，能顯著提高H22腹水瘤小鼠的生命延長率，并且能増加肉瘤小鼠的胸腺指數(shù)，降低S180小鼠肉瘤的脾指數(shù)。甘草總黃酮能抑制體內(nèi)腫瘤生長，其抑瘤機(jī)制可能是通過提高小鼠的免疫系統(tǒng)實現(xiàn)的。抗氧化作用以過氧化值(P0V)為指標(biāo)，采用Schaal烘箱法研究甘草總黃酮對油脂的抗氧化性能。結(jié)果表明甘草總黃酮對4種食用油脂均有良好的抗氧化效果?？顾ダ献饔媒o藥組小鼠血清中S0D酶活力升高，而MDA量下降，小鼠抗應(yīng)激能力增強(qiáng)，小鼠體重增長也快于對照組。表明甘草黃酮具有抗衰老作用?？剐穆墒СＷ饔酶什菘傸S酮可延長烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常潛伏期、減少氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫陽性率；可增加哇巴因誘發(fā)豚鼠出現(xiàn)室性早搏、室速、室顫和心搏停止所用劑量，表明甘草總黃酮具有抗心律失常作用?？笻IV病毒作用日本學(xué)者從甘草鞣質(zhì)活性成份研究中所得到的酚性成份包括黃酮類成份加強(qiáng)了人體免疫缺陷病毒(HIV)對ATL-IK來源于成人T細(xì)胞性白血病患者的細(xì)胞株的拮抗作用。其中兩種新甘草查爾酮低濃度時顯示出對HIV増殖的抑制作用。渡邊和浩等發(fā)明的治療艾滋病的藥物成份主要含甘草黃酮類如甘草素、異甘草素、甘草苷、異甘草苷，其抗HIV活性是甘草酸的15 100倍，并證明了甘草酸的存在不影響黃酮的藥理效果，引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛注意。但由于甘草黃酮在水中溶解度很小，嚴(yán)重影響了其在體內(nèi)的吸收，生物利用度低下，這在一定程度上影響了其療效的發(fā)揮。因此將其制成ロ服生物利用度較高的磷脂復(fù)合物將比一般的ロ服制劑更有應(yīng)用前途。但是目前位置還沒有通過甘草黃酮的磷脂包埋，以改善甘草黃酮親水親油的理化性質(zhì)，并保持或增強(qiáng)其在不同環(huán)境中的抗氧化性，提高其生物利用度的甘草黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供ー種制備エ藝簡單、重現(xiàn)性好、通過甘草黃酮的磷脂包埋，以改善甘草黃酮親水親油的理化性質(zhì)，提高甘草黃酮的溶解性能，提高其生物利用度，可有效解決其不易吸收的問題，并保持或增強(qiáng)其在不同環(huán)境中的抗氧化性的ー種甘草黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過如下方式實現(xiàn)ー種甘草黃酮磷脂復(fù)合物，其特征是該甘草黃酮磷脂復(fù)合物為甘草黃酮和磷脂以質(zhì)量比1 : 0.1-10的復(fù)合物，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂；該方法為按照所述配比量，將甘草黃酮和磷脂加入到有機(jī)溶劑中，溫度10 °C -90°c，反應(yīng)20min-8h至反應(yīng)液澄清，減壓或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，再加入惰性溶劑分離未復(fù)合的游離藥物，除去惰性溶劑，干燥，即得甘草黃酮磷脂復(fù)合物；所述有機(jī)溶劑的用量以能溶解甘草黃酮和磷脂并澄清為準(zhǔn)，所述有機(jī)溶劑為こ酸こ酷、四氫呋喃、ニ氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇或丙酮中的任意ー種，其用量為以甘草黃酮計不低于lmg藥物/ml溶剤，優(yōu)化后的最佳藥物濃度為 5-25mg藥物/ml溶劑；所述惰性溶劑為ニ氯甲烷、三氯甲烷或こ酸こ酯中的任意一種或者任意兩種的混合物，也可以是上述三種混合物；所述天然磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂,或大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的組合；所述的合成磷脂為ニ硬酯酰磷脂酰膽堿、ニ硬酯酰磷脂酰甘油、ニ棕櫚酰磷脂酰膽堿、ニ油酰磷脂酰膽堿或ニ棕櫚酰磷脂酰こ醇胺，也可以是以上任意的組合；所述甘草黃酮磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。本發(fā)明有如下效果1)制備エ藝簡單、重現(xiàn)性好本發(fā)明提供的甘草黃酮磷脂復(fù)合物為甘草黃酮和磷脂以質(zhì)量比1 : 0.1-10的復(fù)合物，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂；該甘草黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，為按照所述配比量，將甘草黃酮和磷脂加入到有機(jī)溶劑中，室溫10°C -90°C，反應(yīng)20min-8h至反應(yīng)液澄清，減壓或冷凍干燥，除去有機(jī)溶剤，再加入惰性溶劑分離未復(fù)合的游離藥物，除去惰性溶劑，干燥，即得甘草黃酮磷脂復(fù)合物。2)適合エ業(yè)化生產(chǎn)本發(fā)明采用甘草黃酮為原料，與磷脂以適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ㄖ瞥筛什蔹S酮磷脂復(fù)合物；或加入吸附性材料后制成片劑、膠囊劑等劑型。本發(fā)明通過將甘草黃酮與一定量的磷脂在適宜溶劑中形成磷脂復(fù)合物，從而改變甘草黃酮的理化性質(zhì)，增強(qiáng)其溶解性與穩(wěn)定性，從而提高其生物利用度。3)用途廣泛本發(fā)明提供的甘草黃酮磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等4)下面通過溶解度實驗、動物生物利用度實驗證明本發(fā)明的通過甘草黃酮的磷脂包埋，以改善甘草黃酮親水親油的理化性質(zhì)，并保持或增強(qiáng)其在不同環(huán)境中的抗氧化性，提高其生物利用度，而且提高了甘草黃酮的溶解性能，可有效解決其不易吸收的問題。甘草黃酮及其磷脂復(fù)合物表觀溶解度試驗分別稱取過量的甘草黃酮、甘草黃酮磷脂復(fù)合物、制劑比例的甘草黃酮和磷脂的混合物于20mL水中，室溫攪拌24h。分別取5mL各樣品，12000r *min-l離心lOmin，精密吸取上清液1ml用甲醇稀釋后，UV測定。
甘草黃酮、甘草黃酮磷脂復(fù)合物、甘草黃酮和磷脂的混合物在水中的表觀溶解度測定結(jié)果見表1。由表1中數(shù)據(jù)可知，物理混合物和磷脂復(fù)合物的在水中的表觀溶解度均比甘草黃酮原料藥高，物理混合物在水中的表觀溶解度是甘草黃酮原料藥的2. 45倍，而磷脂復(fù)合物在水中的表觀溶解度是甘草黃酮原料藥的10. 70倍，說明將甘草黃酮制備成磷脂復(fù)合物増大了其在水中的溶解度，且這種增溶效果得益于磷脂復(fù)合物這種劑型的形成，而不僅是磷脂的增溶作用。表1甘草黃酮、甘草黃酮磷脂復(fù)合物、甘草黃酮和磷脂的混合物在20°C的表觀溶解度(n=3)
權(quán)利要求
1.一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物，其特征是該甘草黃酮磷脂復(fù)合物為甘草黃酮和磷脂以質(zhì)量比1:0. 1-10的復(fù)合物，所述磷脂為天然磷脂或合成磷脂。
2.如權(quán)利要求I所述的一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是該方法為按照所述配比量，將甘草黃酮和磷脂加入到有機(jī)溶劑中，溫度10°C _90°C，反應(yīng)20min-8h至反應(yīng)液澄清，減壓或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，再加入惰性溶劑分離未復(fù)合的游離藥物，除去惰性溶劑，干燥，即得甘草黃酮磷脂復(fù)合物。
3.如權(quán)利要求2所述的一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是所述有機(jī)溶齊U的用量以能溶解甘草黃酮和磷脂并澄清為準(zhǔn)，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或丙酮中的任意一種，其用量為以甘草黃酮計不低于Img藥物/ml溶劑，優(yōu)化后的最佳藥物濃度為5-25 mg藥物/ml溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征是所述惰性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的任意一種或者任意兩種的混合物，也可以是上述三種混合物。
5.如權(quán)利要求I所述的一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物，其特征是所述天然磷脂為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂，或大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂的組合；所述的合成磷脂為二硬酯酰磷脂酰膽堿、二硬酯酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿或二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺，也可以是以上任意的組合。
6.如權(quán)利要求I所述的一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物的用途，其特征是所述甘草黃酮磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)合物的制備方法，尤其是涉及一種甘草黃酮磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，該甘草黃酮磷脂復(fù)合物為甘草黃酮和磷脂以質(zhì)量比1:0.1-10的復(fù)合物；該方法為按照所述配比量，將甘草黃酮和磷脂加入到有機(jī)溶劑中，溫度10℃-90℃，反應(yīng)20min-8h至反應(yīng)液澄清，減壓或冷凍干燥，除去有機(jī)溶劑，再加入惰性溶劑分離未復(fù)合的游離藥物，除去惰性溶劑，干燥，即得甘草黃酮磷脂復(fù)合物；本發(fā)明制備工藝簡單、重現(xiàn)性好、通過甘草黃酮的磷脂包埋，改善了甘草黃酮親水親油的理化性質(zhì)，提高了甘草黃酮的溶解性能，提高其生物利用度，可有效解決其不易吸收的問題，并保持或增強(qiáng)其在不同環(huán)境中的抗氧化性。
文檔編號A61P31/18GK102949440SQ201210517410
公開日2013年3月6日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者張霞, 張文華, 侯延輝, 張立明, 徐力生 申請人:寧夏醫(yī)科大學(xué)