專利名稱：：包含pH依賴性藥物、pH調(diào)節(jié)劑和阻滯劑的藥物組合物的制作方法包含PH依賴性藥物、pH調(diào)節(jié)劑和阻滯劑的藥物組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年8月22日、發(fā)明名稱為“包含pH依賴性藥物、pH調(diào)節(jié)劑和阻滯劑的藥物組合物”的中國專利申請(qǐng)200680030621.8的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及包含pH-依賴性藥物化合物的藥物組合物、該藥物組合物的用途和制備方法。pH-依賴性藥物化合物沿著胃腸道顯示出明顯的pH-依賴性溶解度。它們?cè)诮辰】凳茉囌咧蓄A(yù)期出現(xiàn)的胃部低PH下溶解。然而，在較高的腸pH環(huán)境下，它們可能沉淀和/或溶解不完全。此外，食物攝入、藥物治療和病理生理狀況可能升高胃部pH，因此，藥物溶出可能被降低。不完全溶出可能導(dǎo)致PH-依賴性藥物化合物的患者間和患者內(nèi)生物利用率高度差異。將pH調(diào)節(jié)劑、例如有機(jī)酸摻入口服劑型以調(diào)節(jié)微環(huán)境pH，從而增強(qiáng)增加藥物溶解度和藥物溶出度。此外，可以實(shí)現(xiàn)PH-非依賴性藥物釋放。然而，與藥物化合物相比，pH調(diào)節(jié)劑通常顯示在較高PH環(huán)境下具有較高溶解度、迅速擴(kuò)散到外界并因此迅速與存在于固體劑型中的PH-依賴性藥物化合物分離。可以使用聚合物來延緩pH調(diào)節(jié)劑的迅速擴(kuò)散，由此維持在固體劑型中的目標(biāo)PH。然而，聚合物的使用通常使制劑的釋放改變，例如藥物在延長的時(shí)間段內(nèi)釋放，例如經(jīng)10小時(shí)及更長。藥物化合物自該釋放改變制劑中的完全吸收可能高度依賴于生理?xiàng)l件，并且還依賴于藥物化合物本身。例如僅在腸道的非常特定的、例如較上部分、例如小腸吸收的藥物化合物可顯示治療對(duì)象間和治療對(duì)象內(nèi)的高度差異性和受損的生物利用度。相應(yīng)地，需要包含pH-依賴性藥物化合物的藥物組合物，其具有降低的治療對(duì)象間和治療對(duì)象內(nèi)的差異性和增加的生物利用度。令人驚訝的是，本發(fā)明人已經(jīng)確定了改進(jìn)的藥物組合物，其包含PH-依賴性藥物化合物和pH調(diào)節(jié)劑，其中pH調(diào)節(jié)劑例如在整個(gè)溶出時(shí)間內(nèi)存在于制劑內(nèi)，例如與藥物化合物同時(shí)釋放。一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含pH-依賴性藥物化合物、pH調(diào)節(jié)劑和阻滯劑、例如聚合物如水溶性聚合物，其中在4小時(shí)的最大溶出時(shí)間之后、例如在與胃腸液接觸的約1至4小時(shí)的溶出時(shí)間內(nèi)、例如在1至2或者1至3小時(shí)內(nèi)或者約2至4小時(shí)、例如2至3小時(shí)內(nèi)，藥物組合物中的藥物釋放完全。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，可以應(yīng)用附加的腸溶包衣，例如以防止胃中的藥物和酸的任何早期擴(kuò)散，和/或分別地抑制胃PH變化對(duì)藥物和酸溶解的影響，例如以確保在腸道上部如小腸中均勻的藥物溶出。在本發(fā)明再進(jìn)一步的方面提供了酸性核和腸溶包衣之間的隔離衣，例如以提供在約>5.5的腸pH中溶解腸溶衣。在本發(fā)明再進(jìn)一步的方面，所述藥物組合物是多粒子(multiparticulate)系統(tǒng)的形式，例如小型片(minitablets)或小丸(pellets)。該多粒子系統(tǒng)可顯示相對(duì)單一系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，例如在消化道中的通過重現(xiàn)性和/或高度分散性改善，導(dǎo)致治療對(duì)象內(nèi)和治療對(duì)象間的差異性降低和生物利用度改善。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過參考以下說明書、權(quán)利要求和附圖，將會(huì)進(jìn)一步地了解和理解本發(fā)明的這些和其它特征、優(yōu)點(diǎn)和目的。附圖簡述并入本說明書并構(gòu)成本說明書一部分的附圖闡述了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。圖1顯示藥物和pH調(diào)節(jié)劑的同時(shí)釋放速度。圖2顯示pH調(diào)節(jié)劑對(duì)藥物釋放的影響。圖3顯示藥物釋放獨(dú)立于溶出介質(zhì)pH。本發(fā)明的組合物提供了pH-依賴性藥物化合物的短時(shí)間修飾釋放，特別是在腸道的上部例如小腸中，其顯示治療對(duì)象內(nèi)和治療對(duì)象間的差異性降低和生物利用度改善。發(fā)明詳述如本文使用的術(shù)語“藥物”表示任何化合物、物質(zhì)、藥物、藥劑或活性成分，其具有治療或藥理作用，并且其適合施用于哺乳動(dòng)物例如人。這類藥物應(yīng)當(dāng)以“治療有效量”施用。如本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指一種量或濃度，其可有效減輕、消除、治療、預(yù)防或控制侵襲哺乳動(dòng)物的疾病或病癥的癥狀。術(shù)語“控制”意指可能減緩、中斷、阻止或終止侵襲哺乳動(dòng)物的疾病或病癥進(jìn)程的所有過程。然而，“控制”并不必定表明所有疾病或病癥癥狀的全部消除，并且意欲包括預(yù)防性治療。適合的治療有效量為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，因?yàn)樗隽侩S所用治療化合物以及所針對(duì)的適應(yīng)癥而改變。特別適合于本發(fā)明的藥物及其鹽是pH-依賴性的那些，尤其是弱堿性藥物，例如pH1和pH6之間溶解度差異>100的任何藥物。藥物的含量可以高達(dá)組合物重量的約60%、組合物重量的約至約60%。然而，預(yù)期藥物特定水平的選擇將根據(jù)制藥領(lǐng)域公知的因素確定，包括施用方式以及治療對(duì)象的大小和狀況。本發(fā)明適合的pH調(diào)節(jié)劑包括酸類，例如無機(jī)酸，如在環(huán)境溫度是固體的水溶性無機(jī)酸，如氨基磺酸。適合的有機(jī)酸含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)，例如選自羧酸和磺酸基團(tuán)的酸性基團(tuán)，特別是在環(huán)境溫度是固體的那些。適合的水溶性有機(jī)酸包括選自如下的水溶性有機(jī)酸單、二或多元羧酸或者單、二或三-磺酸，例如其在環(huán)境溫度是固體。適合的固體水溶性羧酸包括脂肪族單或多元羧酸，例如含有2至8個(gè)碳原子、特別是2至6個(gè)碳原子，例如含有4至6個(gè)、如4個(gè)碳原子的全-或三羧酸，如飽和或不飽和的。適合的固體水溶性脂肪族單羧酸的實(shí)例包括山梨酸(2，4-己二烯酸)。適合的固體水溶性脂肪族二元羧酸的實(shí)例包括己二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸或富馬酸。脂肪族羧酸可任選被一個(gè)或多個(gè)、例如1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羧基、氨基和羥基的基團(tuán)取代。適合的取代的固體水溶性脂肪族羧酸包括例如羥基取代的脂肪族一元羧酸如葡萄糖酸、固體形式的乳酸、羥基乙酸或抗壞血酸；羥基取代的脂肪族二元羧酸如蘋果酸、酒石酸、丙醇二酸(羥基丙二酸)或粘酸(半乳糖二酸)；羥基取代的脂肪族三元羧酸如檸檬酸；或者攜帶酸性側(cè)鏈的氨基酸如谷氨酸或門冬氨酸。適合的芳香族羧酸包括含有達(dá)14個(gè)碳原子的水溶性芳基羧酸。適合的芳基羧酸包括芳基，例如攜帶一個(gè)或多個(gè)羧基、如1、2或3個(gè)羧基的苯基或萘基。該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)、例如1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基如甲氧基和磺?；幕鶊F(tuán)取代。適合的芳基羧酸包括苯甲酸、鄰苯二酸、間苯二酸、對(duì)苯二酸或1，2，4_苯三酸(1,2,4-苯三羧酸)。優(yōu)選的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸和馬來酸。優(yōu)選使用富馬酸。特別適合本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑是改變微環(huán)境pH更為酸性、從而在藥物變得難溶、例如不溶的PH值增加藥物從劑型中的釋放速度。pH調(diào)節(jié)劑構(gòu)成組合物重量的約至約60%，例如組合物重量的約10%至約40%。在本發(fā)明組合物中，pH調(diào)節(jié)劑與藥物化合物的比值可以為給0.21至約21，例如11。作為阻滯劑，可以使用聚合物，例如水溶性聚合物，例如纖維素衍生物，例如具有高于約lOOcps的粘度，例如具有約100至約100，OOOcps的粘度。優(yōu)選可以使用水溶性聚合物。適合的聚合物包括但不限于纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素如羥丙基甲基纖維素kl00LV、K4M或羥丙基甲基纖維素K15M、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素如乙基纖維素100、乙酸纖維素如乙酸纖維素CA-398-10NF、乙酸酞酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、丁酸纖維素、硝酸纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、丙烯基衍生物例如聚丙烯酸酯如交聯(lián)聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮類、聚乙酸乙烯酯類或聚乙酸乙烯酞酸酯類(polyvinylacetatephthalates)及其混合物、如以商品名KollidonSR銷售、聚乙二醇類、聚酐類、多糖類例如黃原膠類如黃原酸膠、半乳甘露聚糖、果膠和藻酸鹽。優(yōu)選的聚合物包括羥丙基甲基纖維素，例如MethocelK100LV、MethocelK4M和MethocelKlOOMo聚合物構(gòu)成組合物重量的約10%至約60%，例如組合物重量的約30%至約60%。在本發(fā)明的某些示例性實(shí)施方案中，藥物組合物可包含通常在藥物組合物中可見的另外的賦形劑，該賦形劑的實(shí)例包括但不限于助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑和其它成分，例如HandbookofPharmaceuticalExcpients，Rowe等人編輯，第4版，PharmaceuticalPress(2003)所述，其引用在此作為參考。這些另外的賦形劑可構(gòu)成藥物組合物總重量的約0.05-11%，例如組合物總重量的約0.5至約2%?？寡趸瘎⒖刮⑸飫?、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常構(gòu)成藥物組合物總重量的約0.05-1%。甜味劑或調(diào)味劑通常構(gòu)成藥物組合物總重量的約2.5%或5%。適合的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石、氫化蓖麻油、glycerylbehaptate、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、環(huán)氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、DL-亮氨酸、膠體二氧化硅和其它本領(lǐng)域已知的潤滑劑。本發(fā)明的組合物可包含組合物重量的約0至3%、例如約0.5至3%、例如的潤滑劑。適合的填充劑包括但不限于乳糖例如無水或水合形式的乳糖、糖、淀粉類例如玉米(corn)淀粉、小麥淀粉、玉米(maize)淀粉或馬鈴薯淀粉、改性淀粉例如淀粉水解產(chǎn)物或預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麥芽糖、無水葡萄糖；無機(jī)鹽，例如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸氫鈣、正磷酸鹽或硫酸鈣、維晶纖維素、纖維素衍生物和其它本領(lǐng)域已知的填充劑。本發(fā)明組合物可包含組合物重量的約0至65%、例如約3至65%的填充劑。適合的助流劑包括但不限于Aerosil200或滑石和其它本領(lǐng)域已知的助流劑。本發(fā)明組合物可包含組合物重量的約O至2%的助流劑。適合的粘合劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVPK30或PVPK12，其為已知的且以商品名Povidone從basf公司市售可得；或者羥丙基甲基纖維素(hpmc)，例如低表觀粘度的HMPC，例如在20°C以2%重量的水溶液測(cè)定低于lOOcps、例如低于50cps、優(yōu)選低于20cps，例如HPMC3cps，其為已知的且以商品名Pharmacoat603從Shin-Etsu公司市售可得。本發(fā)明組合物可包含組合物重量的約0至5%、例如約0.5至5%的粘合劑?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括但不限于抗壞血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯。維生素E如α-生育酚是特別有用的。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了制備例如上文所述小型片形式的藥物組合物的方法，該方法包括將活性成分、有機(jī)酸、聚合物和任何另外的壓片賦形劑混合，并用水或有機(jī)溶劑濕法制粒。用于制備例如小型片形式的干顆?？梢酝ㄟ^400μm篩過篩?？梢约尤胪庀?，其由二氧化硅、例如以商品名Aerosil可得和硬脂酸鎂組成，并充分混合?？梢詫⒃摶旌衔飰褐瞥芍睆嚼?.5至約4mm、例如1.7至2mm的小型片。可將所得小型片包裹于膠囊中，例如硬膠囊或淀粉膠囊，或提供于小藥囊中。在本發(fā)明的再進(jìn)一步方面，提供了制備例如上文所述小丸形式的藥物組合物的方法，該方法包括通過在行星式混合器中混合活性成分、有機(jī)酸、聚合物和例如微晶纖維素而制備干混合物?？梢约尤爰兓玫綕裎飰K，隨后使用適宜尺寸的篩將該濕物塊擠出?？蓪⒃摂D出物在滾圓機(jī)中圓化，充分干燥，過篩以選擇適合尺寸，獲得例如短時(shí)間修飾釋放小丸。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將腸溶包衣應(yīng)用于小型片或小丸。如本文所用的術(shù)語“腸溶包衣”是指保護(hù)劑型以免在胃中例如在pH1至2、高達(dá)pH5處即已溶解的包衣。根據(jù)本發(fā)明的該腸溶包衣可包括如下(相對(duì)于最終包衣的小型片或小丸的百分?jǐn)?shù)％)·2-40%腸溶包衣聚合物，例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯，如已知商品名HP50或HP55且從SiinKsu市售可得；羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，如以商品名iVqoatH、M或L從SiinEtsu市售可得；甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸共聚物，USP)，例如以商品名EudragitL、S、L100-55或L30D從ROhmPharma市售可得、來自Colorcon的Acryl-Eze或來自BASF的KollicoatMAE30DP；乙酸纖維素酞酸酯，例如以商品名AquacoatCPD從FMCBiopolymer市售可得，或者來自EastmanKodak的聚合物；聚乙酸乙烯酞酸酯，例如以商品名Sureteric從Colorcon市售可得?！?-15%包底衣的聚合物(片芯和腸溶衣之間的隔離包衣)羥丙基甲基纖維素，例如以商品名Wiarmacoat603或606市售可得；乙基纖維素，例如以商品名AquacoatE⑶從FMCBiopolymer市售可得，或來自Colorcon的Surelease，以及它們以乙基纖維素HPMC=11至110的比例的混合物；聚乙烯醇，例如以商品名OpadryIIHP(型號(hào)85F)從Colorcon市售可得?！?-10%增塑劑，例如甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、酞酸二乙酯、癸二酸二乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯等。·0_15%抗粘劑，例如二氧化硅，如以商品名Aerosil200,Syloid244FP、滑石、單硬脂酸甘油酯等市售可得。·有機(jī)溶劑或其含有和不含有水的混合物，例如乙醇、丙酮、異丙醇或水，依需要以溶解或分散包衣溶液的包衣聚合物和賦形劑?！?-0.5%氫氧化鈉，用于再分散水性腸溶包衣混懸液的聚合物，例如用于再分散EudragitL100-55。本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了包衣本文所述藥物組合物的方法，該方法可包括在有機(jī)腸溶包衣溶液的情況下(1)將腸溶包衣聚合物和增塑劑溶解于有機(jī)溶劑中，和(2)將抗粘劑分散。在水分散體包衣的情況下(1)將增塑劑溶解或細(xì)微分散于水中，(2)將抗粘劑分散，最后(3)加入復(fù)溶的混懸液(例如iVqoat或EudragitL100-55)或者市售可得的水性聚合物分散體(例如EudragitL30D,Acryl-Aze,KollicoatMAE30D)。任選地可以應(yīng)用隔離包衣，其包含例如適宜聚合物的水溶液，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(4-8%)、增塑劑(0-3%)和抗粘劑(0-3%)?？梢约尤胨砸一w維素分散體，例如AquacoatECD或Surelease，其范圍為110至11(乙基纖維素HPMC)，以改善包底衣的隔離效果。根據(jù)小型片/小丸的大小，所用底衣的總量可以為3-15%(更加可能為5-10%)。為有效地包底衣，可以使用芯重的2-10%的聚乙烯醇(OpadryIIHP)。再一方面，HPMC底衣可以以在乙醇/丙酮11(每份溶劑約6-10%聚合物)中的有機(jī)混懸液的形式使用而不使用任何其它添加劑。使用任選利用mirster原理的包衣鍋或流化床包衣機(jī)，可將腸溶包衣和/或底衣涂敷成劑型重量的2至45%、例如約10-25%的包衣層，例如對(duì)于大片劑，如具有約5至15mm直徑的大片劑；以及劑型重量的約20-40%的包衣層，例如對(duì)于小片劑，如小型片，如具有約1.5至4mm直徑、如1.7至2mm直徑的小片劑。所述底衣層可構(gòu)成劑型重量的約2至15%、例如約4-10%，例如對(duì)于大片劑；以及約8-15%，例如對(duì)于小片劑，如小型片或小丸。腸溶包衣層可構(gòu)成劑型重量的約5-40%，例如約8-20%，例如對(duì)于大片劑；以及約15-30%，例如對(duì)于小片劑，如小型片或小丸。該層可根據(jù)小型片/小丸的大小來確保在人工胃液或0.INHCl溶液(根據(jù)PhEur或USP)中的腸道耐受達(dá)1_3小時(shí)。此外，在胃耐受試驗(yàn)中芯的膨脹應(yīng)減少到最小。本發(fā)明進(jìn)一步方面提供了上文所述的藥物組合物，其提供完全的藥物釋放，例如在不超過4小時(shí)內(nèi)劑型的完全崩解，例如經(jīng)與胃腸道接觸，例如在非腸溶包衣劑型的情況下在胃中，或者在腸溶包衣劑型的情況下在腸道的較上部，例如小腸。例如可以提供在約1至4小時(shí)內(nèi)、例如1至3或1至2小時(shí)內(nèi)或者在約2至4如2至3小時(shí)內(nèi)的完全藥物釋放。本發(fā)明所有藥物組合物的效用可以在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型和標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中觀測(cè)，例如以給出治療有效藥物血藥濃度的已知適應(yīng)癥的藥物劑量，例如對(duì)于75kg哺乳動(dòng)物如成人每天使用2.5-1000mg的劑量。由本組合物得到的藥物的增加的生物利用度可以在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中觀測(cè)。以下實(shí)施例是說明性的，而不是用于限制本文所述本發(fā)明的范圍。所述實(shí)施例僅表示提示實(shí)施本發(fā)明的方法。各實(shí)施例中使用的以藥物組合物的重量百分?jǐn)?shù)表示的各成分的量分別列于各自描述的表格中。實(shí)施例1、小型片將藥物、有機(jī)酸、聚合物和任何另外的壓片賦形劑混合，在研缽中用水或有機(jī)溶劑濕法制粒。在40°C干燥后，將用于制備小型片的干燥顆粒通過400μπι篩過篩。加入包含二氧化硅和硬脂酸鎂的外相，充分混合。將該混合物壓制成具有1.7至2mm直徑的小型片。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含PH-依賴性藥物化合物、pH調(diào)節(jié)劑和阻滯劑，其中在1至4小時(shí)的最大溶出時(shí)間之后，藥物組合物中的藥物釋放完全。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在2至4小時(shí)的最大溶出時(shí)間之后，藥物組合物中的藥物釋放完全。3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑是選自檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸和馬來酸的有機(jī)酸。4.任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中阻滯劑是聚合物，例如水溶性聚合物。5.任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中藥物和pH調(diào)節(jié)劑自藥物組合物中同時(shí)釋放。6.任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含腸溶包衣。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，進(jìn)一步包含在酸性核和腸溶包衣之間的隔離衣。8.任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，為小型片或小丸的形式。9.藥物組合物，其包含pH依賴性藥物、富馬酸和纖維素衍生物。10.任意前述權(quán)利要求的藥物組合物提供降低的對(duì)象內(nèi)和對(duì)象間差異性和增加的生物利用度的用途。11.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的藥物組合物提供在1至4小時(shí)的最大溶出時(shí)間之后藥物自藥物組合物中完全釋放的用途。12.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的藥物組合物提供在腸道較上部分藥物自藥物組合物中完全釋放的用途。全文摘要本發(fā)明涉及包含pH-依賴性藥物化合物和pH調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K47/38GK102198273SQ201110127830公開日2011年9月28日申請(qǐng)日期2006年8月22日優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日發(fā)明者A·克拉默,A·里斯,B·勒克爾,S·西普申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司