專利名稱：一種非那雄胺口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，涉及一種5-α還原酶活性抑制劑藥物非那雄胺口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(BPH)是一種特殊的組織病理性疾病，其特征表現(xiàn)為基質(zhì)及上皮細胞的增生，BPH可以導致良性前列腺的增大(BPH)及尿動力學可顯示的良性前列腺梗阻(BPO)。BPH是老年男性的常見病，研究結(jié)果表明50歲以上男性大多數(shù)有不同程度的良性前列腺增生。94年對北京40歲以上男性居民的一份抽樣調(diào)查表明，有BPH癥狀者達37.6％。1990-1991年全國20所大城市醫(yī)院泌尿外科住院病人中，BPH病人占13.6％。隨著我國經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人們生活水平的不斷提高，人口壽命的不斷延長，這些因素都將促使BPH的發(fā)病率不斷升高。
非那雄胺是一種四氮雜甾體化合物，具有競爭性和選擇性抑制5-α還原酶活性，從而抑制睪酮轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮(DHT)。非那雄胺具有降低前列腺和循環(huán)中DHT水平，縮小前列腺體積，增加尿流量。臨床上主要用于治療良性前列腺增生，可使增大的前列腺縮小，改善尿流以及良性前列腺增生出現(xiàn)的其它癥狀。
非那雄胺由美國Merck公司研制開發(fā)，我國于1994年批準該藥進口，國內(nèi)先后有默沙東公司、浙江仙琚制藥股份有限公司等企業(yè)獲準生產(chǎn)原料及制劑。
目前國內(nèi)非那雄胺的主要劑型為片劑、膠囊。由于非那雄胺在水中不易溶解，制劑規(guī)格小，其常規(guī)制劑(片劑、膠囊劑)工藝難度主要在于溶出度和含量均勻度，因而首先受到影響的是工業(yè)化生產(chǎn)的控制難度，其次是由此產(chǎn)生的質(zhì)量波動而影響其治療效果。
激素類藥物生產(chǎn)的勞動保護是越來越受到社會重視的課題，本發(fā)明的制劑生產(chǎn)，原料藥物不需重新粉碎，可直接配制成液態(tài)或半固態(tài)后生產(chǎn)，無粉塵，因而更有利于清潔衛(wèi)生及勞動保護，具備更高的社會效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)化較易并且能提高勞動保護的非那雄胺口服制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述口服制劑的制備方法。
本發(fā)明制劑由非那雄胺和油狀稀釋劑組成。油狀稀釋劑具體為甘油、丙二醇、聚乙二醇200～1000、中鏈甘油三酯、植物油、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯單甘酯、聚乙烯乙二醇單異硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的一種或幾種混合物，其中優(yōu)選為植物油。植物油可為精煉油、大豆油、橄欖油、花生油、亞麻酸油、紫蘇油、月見草油、葡萄籽油、葵花籽油，紅花油、沙棘油、玉米油、麻油、蓖麻油、棉子油。
上述制劑中藥液含量的比例為非那雄胺與稀釋劑的重量比為1∶2～1∶2000，重量比優(yōu)選為1∶20～1∶500。
上述制劑可制成軟膠囊、液體型硬膠囊和口服乳劑。軟膠囊和液體型硬膠囊的規(guī)格為每粒含非那雄胺0.25～10mg，口服乳劑中藥物的濃度為0.05～10mg/ml。
本發(fā)明非那雄胺口服制劑的制備方法，制備過程如下非那雄胺加入稀釋劑攪拌/加熱溶解成油狀液體或半固體，然后分裝成為口服制劑，可以為軟膠囊、液體型硬膠囊和口服乳劑。
非那雄胺軟膠囊具體的制備方法為稱取非那雄胺，按比例稱取稀釋劑攪拌均勻，用膠體磨研磨多次混合溶解為澄清溶液，放出，測定藥物含量，靜置備用；稱取明膠，甘油，純化水，加入到溶膠罐中，充分泡脹，在溶膠罐中加熱熔融，保溫，加入防腐劑，攪拌均勻，抽真空，放出膠液，保溫備用。將配制好的藥液放入軟膠囊機組，通過滴制或壓制的方法制成軟膠囊，送膠丸定型器中，定型干燥。擦去膠囊表面的潤滑油，包裝，檢驗合格后即得成品。
非那雄胺液體型硬膠囊具體的制備方法為稱取非那雄胺，加入按比例稱取的稀釋劑攪拌均勻，加熱溶解或用膠體磨研磨多次至溶解為澄清溶液，放出，測定藥物含量，調(diào)節(jié)裝量，灌注到硬膠囊殼中。包裝，檢驗合格后即得成品。
非那雄胺口服乳劑具體的制備方法為稱取非那雄胺，按比例稱取稀釋劑攪拌均勻，用膠體磨研磨多次混合，加入矯味劑、香精，混合均勻制得。
本發(fā)明是將非那雄胺用適當?shù)南♂寗┓稚⑾♂?，加入各種輔料，形成穩(wěn)定的油狀液體或半固體，制成軟膠囊、液體型硬膠囊和口服乳劑等劑型。新制劑與市面現(xiàn)有劑型比較，具有以下優(yōu)勢軟膠囊和液體型硬膠囊制劑崩解快，在較短時間達到較高的藥物溶出量，人體吸收更快，起效更快，提高人體生物利用度；口服乳劑具有容易服用，吸收快的特點，適合各種人群服用；內(nèi)容物為含藥物的溶液形式，含量均一，易為工業(yè)化生產(chǎn)控制。
具體實施例方式
實施例1非那雄胺 5g labrafac cc(中鏈甘油三酯) 145g明膠 80g 甘油 40g 純化水 90g 尼泊金甲酯 0.1g制法取labrafac cc，加入非那雄胺，攪拌均勻，用膠體磨研磨15分鐘，放出，測定藥物含量，靜置備用；將明膠、甘油加入純水中，計入到溶膠罐中，充分泡脹，在溶膠罐中加熱到60℃，保溫40分鐘，加入尼泊金甲酯，攪拌均勻，抽真空10分鐘，放出膠液，50℃保溫備用，將配制好的藥液放入膠桶中，注入軟膠囊機組，滴制或壓制制成軟膠囊，送至膠丸定型器中，于10℃定型干燥3小時，放出膠丸，在20℃干燥24小時，擦去膠囊表面潤滑油，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例2非那雄胺 1g 大豆油 100g紫蘇油 49g明膠 120g甘油80g 純化水 100g 尼泊金乙酯 0.1g制法將大豆油與紫蘇油混勻，再加入非那雄胺，攪拌均勻，用膠體磨研磨20分鐘，放出，測定藥物含量，靜置備用；將明膠、甘油加入純水中，計入到溶膠罐中，充分泡脹，在溶膠罐中加熱到60℃，保溫30分鐘，加入尼泊金乙酯，攪拌均勻，抽真空20分鐘，放出膠液，50℃保溫備用，將配制好的藥液放入膠桶中，注入軟膠囊機組，壓制法制成軟膠囊，送至膠丸定型器中，于15℃定型干燥63小時，放出膠丸，在20℃干燥36小時，擦去膠囊表面潤滑油，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例3非那雄胺 0.5g橄欖油 120g聚山梨酯-80 1.5g制法將聚山梨酯-80加入橄欖油中，再加入非那雄胺，攪拌均勻，用膠體磨研磨20分鐘，放出，測定藥物含量，靜置備用；將配制好的藥液準確計量后，灌裝入硬膠囊殼中，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例4非那雄胺 5g花生油 160g亞麻酸油 120g制法將花生油與亞麻酸油混勻，再加入非那雄胺，攪拌均勻，用膠體磨研磨40分鐘，放出，測定藥物含量，靜置備用；將配制好的藥液準確計量后，灌裝入硬膠囊殼中，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例5非那雄胺 1g甘油 995g大豆磷脂 2g桔子香精 1g制法稱取非那雄胺、大豆磷脂加入甘油，攪拌均勻，用膠體磨研磨30分鐘，加入桔子香精混合均勻即得非那雄胺口服乳劑。
實施例6非那雄胺 1g 聚乙二醇200 468g 聚山梨酯-80 30g 阿司帕坦 20g制法稱取聚乙二醇200、聚山梨酯80、阿司帕坦，混合均勻后，再加入非那雄胺，攪拌均勻，用膠體磨研磨40分鐘，混合均勻即得非那雄胺口服乳劑。
實施例7非那雄胺 5g 月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14) 200g制法將月桂酸聚乙二醇甘油酯加熱至55℃，再加入非那雄胺，攪拌至完全溶解，測定藥物含量，保溫藥液準確計量，灌裝入硬膠囊殼中，包裝，檢驗合格后即得成品。
實施例8非那雄胺 0.5g 橄欖油 145g 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(LABRASOL) 5g明膠 80g 甘油 40g 純化水 90g 尼泊金甲酯 0.1g制法取LABRASOL，加入非那雄胺，攪拌溶解，加入橄欖油攪拌均勻，測定藥物含量，靜置備用；將明膠、甘油加入純水中，計入到溶膠罐中，充分泡脹，在溶膠罐中加熱到60℃，保溫40分鐘，加入尼泊金甲酯，攪拌均勻，抽真空10分鐘，放出膠液，50℃保溫備用，將配制好的藥液放入膠桶中，注入軟膠囊機組，滴制或壓制制成軟膠囊，送至膠丸定型器中，于17℃定型干燥3小時，放出膠丸，在20℃干燥24小時，擦去膠囊表面潤滑油，包裝，檢驗合格后即得成品。
相關(guān)藥學實驗下面通過穩(wěn)定性實驗及與市售劑型溶出度的對比實驗來說明新制劑具有的突出特點一、非那雄胺制劑穩(wěn)定性研究考察

二、非那雄胺軟膠囊與片劑溶解實驗研究對比

三、非那雄胺口服乳劑的加速實驗

以上結(jié)果表明，非那雄胺軟膠囊、液體型硬膠囊的穩(wěn)定性和溶出度均優(yōu)于片劑，口服液乳劑質(zhì)量穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種非那雄胺口服制劑，其特征在于該制劑由非那雄胺和油狀稀釋劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口服制劑，其中油狀稀釋劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇200～1000、中鏈甘油三酯、植物油、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯單甘酯、聚乙烯乙二醇單異硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油的一種或幾種混合物，其中優(yōu)選為植物油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的非那雄胺制劑，其劑型具體為軟膠囊、液體型硬膠囊和口服乳劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的非那雄胺口服制劑，其特征在于軟膠囊和液體型硬膠囊的規(guī)格為每粒含非那雄胺0.25～10mg，口服乳劑中藥物的濃度為0.05～10mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述非那雄胺口服制劑，其特征在于藥液含量的比例為非那雄胺與稀釋劑的重量比為1∶2～1∶2000，重量比優(yōu)選為1∶20～1∶500。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的非那雄胺口服制劑，其中的植物油為精煉油、大豆油、橄欖油、花生油、亞麻酸油、紫蘇油、月見草油、葡萄籽油、葵花籽油，紅花油、沙棘油、玉米油、麻油、蓖麻油、棉子油中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口服制劑制備方法，制備過程如下非那雄胺加入液體稀釋劑攪拌/加熱溶解成油狀液體或半固體，然后分裝成為口服制劑，可以為軟膠囊、液體型硬膠囊和口服乳劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非那雄胺軟膠囊口服制劑制備方法，具體為稱取非那雄胺，按比例稱取稀釋劑攪拌均勻，用膠體磨研磨多次混合溶解為澄清溶液，放出，測定藥物含量，靜置備用；將配制好的藥液注入軟膠囊機組，通過滴制或壓制的方法制成軟膠囊，送膠丸定型器中，定型干燥。擦去膠囊表面的潤滑油，包裝，檢驗合格后即得成品。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非那雄胺液體型硬膠囊口服制劑制備方法，具體為稱取非那雄胺，加入按比例稱取的稀釋劑攪拌均勻，加熱溶解或用膠體磨研磨多次混合溶解為澄清溶液，放出，測定藥物含量，調(diào)節(jié)裝量，灌注到硬膠囊殼中。包裝，檢驗合格后即得成品。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非那雄胺口服乳劑制備方法，具體為稱取非那雄胺，按比例稱取稀釋劑，用膠體磨研磨多次混合，加入矯味劑、香精，混合均勻制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非那雄胺口服制劑及其制備方法，具體是由主藥非那雄胺和藥用輔料組成。其內(nèi)容物為油狀液體或半固體，可制成軟膠囊、液體填充型硬膠囊和口服乳劑。本發(fā)明重要的貢獻是將甾體激素化合物在制劑生產(chǎn)初期就加工為液態(tài)或半固態(tài)，避免了粉塵飛揚造成的職業(yè)危害，保護參與生產(chǎn)制造的勞動者；另外，非那雄胺是親脂性化合物，油狀液體或半固體狀態(tài)的藥物與輔料的組合，能加快藥物溶出速度，提高生物利用度。本發(fā)明的應(yīng)用，既能提高勞動保護，在臨床應(yīng)用中也能起到更好的療效。
文檔編號A61K9/107GK1989972SQ200510062238
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者葉虹 申請人:杭州咸達醫(yī)藥科技有限公司