專利名稱：2型糖尿病的治療的制作方法
2型糖尿病的治療本發(fā)明涉及三嗪衍生物或包含其的組合物，用于治療2型糖尿病，尤其涉及延遲2型糖尿病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展。
背景技術(shù)：
糖尿病一種多病因的慢性代謝病癥，特征在于具有由于胰島素分泌、胰島素作用或這二者缺陷導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪和蛋白代謝障礙的慢性高血糖。糖尿病的影響包括各種器官的長(zhǎng)期損傷、功能障礙和衰竭。糖尿病通常分為兩個(gè)主要類別-I型糖尿病(以前的胰島素依賴性糖尿病)涵蓋大多數(shù)情形，其主要是由于胰島β -細(xì)胞破壞導(dǎo)致，通常在童年或青春期形成并且趨于酮病和酸中毒。I型糖尿病占所有糖尿病的約10%。-2型糖尿病(以前的非胰島素依賴性糖尿病)包括糖尿病的常見主要形式，其由 胰島素分泌缺陷導(dǎo)致，幾乎總是具有來自胰島素抗性的主要貢獻(xiàn)。2型糖尿病占所有糖尿病的約90%。2型糖尿病的原始來源現(xiàn)在被認(rèn)為是進(jìn)行性β細(xì)胞功能障礙，其出現(xiàn)在慢性過程的早期(可能前發(fā)并且甚至有助于形成胰島素抗性)并且甚至在治療下進(jìn)行性地惡化。葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的生理學(xué)需要大量器官系統(tǒng)、體液分泌和神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的密切合作；這些過程任一個(gè)的破壞可能導(dǎo)致形成2型糖尿病。對(duì)于2型糖尿病的素因性風(fēng)險(xiǎn)因素包括超重和肥胖、差的飲食、以及缺乏鍛煉。遺傳因素，其中的許多還需要闡明，也可能增高形成2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抗性已長(zhǎng)期被認(rèn)為是2型糖尿病的主要(即使不是主要的)病因。疾病致病機(jī)制的近期研究表明，胰島素抗性對(duì)于2型糖尿病的形成和進(jìn)展既不是必要也不是充分條件。盡管胰島素抗性與2型糖尿病高度相關(guān)，但是具有胰島素抗性的許多個(gè)體將不會(huì)繼續(xù)形成該疾?。淮送?，該疾病可能存在于不是顯著胰島素抗性的個(gè)體中。在2型糖尿病中的機(jī)制中，β細(xì)胞功能障礙是“胰島素作用”的減少或消除。腸降血糖素是腸線激素、高血糖素樣肽-I (GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，其在健康個(gè)體中增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌。另外，這些激素，并且尤其是GLP-Iji β細(xì)胞具有大量保護(hù)作用，包括減少凋亡以及促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生。由于這些益處在糖尿病中喪失，所以“修復(fù)”腸降血糖素作用已成為重要的治療靶標(biāo)。維持β細(xì)胞的治療可以提供持久升胰島素控制并潛在地減少與2型糖尿病相關(guān)的微小和大血管并發(fā)癥(Campbell RK. Fate ofthe beta cell in thepathophysiology of type2diabetes. J Am Pharm Assoc (2003) · 2009Sep_0ct;49SuppI 1:S10_5)。在2型糖尿病中，胰腺的β細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素來滿足身體需要，部分由于β細(xì)胞群獲得降低。在成人中，胰腺β細(xì)胞群受多種機(jī)制控制，包括β細(xì)胞復(fù)制、新生、肥大和存活?？雌饋碓黾拥摩录?xì)胞凋亡是有助于β細(xì)胞丟失和2型糖尿病發(fā)作的重要因素(Rhodes CJ. type 2diabetes_amatter of beta cell life anddeath, Science, 2005, Jan 21; 307 (5708) : 380-4)。在 2 型糖尿病的早期階段，胰腺 β 細(xì)胞通過增加細(xì)胞群和功能而適應(yīng)胰島素抗性。隨著營(yíng)養(yǎng)過度堅(jiān)持，高血糖癥和升高的游離酸負(fù)面地影響β細(xì)胞功能。這通過多種機(jī)制發(fā)生，包括反應(yīng)性氧物種的產(chǎn)生、代謝途徑的改變、胞內(nèi)鈣的增加以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活。這些過程通過損傷胰島素分泌、降低胰島素基因表達(dá)和最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而有害地影響β細(xì)胞。胰腺β細(xì)胞具有極大地在營(yíng)養(yǎng)過量和增加的胰島素需求的生理和病理狀態(tài)下擴(kuò)大其功能的能力。對(duì)營(yíng)養(yǎng)過量的β細(xì)胞反應(yīng)通過多種機(jī)制發(fā)生，包括已有β細(xì)胞的肥大和增殖，增加的胰島素產(chǎn)生和分泌，以及從祖細(xì)胞形成新的β細(xì)胞。胰腺β細(xì)胞在增加的胰島素需要環(huán)境下不能充分地?cái)U(kuò)張導(dǎo)致高血糖癥和糖尿病(Chang-ChenKJ, Mullur R, Bernal-Mizrachi E. , Beta-cell failure as acomplication of diabetes, Rev Endocr Metab Disord, 2008Dec. 9 (4):329-43)。2型糖尿病可以影響許多主要器官，包括心臟、血管、神經(jīng)、眼和腎，導(dǎo)致各種疾病，包括心血管病、神經(jīng)病、潰瘍、視網(wǎng)膜病變和腎病。維持β細(xì)胞的治療可以提供持久的升胰島素控制并且潛在地減少與2型糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥
發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上，具有可以維持β細(xì)胞功能或防止β細(xì)胞功能障礙的2型糖尿病治療將是有利的。尤其是，具有能夠延遲2型糖尿病發(fā)作或減緩其進(jìn)展，特別是在早期階段，尤其是在β細(xì)胞功能障礙還沒有達(dá)到關(guān)鍵點(diǎn)的情況下的治療將是特別有利的。本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，三嗪衍生物在保護(hù)β細(xì)胞免疫細(xì)胞死亡方面是有效的，并且由此可以通過延遲2型糖尿病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展而用于治療2型糖尿病。這一旦在已進(jìn)行2型糖尿病的診斷后將有助于進(jìn)一步防止β細(xì)胞損傷或者在2型糖尿病發(fā)作之前在處于風(fēng)險(xiǎn)人群中，尤其是對(duì)于具有前驅(qū)糖尿病的對(duì)象中防止或延遲β細(xì)胞功能障礙。國(guó)際專利申請(qǐng)W02001/055122描述了三嗪衍生物及其降血糖性質(zhì)。據(jù)我們所知，這樣的三嗪衍生物在保護(hù)β細(xì)胞免疫破壞或功能障礙中的活性以及它們?cè)谥委熞匝舆t2型糖尿病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展中的用途還從未被描述。


圖I :相比于未處理大鼠胰島(設(shè)置為100%)的細(xì)胞凋亡的增加百分比。數(shù)值表示一式兩份的四個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均值+/_標(biāo)準(zhǔn)偏差平均值(sem)。將來自六只大鼠的胰島混合用于每個(gè)實(shí)驗(yàn)?！霵〈0. 05和§ § §P〈0. 001。當(dāng)具體地相比于沒有細(xì)胞因子的對(duì)照時(shí)，###P<0. 001。當(dāng)具體地相比于具有細(xì)胞因子的對(duì)照時(shí)，#*P〈0. 001。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的第一目的是根據(jù)式(I)的三嗪衍生物，其用于治療以延遲2型糖尿病的發(fā)作或減緩其進(jìn)展。根據(jù)本發(fā)明的三嗪衍生物是式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的三嗪衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的三嗪衍生物，其中R5和R6中的至少一個(gè)是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的三嗪衍生物，其中R6是甲基，并且R5是氫原子。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三嗪衍生物，其中Rl和R2是甲基并且R3和R4是氫原子。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物選自2-氨基_3，6- 二氫-4- 二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪、其消旋體、互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，及其藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物選自(+)-2-氨基-3，6-二氫-4- 二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪及其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物選自(-)-2-氨基-3，6-二氫-4- 二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪及其藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的三嗪衍生物，其中所述藥用鹽是鹽酸鹽。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三嗪衍生物，其中所述待治療患者具有前驅(qū)糖尿病。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的三嗪衍生物，其中所述待治療患者處于2型糖尿病的早期。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的三嗪衍生物，其中所述待治療患者具有妊娠糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療2型糖尿病的式I的三嗪衍生物，以及涉及包含所述三嗪衍生物的組合物
文檔編號(hào)A61K9/20GK102933215SQ201180027844
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者帕斯卡萊·富克雷, 丹尼爾·卡拉沃, 索菲·阿拉庫(kù)博澤克, 塞巴斯蒂安·博爾茲 申請(qǐng)人:珀科賽爾