專利名稱：作為γ分泌酶調節(jié)劑的新的取代的雙環(huán)三唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作Y分泌酶調節(jié)劑的新的取代的吲唑和氮雜-吲唑衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類新的化合物的方法，包含所述化合物作為活性成分的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。
背景技術：
阿爾茨海默氏病(AD)是一種特征是喪失記憶，識別及行為穩(wěn)定性的進行性神經退行性疾病。AD折磨6-10%超過65歲的人群且超過85歲的人群高達50%。這是癡呆癥的主要原因和僅次于心血管疾病及癌癥之后的第三大死亡原因。目前對于AD無有效的治療。在美國涉及AD的總凈成本每年超過一千億美元。 AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因素相關，所述風險因素包括(I)年齡，(2)家族史和(3)頭部創(chuàng)傷；其它因素包括環(huán)境毒素及低教育程度。在邊緣和大腦皮質的特定神經病理學病變包括由磷酸化τ蛋白組成的細胞內神經原纖維纏結及淀粉樣β肽纖維聚集的細胞外沉積(淀粉樣蛋白斑)。淀粉樣蛋白斑的主要成分是不同長度的淀粉樣β (Α- β，Abeta或Αβ)肽。其一種為A β 1-42-肽(Abeta_42)的變體，據認為是淀粉樣蛋白形成的主要致病因子。另一種變體是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。Αβ是前體蛋白的蛋白分解產物，β淀粉樣前體蛋白(β -APP或APP)。AD的家族，早發(fā)性常染色體顯性遺傳形式在β -淀粉樣前體蛋白(β -APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) I和2中與錯義突變相關。在部分患者中,遲發(fā)性形式的AD與載脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相關，以及與最近在α 2-巨球蛋白中突變的發(fā)現(xiàn)相關，這種突變可能與至少30%的AD人口相關。盡管此異質性，全部形式的AD顯示出類似的病理結果。遺傳分析提供邏輯性治療AD方法的最佳線索。迄今發(fā)現(xiàn)的全部突變，影響生產稱為Abeta-肽(Αβ)特別是α β 42的淀粉樣蛋白肽(amyloidogenicpeptides)的數量或質量，并提供AD的“淀粉樣蛋白級聯(lián)假設”的強烈支持(Tanzi andBertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解Αβ生產的機制并強力保證在調節(jié)Aβ水平的醫(yī)療方法。Αβ肽的釋放通過至少兩種蛋白水解活性調節(jié)，分別稱為在Αβ肽的端(Met-Asp鍵)及C-端(殘基37-42)的β-和Y-分泌酶裂解。在分泌途徑中，有證據證明β -分泌酶先裂解，導致s-APP β (s β )的分泌及11 kDa膜結合的羧基端片段(CFT)的保留。認為后者在Y-分泌酶裂解后會產生A β肽。較長的同工型A β 42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中帶有某些突變的患者中選擇性地增加，而且這些突變是與早發(fā)性家族AD相關。因此，許多研究者都相信A β 42是AD的發(fā)病機制的主要原因?，F(xiàn)在已經清楚，Y-分泌酶活性不能歸因于單一蛋白質，事實上是與不同的蛋白質的組裝相關。伽馬(Y)-分泌酶活性位于含有至少四種成分的多重蛋白質復合物中早老蛋白(PS)雜二聚體，呆蛋白，aph-Ι和pen-2。PS雜二聚體由前體蛋白質經由內切蛋白水解產生的氨基-及羧基端PS片段。催化劑位點的兩個天冬氨酸是位于此雜二聚體的界面。呆蛋白最近被提議作為Y-分泌酶-基質受體起作用。Y-分泌酶的其它成員的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):175-181)。據此，雖然第二個裂解步驟的分子機制迄今仍是難以捉摸，在尋找用于治療AD的化合物中，Y -分泌酶-復合物變成首要目的之一。
針對AD的Y -分泌酶，已經提出多種策略，包括直接針對催化位點，研發(fā)底物專一性的抑制劑及Y -分泌酶活性的調節(jié)劑(Marjaux et al.，2004.當今藥物開發(fā)治療策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies),第 I 卷，1-6)。因此，描述了多種以分泌酶作為標靶的化合物(Larner，2004.阿爾茨海默氏病患者中作為治療靶標的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。事實上，此發(fā)現(xiàn)經由生化研究證實，其中某些非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)對Y-分泌酶的效應得到證明(US 2002/0128319 ;Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112，440)。使用NSAIDs預防或治療AD的潛在限制是其環(huán)氧合酶(COX)的抑制活性，其可導致不要的副作用，及其低 CNS 滲透(Peretto et al. , 2005, J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen), —種缺乏Cox-抑制活性及相關胃毒性的對映體，在大的第三期試驗中失敗，因為與接受安慰劑的患者比較，該藥物未明顯改善患者的思考能力及進行日常活動的能力。W0-2009/103652涉及作為A β的調節(jié)劑的1Η-1，2，4-三唑-3-胺衍生物； W0-2009/032277涉及用作Y分泌酶調節(jié)劑的雜環(huán)化合物；
W0-2009/050227涉及用于抑制β淀粉樣肽降低的噠嗪衍生物；
W0-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Αβ調節(jié)中的用途；
W0-2010/010188涉及[1，2，4]三唑并_[l，5_a]吡啶化合物，包括可用于治療退化
性關節(jié)疾病和炎性疾病的5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-ΛΗ4_(3-吡啶基)苯基]_[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺及5-(4-甲氧基苯基)[6-(1H-吡唑-4-基)_3_吡啶基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-吡啶-2-胺；
W0-2010/098495涉及作為AD治療劑的咪唑基吡嗪衍生物；
以及W0-2010/083141涉及用于降低β淀粉樣蛋白產生的雙環(huán)化合物。對于可調節(jié)Y -分泌酶活性，因而開啟新的途徑用于治療AD的新化合物有強烈的需求。本發(fā)明的目的是克服或改善至少一個現(xiàn)有技術的缺點，或提供有用的替代。因此本發(fā)明的目的是提供這樣的新的化合物。發(fā)明簡述
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用作Y分泌酶調節(jié)劑。根據本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的組合物，可以用于治療或預防AD。本發(fā)明涉及新的式⑴化合物
權利要求
1.一種式(I)化合物
2.權利要求I的化合物，其中 Het1 為具有式(a_l)、(a_2)、(a_3a)或(a_4)的雜環(huán)，
3.權利要求I的化合物，其中 Het1 為具有式(a_l)、(a_2)、(a_3a)或(a_4)的雜環(huán)，
4.權利要求I的化合物，其中 Het1為具有式(a_l)、(a-2)或(a_3)的雜環(huán)； R3為Ch烷基； R4為氫； R5為氫或CV4燒基； R6為氫或CV4燒基； R7a為氫或Cu燒基； R7b為氫、C1^4烷基氧基或任選被一或多個鹵代取代基取代的Cy烷基； R7c為氫或Cy烷基； Xa為CH或N ; Xb為 O; A1為CR9 ;其中R9為氫、代或CV4烷基氧基； A2為CH或N ;A3 和 A4 為 CH ; L1為羰基、NR'NH-(C=O)或(C=O)-NH ;其中R10為氫或C1^烷基； R1和一L2-R2共同形成一個二價基團一R1-R2-L2--,其中一R1-R2-L2--選自—CH=CH-CH=C (芳基 D—、—CH=CH-N=C (芳基 D—、—CH=CH-C (C^4 燒基)=C (芳基 O—、一(CH2)2-CH2-OK 芳基 O—、-(CH2)烷基)-CH (芳基 O—、一 (CH2) 2_NR14_CH (芳基 O—、一 (CH2) 2_0_CH (芳基 O—、一CH=CH-C (芳基:)=CH一、一CH=CH-CH =C (I-喊淀基)—和一(CH2) 2_CH(芳基 O -CH2—； 其中I-哌啶基可被一或多個三氟甲基取代； 其中R14為氫、CV4烷基羰基或Cy烷基； 芳基1代表苯基，其任選被一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵代、C1^4烷基氧基、NRlleR12e及任選被一或多個鹵代取代基取代的CV4烷基； Rlle為氫或Cu燒基； 各R12e獨立地為氫或CV4燒基。
5.權利要求I的化合物，其中 Het1為具有式(a_l)、(a~2)或(a_3a)的雜環(huán)； R3為Ch烷基； R4> R5和R6各自獨立地為氫或Cy烷基； R7a為氫或Cu燒基； R7b和P各自獨立地為氫或CV4烷基； Xa為CH或N ; Xb為 O; A1為CR9 ;其中R9為氫、代或CV4烷氧基； A2、A3和A4各自獨立地為CH或N ; ill提是A1、A2、A3和A4中最多有_■個為N ;； L1為NR'羰基或(C=O)-NH ;其中R10為氫或C1^4烷基； R1和一L2-R2共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二價基團一R1-R2-L2--； —(CH2) m_n-Y-(CH2) n—(b-1)； —(CH2) n-Y- (CH2) m_n—(b-2)； -CH=CH-CH=CH-(b-3)； -CH=CH-N=CH-(b-4)； 其中(b-1)或(b-2)可在一個碳原子上被一個芳基1取代基取代； 其中(b-3)或(b-4)可在可能時被一個芳基1取代基取代； Y代表直接鍵、O或NR14 ;其中R14為氫、Cy烷基羰基或CV4烷基； m代表3或4 ; η代表I ; 芳基1代表苯基，其任選被一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵代、C1^4烷氧基及任選被一或多個齒代取代基取代的Cy烷基。
6.權利要求I或2的化合物，其中 R1和一L2-R2共同形成一個具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二價基團一R1-R2-L2--； 其中(b-Ι)或(b-2)可含有一個不飽和鍵；其中(b-1)、(b-2)或含有一個不飽和鍵的基團可于一或多個碳原子上被一個或在可能時被二個各自獨立地選自下列的取代基取代芳基\ (C=O)-芳基\0-芳基1AR13d-芳基\ (V4烷基羰基、鹵代、羥基及任選被一或多個鹵代取代基取代的CV4烷基； 其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能時被一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代芳基\ I-哌啶基、I-吡咯烷基、4-嗎啉基、(C=O)-芳基\0-芳基1AR13f-芳基1Xy烷基羰基及任選被一或多個齒代取代基取代的CV4烷基； 其中所述I-哌啶基、I-吡咯烷基或4-嗎啉基可被一或多個三氟甲基取代。
7.權利要求1、2、3、4或5的化合物，其中 R1和一L2-R2共同形成一個選自下列的二價基團一R1-R2-L2-- — (CH2) 3_CH (芳基—、一(CH2) 2_NH_CH (芳基 O —、一 (CH2) 2_N (CH3) _CH (芳基 O —、一 (CH2) 2_N (COCH3) _CH (芳基 O ―、— (CH2) 2-0-CH (芳基 O ―、-CH=CH-CH=C (芳基 O —和一CH=CH-N=C (芳基 O ―。
8.權利要求I的化合物，其中 Het1 為具有式(a_l)、(a~2) > (a_3a)或(a_4)的雜環(huán)，
9.權利要求1、2、3或5的化合物，其中 A1為CR9 ;其中R9為氫、鹵代或CV4烷基氧基；Α2為CH或N ;且A3和A4為CH0
10.權利要求I的化合物，其中所述化合物為 5，6，7，8-四氫-Λ/- [4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8- [2-(三氟甲基)苯基]-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺， 8-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫-#-[4-(2-甲基_4_吡啶基)苯基]_[1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-2-胺,或 8-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氫-#-[3-甲氧基-4-(2-甲基_4_卩比啶基)苯基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺， 其立體異構形式，或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
11.一種藥用組合物，其包含藥學上可接受載體及作為活性成分的、治療有效量的如權利要求I至10中任一項定義的化合物。
12.權利要求I至10中任一項定義的化合物，其作為藥物。
13.權利要求I至10中任一項定義的化合物，其用于治療或預防選自下列的疾病或病癥阿爾茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦損傷、輕度認知障礙、衰老、癡呆、路易氏體癡呆、淀粉樣蛋白腦血管病變、多發(fā)腦梗死性癡呆、拳擊手癡呆、唐氏綜合征、與帕金森氏病有關的癡呆和與β-淀粉樣蛋白有關的癡呆。
14.權利要求書13的化合物，其中該疾病為阿爾茨海默氏病。
15.權利要求I至10中任一項的化合物在制備供調節(jié)Y-分泌酶活性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的取代的雙環(huán)三唑衍生物，其中Het1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、L1和L2具有權利要求書中所定義的意義。本發(fā)明的化合物可用作γ分泌酶調節(jié)劑。本發(fā)明進一步涉及制備這樣的新的化合物的方法、包含所述化合物作為活性的藥用組合物，以及所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號A61P25/28GK102803261SQ201180005933
公開日2012年11月28日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權日2010年1月15日
發(fā)明者M.A.J.德克萊茵, S.F.A.范布蘭特, H.J.M.吉森, D.J-C.貝特洛, D.奧爾里希 申請人:楊森制藥公司