專利名稱：互連微空腔物體的抗生素涂覆方法、所涂得物體及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)具有互連微空腔的物體進(jìn)行抗生素涂覆的方法和按該方法所涂覆的物體及其應(yīng)用。
在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中，骨骼缺損比較常見的尤為骨瘺、粉碎性骨折和腫瘤引起者。在眾多開放性粉碎骨折病例中，曾多次觀察到骨組織的并發(fā)感染。利用填充適宜植入物的方法，能夠非常成功地治療骨骼缺損。近年來(lái)，多孔狀植入物已經(jīng)引起人們特別的興趣，從其化學(xué)組成及孔率上顯示出一種誘導(dǎo)骨質(zhì)的作用，所以對(duì)周圍骨組織的生長(zhǎng)有利。問題是在治療骨骼缺陷的同時(shí)往往有骨組織的微生物感染。骨骼組織的感染可通過全身或局部使用合適的抗生素來(lái)治療。全身給予抗生素有時(shí)會(huì)因引發(fā)嚴(yán)重的抗生素毒性而出現(xiàn)麻煩。直接用藥或在感染組織的附近局部用藥則有好處，這是因?yàn)樗苓_(dá)到局部高抗生素濃度，以免在機(jī)體的其他部分出現(xiàn)有害的高抗生素濃度。通過這種局部的高抗生素濃度，在細(xì)菌感染之處就能迅速而徹底地殺滅微生物，因此對(duì)細(xì)菌感染能夠得到很有效的治療。特殊的優(yōu)點(diǎn)是在細(xì)菌感染之處能使有效的抗生素濃度保持幾天乃至幾周之久，這樣就能使抗生素盡可能地深入到被感染的組織中，從而難以接觸到的細(xì)菌也給消滅了。軟組織缺陷在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中同樣是很常見的。所以，人們?yōu)橹委熯@種傳染病而對(duì)局部抗生素治療產(chǎn)生了興趣。
到目前為止，很少有人注意到用氨基糖苷類抗生素的微溶于水的鹽制造長(zhǎng)效制劑和有效抗菌的植入物。有一系列微溶的鹽類大家已經(jīng)都知道了。于是就有人發(fā)表以高級(jí)脂肪酸和芳基烷基羧酸鹽為基礎(chǔ)的慶大霉素微溶鹽類的制法(G.M.Luedemann，M.J.Weinstein“慶大霉素和生產(chǎn)方法”，1962.07.16，US3,091,572)。舉例來(lái)說(shuō)，有月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸的慶大霉素鹽。朱拉多·索勒等人曾經(jīng)描述過如何在水溶液和水性甲醇溶液中合成慶大霉素的十二烷基硫酸鹽(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez、C.Ciuro Bertran“新慶大霉素衍生物的制法以及含這種衍生物的抗生素的有效成分”，1974.09.30，DE 24 46 640)。但這種鹽類經(jīng)證明有許多缺點(diǎn)，它是蠟狀的疏水物質(zhì)，因而阻礙處方配制的應(yīng)用。朱拉多·索勒等人發(fā)現(xiàn)，慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽是溶于一些溶劑中的，如甲醇、乙醇和二甲亞砜。將這些溶劑放入慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽內(nèi)就可制造注射劑、油膏劑和乳膏劑。慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽溶液的其他可能的用途則尚未觀察到。有人在50～80℃的水中以游離堿或其鹽為原料合成了慶大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸鹽和脂族硫酸鹽(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger“氨基糖苷難溶鹽及含此鹽的有效物質(zhì)緩釋制劑”，1982.12.28，DE 32 48 328)。這種抗生素的脂肪酸鹽適合作注射劑用。一項(xiàng)較新的發(fā)展是難溶的氨基糖苷-類黃酮-磷酸鹽(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoid phosphate salt of aminoglycosideantibiotics(氨基糖苷類抗生素的類黃酮磷酸鹽)，1986.10.13，US 4,617,293)。有人描述了羥基黃烷、羥基黃烯、羥基黃烷酮、羥基黃酮和羥基黃鹽的衍生物的磷酸單酯鹽。這些難溶的鹽類可作長(zhǎng)效制劑使用。例如將這些鹽類加在膠原纖維網(wǎng)中(H.瓦里克，E.J.格旦，D.勃?jiǎng)诙鳌搬t(yī)學(xué)上有用的體內(nèi)可吸收膠原的成形物質(zhì)”，1981.09.22，US 4,291,013)。
用抗生素水溶液浸漬多孔體，在多孔體的微孔體系中產(chǎn)生簡(jiǎn)便的單抗生素/多抗生素長(zhǎng)效制劑，已是人們的共識(shí)(R.萊諾，W.吉斯瑩，H.多靈，K.考斯特，H.海德“可植入的長(zhǎng)效藥劑”，1978.02.20，DE 28 07 132)。這里通過附著過程或擴(kuò)散過程就能達(dá)到延緩水溶性物質(zhì)中生物活性物質(zhì)的釋放，這些過程與應(yīng)用的材料、微孔的體積和孔率有關(guān)。此外，還可能將水微溶抗生素鹽溶解在適宜的有機(jī)溶劑內(nèi)，用這種溶液去浸漬成形體。這樣在成形體中就能產(chǎn)生生物活性物質(zhì)沉積物，表現(xiàn)出延緩釋放生物活性物質(zhì)的特性。在這方面有一個(gè)實(shí)例，辛勃勒克和尼斯曾經(jīng)描述過一種水微溶慶大霉素鹽的溶液及其涂覆應(yīng)用的方法(M.Cimbollek、B.Nies“微溶的慶大霉素鹽的溶劑”，1994.05.04，US5,679,646)。這種慶大霉素鹽是以3-p-甲氧亞芐基-6-羥基-4’-甲氧黃烷酮-6-磷酸鹽為原料合成的。庫(kù)爾茨曾經(jīng)記敘過一種很有趣的方法，其中水微溶抗生素鹽由慶大霉素或多鏈絲霉素和青霉素或頭孢菌素制得，它們被溶于一種有機(jī)溶劑中，并以這些溶液浸漬未予詳盡說(shuō)明的特種基質(zhì)(L.D.Kurtz“不溶于水的殺菌性抗生素鹽”，1973.11.13，DE 23 01 633)。青霉素和頭孢菌素殘基構(gòu)成了鹽的陰離子成分，而氨基糖苷殘基則構(gòu)成了陽(yáng)離子成分。
總之，可以斷言，目前還無(wú)人知道在互連微空腔的表面上形成抗生素涂層，這些涂層由含有選自烷基硫酸根和/或烷基磺酸根的陰離子基團(tuán)的水微溶慶大霉素鹽組成?；谟袡C(jī)硫酸鹽和磺酸鹽的水微溶抗生素鹽的成層性質(zhì)迄今無(wú)人注意到。
該目的通過各獨(dú)立權(quán)利要求中的技術(shù)特征來(lái)實(shí)現(xiàn)。各從屬權(quán)利要求中提出了有利的改進(jìn)。
本發(fā)明以這樣的意外發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)在具有互連微空腔物體的微空腔中形成能緩釋生物活性物質(zhì)的抗生素涂層，尤可使涂層如此形成將一種慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽溶于適宜的有機(jī)溶劑(例如選自醇類的有機(jī)溶劑)所形成的溶液，通過適宜的措施如浸、噴或滴，引入微空腔內(nèi)，在去除有機(jī)溶劑(例如通過蒸發(fā)或揮發(fā))之后，在微空腔的表面上殘留一層慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽的涂層。該微空腔可呈多孔結(jié)構(gòu)。
該互連微空腔體可為有機(jī)的或無(wú)機(jī)的，或者也可為有機(jī)材料和無(wú)機(jī)材料的所謂復(fù)合材料。比方說(shuō)，它們可由膠原、明膠、聚酯、鈦、鈦合金、不銹鋼、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣或羥磷灰石構(gòu)成。所謂金屬互連微空腔體，尤指其表面具有互連微空腔的金屬物體，其表面經(jīng)噴砂糙化致使空腔敞開并互連者也屬此列。不言而喻，所用溶液要盡可能均質(zhì)。溶劑首先考慮采用低級(jí)醇及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。優(yōu)選的溶劑是甲醇或乙醇。
慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽、慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽、慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽以及慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽都是非結(jié)晶態(tài)的蠟狀物質(zhì)，它們?cè)谟袡C(jī)溶劑蒸發(fā)或揮發(fā)的情況下就在一定程度上分散開來(lái)，于是以涂層形式沉積在表面上。而令人吃驚的是，它們牢固地附著在玻璃、陶瓷和織物的表面上。
出乎意料的是克林霉素十二烷基硫酸鹽、克林霉素十二烷基磺酸鹽、林可霉素十二烷基硫酸鹽、林可霉素十二烷基磺酸鹽也溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。因此，這些物質(zhì)可以直接加到慶大霉素溶液中。溶液中也可使用四環(huán)素十二烷基硫酸鹽或四環(huán)素十二烷基磺酸鹽。不用四環(huán)素十二烷基硫酸鹽而改用金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、吡甲四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素的十二烷基硫酸鹽和/或十二烷基磺酸鹽也可。還可采用環(huán)丙氟哌酸十二烷基芐基磺酸鹽。相應(yīng)地，在微空腔的表面上產(chǎn)生了含有慶大霉素的涂層，而且至少含有上述他種抗生素成分中的一種。本發(fā)明也可用只溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺的上述各類抗生素的十二烷基硫酸鹽、十二烷基磺酸鹽和十二烷基芐基磺酸鹽而不用含慶大霉素的抗菌成分來(lái)制造抗菌涂層。
令人驚奇的是，在由慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽或慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽和慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽或慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽構(gòu)成的涂層中，通過封固或覆蓋，可以機(jī)械地固著其他抗生素。因此，有可能通過浸、噴或滴的方式先在物體的互連微空腔中引入一種水溶液，該溶液至少含有一種選自氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、林可酰胺類抗生素和4-喹諾酮抗生素的水易溶抗生素成分，待水蒸發(fā)和/或揮發(fā)之后，再引入一種溶液，該溶液由慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽以及溶劑甲醇或乙醇或二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺組成。結(jié)果產(chǎn)生了一種雙重涂層。用于植入物時(shí)，當(dāng)慶大霉素層至少部分溶解時(shí)，第二種抗生素才被釋放出來(lái)。在本發(fā)明的這種實(shí)施方式中，優(yōu)先使用硫酸慶大霉素、鹽酸克林霉素、克林霉素二氫磷酸鹽、鹽酸林可酰胺、硫酸卡那霉素、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸妥布拉霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、鹽酸去甲金霉素、鹽酸甲烯土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素、鹽酸吡甲四環(huán)素、鹽酸二甲胺四環(huán)素和/或環(huán)丙氟哌酸鹽酸鹽和/或活力霉素(Moxifloxacin)鹽酸鹽作為水易溶抗生素成分。
本發(fā)明還涉及一種用抗生素涂覆具有互連微空腔的物體的方法，其中在微空腔內(nèi)引入含一種或多種選自下列物質(zhì)的溶液環(huán)丙氟哌酸十二烷基芐基磺酸鹽和/或活力霉素十二烷基硫酸鹽(Moxifloxacin-dodecylsulfat)和/或活力霉素十二烷基芐基磺酸鹽和/或活力霉素十二烷基磺酸鹽和/或含有克林霉素、四環(huán)霉素、林可酰胺、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、吡甲四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素的十二烷基硫酸鹽和/或十二烷基磺酸鹽，待溶劑蒸發(fā)或揮發(fā)之后，在微空腔的表面就會(huì)產(chǎn)生一層這類物質(zhì)的涂層。
此外，本發(fā)明還優(yōu)選涂覆由聚酯、膠原和明膠制成的纖維網(wǎng)、氈、針織品或編織物。
各種十二烷基硫酸鹽或十二烷基磺酸鹽優(yōu)選以占溶劑0.1～20.0％(重量)的濃度來(lái)使用。
按照本發(fā)明，還優(yōu)選涂覆由聚酯、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣、羥磷灰石和可吸收的玻璃制成的多孔成形體。
按照本發(fā)明，將以抗生素涂覆的具有互連微空腔的物體用作植入物。
實(shí)施例本發(fā)明可用以下實(shí)施例1和2來(lái)闡明。
在實(shí)施例1和實(shí)施例2中，用尺寸為20×20×10mm的方形可吸收磷酸鹽玻璃作為具有互連微空腔的物體，其總孔率為65％(體積)。
實(shí)施例1和實(shí)施例2的制備實(shí)施例中用的是慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽，制法符合Jurado Soler等人的規(guī)定(A.Jurado Soler，J.A.Ortiz Hemandez，C.Ciuro Bertran“新慶大霉素衍生物，其制備方法以及含此物質(zhì)抗生素有效成分”，1974.9.30，DE 24 46640)。分別將135mg和270mg的慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽溶于1g甲醇內(nèi)。在每個(gè)方形磷酸鹽玻璃的微孔中，滴入事先制好的甲醇溶液。令物體樣品吸收溶液，接著在室溫下干燥至恒重。
表1實(shí)施例1和實(shí)施例2中所用溶液的組成以及未涂覆和涂覆樣品物體的稱量

GPDS慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽實(shí)施例1和實(shí)施例2樣品物體的抗生素釋放向?qū)嵤├?和實(shí)施例2中制造的各成形體中分別引入20ml生理鹽水，并在37℃下儲(chǔ)存28天。在儲(chǔ)存到第1天、第2天、第3天、第6天、第9天、第13天、第15天、第21天和第28天后進(jìn)行采樣，每次采樣后，用新鮮介質(zhì)來(lái)全部代替已釋放過抗生素的介質(zhì)。按照瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)，用枯草桿菌(Bacillussubtilis ATTC 6633)作為試驗(yàn)菌，對(duì)抗生素進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果列于表2。表2依照樣品物體在37℃生理鹽水中儲(chǔ)存的時(shí)間，實(shí)施例1和實(shí)施例2的涂覆樣品物體的慶大霉素釋放的微生物測(cè)定結(jié)果

權(quán)利要求
1.具有互連微空腔的物體的抗生素涂覆方法，其特征在于，將每慶大霉素分子含有1～5個(gè)十二烷基硫酸根基團(tuán)的慶大霉素十二烷基硫酸鹽或?qū)⒚繎c大霉素分子含有1～5個(gè)十二烷基磺酸根基團(tuán)的慶大霉素十二烷基磺酸鹽的溶液引入微空腔內(nèi)，待溶劑蒸發(fā)或揮發(fā)之后，在微空腔的表面上產(chǎn)生一層慶大霉素十二烷基硫酸鹽或慶大霉素十二烷基磺酸鹽涂層。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，使用慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的方法，其特征在于，至少用一種有機(jī)溶劑作溶劑。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的一種作溶劑。
5.如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述引入以浸、噴或滴溶液的方式進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述物體由膠原、明膠或聚酯、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣或羥磷灰石構(gòu)成。
7.如權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，另向溶液中加入一種或多種物質(zhì)，所述一種或多種物質(zhì)選自環(huán)丙氟哌酸十二烷基芐基磺酸鹽和/或克林霉素、四環(huán)素、林可霉素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、吡甲四環(huán)素以及二甲胺四環(huán)素的十二烷基硫酸鹽和/或十二烷基磺酸鹽。
8.如權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，先將一種至少含有一種選自氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、林可酰胺類抗生素和4-喹諾酮抗生素的水易溶抗生素成分的水溶液引入互連微空腔內(nèi)，待水蒸發(fā)和/或揮發(fā)之后，再以浸、噴或滴的方式引入慶大霉素十二烷基硫酸鹽或慶大霉素十二烷基磺酸鹽的溶液，特別是慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽和/或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽和/或慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽溶于甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲亞砜所成的溶液。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，使用硫酸慶大霉素、鹽酸克林霉素、克林霉素二氫磷酸鹽、鹽酸林可酰胺、硫酸卡那霉素、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸妥布拉霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、鹽酸去甲金霉素、鹽酸甲烯土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素、鹽酸吡甲四環(huán)素、鹽酸二甲胺四環(huán)素和/或鹽酸環(huán)丙氟哌酸和/或鹽酸活力霉素作為水易溶抗生素成分。
10.如權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所用的十二烷基硫酸鹽或十二烷基磺酸鹽占溶劑的0.1～20.0％(重量)。
11.如權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，對(duì)由聚酯、膠原或明膠制成的纖維網(wǎng)、氈、針織品或編織物進(jìn)行抗生素涂覆。
12.如權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，對(duì)由聚酯、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣、羥磷灰石或可吸收玻璃制成的多孔成形體進(jìn)行涂覆。
13.如權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，對(duì)由鈦、鈦合金或不銹鋼制成的金屬成形體進(jìn)行涂覆。
14.具有互連微空腔的物體的抗生素涂覆方法，其特征在于，將含有一種或多種物質(zhì)的溶液引入微空腔，所述物質(zhì)選自環(huán)丙氟哌酸十二烷基芐基磺酸鹽和/或活力霉素十二烷基硫酸鹽和/或活力霉素十二烷基芐基磺酸鹽和/或活力霉素十二烷基磺酸鹽和/或含克林霉素、四環(huán)素、林可酰胺、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、吡甲四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素的十二烷基硫酸鹽和/或十二烷基磺酸鹽的溶液，在溶劑蒸發(fā)或揮發(fā)之后，在微空腔的表面上形成一層這些物質(zhì)的涂層。
15.如權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述微空腔呈多孔結(jié)構(gòu)。
16.具有互連微空腔的物體，其特征在于，在微空腔的表面上形成一層每慶大霉素分子含1～5個(gè)十二烷基硫酸根基團(tuán)的慶大霉素十二烷基硫酸鹽，或者每慶大霉素分子含1～5個(gè)十二烷基磺酸根基團(tuán)的慶大霉素十二烷基磺酸鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的物體，其特征在于，該層為慶大霉素-(五)-十二烷基硫酸鹽層和/或慶大霉素-(四)-十二烷基硫酸鹽層和/或慶大霉素-(五)-十二烷基磺酸鹽層和/或慶大霉素-(四)-十二烷基磺酸鹽層。
18.具有互連微空腔的物體，其特征在于，在微空腔的表面上形成一層具有以下一種或多種物質(zhì)的涂層環(huán)丙氟哌酸十二烷基芐基磺酸鹽和/或克林霉素、四環(huán)素、林可霉素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、強(qiáng)力霉素、吡甲四環(huán)素和二甲胺四環(huán)素的十二烷基硫酸鹽和/或十二烷基磺酸鹽。
19.如權(quán)利要求16或18所述的物體，其特征在于，該物體由膠原、明膠或聚酯、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣或羥磷灰石構(gòu)成。
20.如權(quán)利要求16或18所述的物體，其特征在于，該物體由聚酯、膠原或明膠構(gòu)成纖維網(wǎng)、氈、針織品或編織物的形式。
21.如權(quán)利要求16或18所述的物體，其特征在于，該物體由聚酯、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸三鈣、羥磷灰石或可吸收的玻璃構(gòu)成多孔成形體的形式。
22.如權(quán)利要求16或18所述的物體，其特征在于，該物體由鈦、鈦合金或不銹鋼制成。
23.如權(quán)利要求16或18所述的物體，其特征在于，所述微空腔呈多孔結(jié)構(gòu)。
24.如權(quán)利要求16～23中任何一項(xiàng)所述具有互連微空腔的物體作為植入物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對(duì)具有互連微空腔的物體進(jìn)行抗生素涂覆的方法和按該方法涂覆的所述互連微空腔體及其應(yīng)用。在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，通過浸、噴和滴的方式，將以甲醇和/或乙醇和/或N，N－二甲基甲酰胺和/或二甲基亞砜為溶劑的慶大霉素－(五)－十二烷基硫酸鹽、慶大霉素－(四)－十二烷基硫酸鹽、慶大霉素－(五)－十二烷基磺酸鹽或慶大霉素－(四)－十二烷基磺酸鹽的均質(zhì)溶液，引入用膠原、明膠、聚酯、磷酸三鈣或羥磷灰石制成的具有互連微空腔的非金屬物體的微空腔內(nèi)，待有機(jī)溶劑蒸發(fā)或揮發(fā)后，微空腔表面上就形成了一層慶大霉素－(五)－十二烷基硫酸鹽、慶大霉素－(四)－十二烷基硫酸鹽、慶大霉素－(五)－十二烷基磺酸鹽或慶大霉素－(四)－十二烷基磺酸鹽的涂層。
文檔編號(hào)A61L27/28GK1406637SQ0214150
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月31日
發(fā)明者塞巴斯蒂安·福哥特, 馬蒂亞斯·斯納波勞, 克勞斯－迪特爾·科恩 申請(qǐng)人:賀利氏·古薩兩合有限公司