專利名稱：骨化三醇腸溶顆粒及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體涉及一種骨化三醇腸溶顆粒及其制備方法。
背景技術：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末，對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內(nèi)維生素D3最重要的代謝活性產(chǎn)物之一，具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質中無機鹽轉運等作用；主要用于骨質疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養(yǎng)不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂?。汇y屑病等皮膚??；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時達高峰，tl/2約3 6小時，經(jīng)7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調(diào)，并且骨化三醇對光和空氣敏感，對于普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩(wěn)定性不好，有效成分含量極低，生物利用度低。骨化三醇腸溶顆粒在現(xiàn)有技術中沒有報道，原因是其不能長期穩(wěn)定存在，且生物利用度不高。

發(fā)明內(nèi)容
研究人員意外發(fā)現(xiàn)，制備骨化三醇腸溶顆粒時，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩(wěn)定性和生物利用度，具有預料不到的技術效果，對于藥品的臨床使用具有重要意義。本發(fā)明提供一種活性成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、生物利用度高的骨化三醇腸溶顆粒。該腸溶顆粒由核芯 和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 2.0-4.0%
聚乙二醇 400 1.2-1.8%
聚乙二醇 6000 15-25%
填充劑 50.0-70.0%
崩解劑 5.0-10.0%
粘合劑適量。
其優(yōu)選處方中腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 3.0%
聚乙二醇400 1.5%
聚乙:酚6000 20%
填充劑 60.0%
崩解劑 8.0%
粘合劑適量。進一步地，上述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。

進一步地，上述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。進一步地，上述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。進一步地，上述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。該腸溶顆粒的制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30_60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。該腸溶顆粒的制備方法進一步優(yōu)選為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。本發(fā)明的有益效果是:
1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
具體實施例方式下面結合具體的實施方式，對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明。實施例1骨化三醇腸溶顆粒處方為:核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 6.0g 聚乙:酚400 3.6g 聚乙:酚6000 45g
淀粉 21 Og 羧甲基淀粉鈉 15g 預膠化淀粉適量，腸溶包衣層包含重量百分比為10%的醋酸纖維素酞酸酯。
`
制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用；2)取過篩后的預膠化淀粉和醋酸纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉鈉按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50°C下干燥30min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化`床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。實施例2骨化三醇腸溶顆粒處方為:核芯由下列重量百分比的組分制成:骨化三醇 1.5mg葡甲胺 12g聚乙二醇400 5.4g聚乙:醇6000乳糖 150g
低取代羥丙基纖維素 30g
預膠化淀粉適量，腸溶包衣層包含重量百分比為20%的醋酸纖維素苯三酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用；2)取過篩后的預膠化淀粉和醋酸纖維素苯三酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羥丙基纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，70°C下干燥60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。
實施例3骨化三醇腸溶顆粒處方為: 核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9 Og 聚乙二醇400 4 5g 聚乙二醉6000 60g 糊精 180g 微晶纖維素 24.0g聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法為:
I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的聚維酮和羥丙基纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。比較實施例1骨化三醇腸溶顆粒核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 聚乙二醇400 4.5g 聚乙醇 6000 60g
糊精 180g 微晶纖維素 24.0g
聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法為同實施例3:比較實施例2骨化三醇腸溶顆粒核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9%
聚乙醇 6000 60g 糊精 180g 微晶纖維素 24.0g 聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法同實施例3。
比較實施例3骨化三醇腸溶顆粒核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9.0g 聚乙二醇400 4 Sg 糊精 180g
微晶纖維素 24 Og 聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法同實施例3。實施例4穩(wěn)定性實驗及結果1.加速穩(wěn)定性試驗光照強度45001x，于第0、5和10天定時取樣后采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件是:色譜柱:0DS_C18柱，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相:乙腈-水(75:25);檢測波長:265nm ;流速:1.0mL/min ;進樣量:50μ L。理論塔板數(shù)按骨化三醇峰計算應不低5000，骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應大于1.0。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表I。結果表明本發(fā)明的骨化三醇腸溶顆粒中活性成分骨化三醇的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比實施例。

表I加速穩(wěn)定性試驗含量測定結果(％)
O天 5天 10天 實施例1 100.0 9S I 96 I 實施例 2 100.2 97 9 95.8
實施例 3 99.9 98.4 96.9 比較實施例1 99.9 89.9 85.8 比較實施例2 100 I 88.5 86 2
比較實施例3 100.1 88.3 8^62.長期穩(wěn)定性試驗溫度25°C、相對濕度60%下放置36個月，分別于0、3、6、12、24和36個月時取樣采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件同加速穩(wěn)定性試驗。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表2。結果表明本發(fā)明的骨化三醇腸溶顆粒中活性成分骨化三醇的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比實施例。
表2長期穩(wěn)定性試驗含量測定結果(％)
權利要求
1.一種骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，該腸溶顆粒由核芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 2.0-4.0% 聚乙::醇 400 1.2-1.8% 聚乙二酔 6000 15-25% 填充劑 50.0-70.0%崩解劑 5.0-10.0% 粘合劑適量。
2.根據(jù)權利要求1所述的骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，所述腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，所述核芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005%葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充劑 60.0%崩解劑 8.0% 粘合劑適量。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，所述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶顆粒，其特征在于，所述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。
7.權利要求1-6所述的骨化三醇腸溶顆粒的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯； 5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。
8.權利要求7所述的骨化三醇腸溶顆粒的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯。
5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，分裝、密封、包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種骨化三醇腸溶顆粒及其制備方法。該腸溶顆粒由核芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充劑50.0-70.0%、崩解劑5.0-10.0%和粘合劑適量。該腸溶顆粒中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號A61P19/10GK103142498SQ20131009251
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月21日 優(yōu)先權日2013年3月21日
發(fā)明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾制藥有限公司