專利名稱：一種含有姜黃素與白芨膠的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素是一種天然色素，主要來源于姜科植物姜黃Curcuma longa L.的根莖，是姜黃中的主要活性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，姜黃素具有利膽、降血脂、抗炎、抗風(fēng)濕、抗菌、 抗癌、抗氧化、清除自由基等生理功能和作用，可以廣泛用于醫(yī)學(xué)、食品、化妝品領(lǐng)域(梅全喜等，現(xiàn)代中藥藥理手冊，中國中醫(yī)藥出版社，1998，490-491)。然而，姜黃素具有不穩(wěn)定性和水不溶性，在空氣中易于褪色，現(xiàn)有藥物劑型主要為注射制劑、微乳制劑和軟膠囊制劑 (崔晶等，姜黃素微乳的研制及其性質(zhì)研究，中國藥學(xué)雜志，2005，4(K24) :1877-1880),生物利用度也不令人滿意，限制了它在食品工業(yè)和藥物制劑中的推廣應(yīng)用。近年來經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在粘附控釋材料和經(jīng)皮促滲手段方法等方面取得了很大進展，其中一些已用于臨床并形成商品，顯示了可喜的前景。經(jīng)皮給藥對于皮膚局部疾病的治療以及某些疾病的全身治療都具有重要意義(梁文權(quán)等，經(jīng)皮給藥產(chǎn)品開發(fā)現(xiàn)狀，中醫(yī)外治雜志，2005，14(1) :3)。而姜黃素經(jīng)皮給藥制劑，存在的關(guān)鍵問題是如何確保藥物的穩(wěn)定性，藥物的透皮速率以及貼劑的粘附性能。另外，如何使藥物從基質(zhì)中釋放出來以及促進藥物透皮吸收，仍是需要制劑工作者進一步研究的課題(崔福德，藥劑學(xué)，人民衛(wèi)生出版社， 2005 =425-433 ；潘衛(wèi)三，新藥制劑技術(shù)，化學(xué)工業(yè)出版社，2004 =201-202)。而姜黃素在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用成功對傳統(tǒng)中藥的開發(fā)利用具有重要意義(劉強等，中藥經(jīng)皮給藥制劑的進展及發(fā)展趨勢，中醫(yī)外治雜志，2004，13 (1) :31-33)。白芨為蘭科植物白芨(Bletilla striata(Thunb)Reichb. f)的干燥塊莖，具有收斂止血，消腫生肌等功效，可治療出血、肺病、燒傷等，也可用于化妝品中有保護皮膚、延緩衰老的功效。白芨膠是白芨中富含的天然水溶性多糖，它是由4分子甘露糖和1分子葡萄糖組成的葡萄糖配甘露聚糖，相對分子質(zhì)量在10萬-20萬左右。白芨膠具有多種生物活性，臨床用于抗炎促凝血、抗腫瘤、抗補體活性、免疫抑制等作用，可用作制劑輔料，如成膜材料、 助懸劑、乳化劑等，還可用于日化產(chǎn)品中，替代化學(xué)增稠劑，并具有減少刺激性、保護皮膚、 延緩衰老等功能，是極有發(fā)展前景的生物醫(yī)學(xué)材料(王軍等，白芨膠的臨床應(yīng)用，中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，24 (9)，556-557)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以較高濃度分布于皮膚表面，穩(wěn)定性好、溶解度高、生物利用度好、改善患者用藥順應(yīng)性的含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑。本發(fā)明的另一個目的是提供上述含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑的制備方法。為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑，包括以下重量配比的組分
姜黃素0.2 0.5白芨膠1.0 2. 5 骨架材料2. 0 5. 0膠粘劑0.4 1.4 保濕劑25. 0 65. 0 交聯(lián)劑0. 1 0. 2固體分散材料0 5. 0 促滲劑0 1. 5 水35. 0 58. 0其中所述骨架材料為聚丙烯酸。所述膠粘劑為選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、淀粉、聚乙烯醇(PVA)、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇中的一種或多種；所述保濕劑為選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、乙二醇、1，3_ 丁二醇中的一種或多種。所述交聯(lián)劑為氫氧化鋁。所述固體分散材料為選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、殼聚糖、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一種或多種，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮或甘露醇。所述促滲劑為選自羥丙基-β-環(huán)糊精、冰片、薄荷油、橄欖油、尿素中的一種或多種。上述固體分散材料的重量配比優(yōu)選為1. 0 5. 0，促滲劑優(yōu)選0. 5 1. 5。在一種優(yōu)選實施方式中，所述凝膠貼劑包括如下重量配比的組分
姜黃素0.2 0.5白芨膠1.0 2. 5 聚丙烯酸2.0 5.0
聚乙烯吡咯烷酮0.2 0.8聚乙烯醇0.1 0.3 羥丙甲纖維素0.1 0.3 甘油15.0 35.0丙二醇5.0 15.0 聚乙二醇5.0 15.0
固體分散材料0 5.0 氫氧化鋁0.1 0.2 促滲劑0 1.5
水 35.0 58.0。其中固體分散材料的重量配比進一步優(yōu)選為1. 0 5. 0，促滲劑為0. 5 1. 5。本發(fā)明的白芨膠可通過以下方法制備將1重量份(以g計)白芨藥材粉碎后加入10 12倍體積(以ml計)的蒸餾水中，加熱至50°C攪拌1小時，過濾，收集提取液；然后藥渣分別加5 6倍體積(以ml計)的蒸餾水重復(fù)提取1 3次；合并提取液，濃縮至一半體積，加入95 %乙醇調(diào)節(jié)乙醇質(zhì)量濃度至70 %，析出沉淀，離心，收集沉淀，用乙醇洗滌，于80°C干燥，得到白芨膠。本發(fā)明還提供上述含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑的制備方法，包括步驟1)姜黃素固體分散體的制備按照處方用量配比，將姜黃素溶于適量有機溶劑中，與固體分散材料混合，于60°C水浴加熱條件下充分?jǐn)嚢?，蒸發(fā)除去有機溶劑，放冷至室溫，再于45 55°C真空干燥箱中干燥釙，粉碎，過篩，即得；2)基質(zhì)的制備按照處方用量配比，將白芨膠、保濕劑、交聯(lián)劑在25°C 35°C水浴條件下攪拌均勻，然后加入骨架材料、膠粘劑、促滲劑，充分?jǐn)嚢瑁吹茫?)含藥膠的制備按照處方用量配比，將姜黃素或步驟1)制備的姜黃素固體分散體用適量溶劑(水或甘油)溶解分散后加到基質(zhì)中，加入剩余的水，充分?jǐn)嚢杈鶆?，脫氣泡?即得；4)凝膠貼劑的制備將含藥膠涂于背襯層上，于40 60°C下干燥0. 5 3. 5h，上蓋保護層，裁切，即得。在一種實施方式中，步驟1)中姜黃素可以溶于無水乙醇、丙酮等易揮發(fā)有機溶劑，真空干燥通常是在約50°C進行約5小時，過篩可以是80目、100目或其他不同孔徑的篩。
在一種實施方式中，步驟2)中膠粘劑可以預(yù)先配制的0. 5 IOwt %的水溶液形式添加，通過將其稀釋為膠狀水溶液，有利于各組分快速均勻地混合。例如，優(yōu)選地，聚乙烯吡咯烷酮是以1. 5 8. 5wt%的水溶液形式添加，聚乙烯醇是以1. 5 9. 5wt%的水溶液形式添加，羥丙甲纖維素是以0. 5 3. 5wt%的水溶液形式添加。在一種實施方式中，步驟幻中白芨膠也可以不經(jīng)提取，以白芨藥材粉末的形式直接添加到所述凝膠貼劑中。當(dāng)以白芨粉末的形式使用時，其用量大約相當(dāng)于白芨膠用量的 3 4倍。在一種實施方式中，步驟幻中脫氣泡可以采用超聲、靜置或離心等方法進行。在一種實施方式中，步驟4)中背襯層可以是醋酸纖維素、人造棉布、或醫(yī)用無紡布等，保護層可以是聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、玻璃紙、或聚酯薄膜等。本發(fā)明的有益效果在于，將骨架型與膠粘劑分散型等機理相結(jié)合，促進藥物的透皮吸收和持續(xù)釋放。將姜黃素與白芨膠作為活性成分，協(xié)同作用增強藥效，同時白芨膠可以保護皮膚，減少刺激；凝膠狀的白芨膠也可作為粘附材料，與骨架材料聚丙烯酸粘附于皮膚上并作為藥物貯庫控制釋放藥物，使所述凝膠貼劑的活性成分作用持久，能夠長時間穩(wěn)定給藥。此外，還可以選擇性添加固體分散材料和促滲劑。固體分散材料在保證使藥物穩(wěn)定性的同時，使藥物在基質(zhì)內(nèi)有較高的溶解度，順利通過基質(zhì)釋放到皮膚表面；促滲劑使藥物可以從皮膚表面透過角質(zhì)層，擴散進入真皮。上述各組分的聯(lián)合應(yīng)用，使凝膠貼劑中的姜黃素達到透皮吸收并緩慢持續(xù)釋放的目的，并且減少藥物對皮膚的刺激性，達到保護皮膚的目的。本發(fā)明的含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑可以用于治療多種疾病，包括關(guān)節(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎、皮膚癌的輔助治療或乳腺癌的輔助治療等。體外評價實驗結(jié)果表明，本發(fā)明的制劑在池釋藥率達到93 %以上；藥物累積透皮量達40 μ g · cm-2以上，藥物制備成固體分散物后累積透皮量達347μ g · cm_2，顯著提高藥物的累積透皮量。該制劑能夠在32h內(nèi)穩(wěn)定給藥。


圖1是本發(fā)明凝膠貼劑樣品的累積釋放百分率Q_t曲線。圖2是本發(fā)明凝膠貼劑樣品的累積透皮量Q-時間t曲線。圖3是本發(fā)明凝膠貼劑樣品的累積透皮量Q_t1/2曲線。
具體實施例方式以下優(yōu)選實施例僅提供用于進一步理解本發(fā)明的特點和優(yōu)點，而不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。其中姜黃素由天津光復(fù)精細(xì)化工研究所提供，批號CB0346-5G-N，白芨 (Bletilla Striata(Thunb)Reichb. f)購自北京同仁堂藥店臨沂分店，其他材料和試劑除非有特別說明，均為普通市售產(chǎn)品。實施例1制備白芨膠稱取白芨粉末約20g，加蒸餾水MOmL，水浴加熱至50°C保溫浸漬，攪拌提取1小時，經(jīng)四層紗布過濾，得提取液。藥渣再加蒸餾水約80 120ml按上述方法重復(fù)提取兩次， 合并三次的濾液，濃縮至一半體積，加95%乙醇使含醇量達70wt%，此時迅速析出大量白色沉淀，離心，回收乙醇，收集沉淀物，用少量乙醇洗滌3次，揮干乙醇，并在80°C左右干燥， 得到白芨膠約5. 6g。棚列2艦鋪舗處方
權(quán)利要求
1.一種含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑，其特征在于，包括以下重量配比的組分 姜黃素0. 2 0. 5 白芨膠1. 0 2. 5 骨架材料2. 0 5. 0膠粘劑0. 4 1. 4 保濕劑25. 0 65. 0 交聯(lián)劑0. 1 0. 2 固體分散材料0 5.0 促滲劑0 1.5 水；35.0 58. 0 其中所述骨架材料為聚丙烯酸；所述膠粘劑為選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、淀粉、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇中的一種或多種；所述保濕劑為選自甘油、丙二醇、 山梨醇、聚乙二醇、乙二醇、1，3_ 丁二醇中的一種或多種；所述交聯(lián)劑為氫氧化鋁；所述固體分散材料為選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、殼聚糖、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一種或多種；所述促滲劑為選自羥丙基-β-環(huán)糊精、冰片、薄荷油、橄欖油、尿素中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑，其特征在于，所述凝膠貼劑包括以下重量配比的組分姜黃素0.2 0.5白芨膠1.0 2.5 聚丙烯酸2.0 5.0聚乙烯吡咯烷酮0.2 0.8 甘油15.0 35.0 固體分散材料0 5.0聚乙烯醇0.1 0.3羥丙甲纖維素0.1 0.3丙二醇5.0 15.0 聚乙二醇5.0 15.0 氫氧化鋁0.1 0.2 促滲劑0 1.57jC 35.0 58.0。
3.如權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑，其特征在于，所述白芨膠是通過以下方法制備將1 重量份白芨藥材粉碎后加入10 12倍體積的蒸餾水中，加熱至50°C攪拌1小時，過濾，收集提取液；然后藥渣分別加5 6倍體積的蒸餾水重復(fù)提取1 3次；合并提取液，濃縮至一半體積，加入95 %乙醇調(diào)節(jié)乙醇質(zhì)量濃度至70 %，析出沉淀，離心，收集沉淀，用乙醇洗滌，于80°C干燥，得到白芨膠。
4.如權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑，其特征在于，所述凝膠貼劑包括以下重量配比的組分姜黃素0. 4、白芨膠2. 5、聚丙烯酸3. 0、聚乙烯吡咯烷酮0. 8、聚乙烯醇0. 3羥丙甲纖維素0. 2、甘油15. 0、丙二醇15. 0、聚乙二醇5. 0、氫氧化鋁0. 1、水57. 7。
5.如權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑，其特征在于，所述凝膠貼劑包括以下重量配比的組分姜黃素0. 4、白芨膠2. 0、聚丙烯酸4. 0、聚乙烯吡咯烷酮0. 6、聚乙烯醇0. 1、羥丙甲纖維素0. 3、甘油25. 0、丙二醇15. 0、聚乙二醇10. 0、氫氧化鋁0. 2、聚乙烯吡咯烷酮k-304. 0、水 38. 4。
6.如權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑，其特征在于，所述凝膠貼劑包括以下重量配比的組分姜黃素0. 4、白芨膠1. 0、聚丙烯酸5. 0、聚乙烯吡咯烷酮0. 3、聚乙烯醇0. 1、羥丙甲纖維素0. 1、甘油35. 0、丙二醇10. 0、聚乙二醇10. 0、氫氧化鋁0. 1、甘露醇3. 0、水35. 0。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的凝膠貼劑的方法，包括步驟1)姜黃素固體分散體的制備按照處方用量配比，將姜黃素溶于適量有機溶劑無水乙醇或丙酮中，與固體分散材料混合，于60°C水浴加熱條件下充分?jǐn)嚢?，蒸發(fā)除去有機溶劑， 放冷至室溫，再于45 55°C真空干燥箱中干燥證，取出粉碎，過篩，即得；2)基質(zhì)的制備按照處方用量配比，將白芨膠、保濕劑、交聯(lián)劑在25°C 35°C水浴條件下攪拌均勻，然后加入骨架材料、膠粘劑、促滲劑，充分?jǐn)嚢?，即得?)含藥膠的制備按照處方用量配比，將姜黃素或者步驟1)制備的姜黃素固體分散體用適量水或甘油溶解分散后加到基質(zhì)中，加入剩余的水，充分?jǐn)嚢杈鶆?，脫氣泡，即得?)凝膠貼劑的制備將含藥膠涂于背襯層上，于40 60°C下干燥0.5 3. 5h，上蓋保護層，裁切，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中膠粘劑是以0.5 10wt%的水溶液形式添加。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中膠粘劑選自聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇和羥丙甲纖維素，并且聚乙烯吡咯烷酮是以1. 5 8. 5wt%的水溶液形式添加，聚乙烯醇是以1. 5 9. 5wt%的水溶液形式添加，羥丙甲纖維素是以0. 5 3. 5wt%的水溶液形式添加。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有姜黃素和白芨膠的凝膠貼劑，包括以下重量配比的組分姜黃素0.2～0.5、白芨膠1.0～2.5、聚丙烯酸2.0～5.0、膠粘劑0.4～1.4、保濕劑25.0～65.0、氫氧化鋁0.1～0.2、固體分散材料0～5.0、促滲劑0～1.5和水35.0～58.0，膠粘劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素和聚乙烯醇等，保濕劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇等，固體分散材料選自聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆等，促滲劑選自羥丙基-β-環(huán)糊精、冰片、薄荷油、橄欖油等。該凝膠貼劑中姜黃素能夠透皮吸收并緩慢持續(xù)釋放，長時間穩(wěn)定給藥，并且白芨膠可以保護皮膚，減少藥物對皮膚的刺激性。
文檔編號A61P35/00GK102284012SQ20111022736
公開日2011年12月21日 申請日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月9日
發(fā)明者張曉麗, 王建奪, 高振坤 申請人:臨沂大學(xué)