專利名稱：生物活性保健制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于改善精神的和身體的機(jī)能的生物活性保健劑。
目前，有關(guān)大眾健康的問(wèn)題已引起社會(huì)的極大關(guān)注，在這方面已取得了顯著進(jìn)展。飲食的重要性、體育鍛煉和擺脫壓力均是人們關(guān)心的焦點(diǎn)。盡管人們已認(rèn)識(shí)到那些直接引起精神和身體機(jī)能損害的因素和引起過(guò)早衰老的因素，但是，還沒有試圖為大眾提供一種起碼能維持這些機(jī)能、更不用說(shuō)增強(qiáng)這些機(jī)能的制品，該制品應(yīng)易于服用，或許甚至可成為大眾日常消費(fèi)的飲料的一部分。實(shí)際上，現(xiàn)在市售的飲料，尤其是軟飲料都從保健觀點(diǎn)出發(fā)竭力證明其適用性，如貼在其上面的不含咖啡因、低熱量、無(wú)添加劑的標(biāo)志。本發(fā)明的目的在于用一種新的方法使一項(xiàng)或多項(xiàng)上述這些限制減到最小，本法介紹了一種用于保持和改善精神的和身體的機(jī)能的制品，它可作為清涼飲料部分或其他類似的適當(dāng)形式經(jīng)常服用。
本發(fā)明提供一種增效組合物(synergisticcomposition)，它包含±甲亞砜和生理可接受的、有機(jī)的、在體內(nèi)釋放巰基的氨基酸。已發(fā)現(xiàn)該組合物非常驚人并出人意料地抗疲勞，增加日?；顒?dòng)的耐力，提高精神和身體的敏銳性和機(jī)能并增加健康的感覺。所以，本發(fā)明提供了一種精神和身體保健的促進(jìn)劑。如果經(jīng)常服用以清涼飲料或保健食品形式的本發(fā)明組合物該促進(jìn)效果更為顯著。
本發(fā)明組合物的活性成分顯示協(xié)同作用，即各活性成分單獨(dú)作用之合小于它們的聯(lián)合作用，這表明組合物中的各成分是以各成分相互作用的形式存在，而不僅是簡(jiǎn)單的混合。
最適合本發(fā)明的范圍和目的的、優(yōu)選的、生理可接受的、有機(jī)的、在體內(nèi)釋放巰基的氨基酸包括胱氨酸，半胱胺，半胱氨酸和蛋氨酸，其中的羧基已被酯化，優(yōu)選被具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基如甲基酯化，S-甲基取代的蛋氨酸的三級(jí)锍衍生物例如蛋氨酸-S-甲基锍的氯化物、溴化物或碘化物。應(yīng)注意到以上試劑中至少有一些具有1個(gè)或1個(gè)以上的光活性中心，具體來(lái)講，如果是氨基酸，則光活性中心位于氨基和羧基取代的碳上。所以，為了消除疑慮，可看到本發(fā)明的范圍擴(kuò)大到既包括各個(gè)同分異構(gòu)體如D-和L-異構(gòu)體，也包括對(duì)映異構(gòu)體，當(dāng)存在2個(gè)和2個(gè)以上光活性中心時(shí)，還包括非對(duì)映體以及包括外消旋DL-混合物在內(nèi)的異構(gòu)體混合物。
詳細(xì)的研究結(jié)果表明本發(fā)明的組合物具下列作用1.清除作為引起組織損傷媒介并維持其損傷的具細(xì)胞毒作用的源自氧的(oxygen-derived)自由基。
2.細(xì)胞保護(hù)作用，在于該組合物保持體內(nèi)生物組織的完整性，因而，增強(qiáng)其對(duì)有害物質(zhì)的抵抗力。
3.通過(guò)供給氨基酸、硫、甲基和巰基進(jìn)行生物合成，因而，促進(jìn)體內(nèi)生物組織的修復(fù)和愈合。
盡管未限制本發(fā)明的范圍，但據(jù)信本發(fā)明提供的有益作用后面的作用機(jī)理是清除源自氧的自由基。
另一方面，本發(fā)明提供一種與生理上可接受的常規(guī)用載體或賦形劑緊密混合的本發(fā)明組合物。所述載體或賦形劑應(yīng)該是可接受的，是指，它對(duì)活組織不產(chǎn)生有害作用，并可與本發(fā)明的所有其他成分配伍。適宜的賦形劑是本領(lǐng)域公知的，例如可參見像theBritishPharmarcopoeia和theBritishNationalFormulary這樣的權(quán)威著作。
可任選地含其他活性成分和/或適宜的載體的本發(fā)明的組合物可口服或經(jīng)非腸道途徑給藥，尤其是通過(guò)靜脈注射給藥。
對(duì)于口服給藥，本發(fā)明組合物和任何伴隨物質(zhì)可為水或糖漿、膠囊、袋劑、丸劑、片劑形式的頓服劑，水性或油性溶液或懸浮液或糖漿中的懸浮液如可含助懸劑的懸浮液，或?yàn)樗托突蛴桶偷娜閯?br> 盡管人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到吸煙和飲酒可嚴(yán)重?fù)p害健康，但是，仍有一些人對(duì)于這些習(xí)慣有害健康的警告毫不理會(huì)，他們不準(zhǔn)備改掉這些習(xí)慣。所以，使用本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)就是可努力使這些癮君子的習(xí)慣所致對(duì)健康損害的程度減至最低。
因此，本發(fā)明的組合物可借助煙直接進(jìn)入肺，在這方面，可將該組合物以粉末或溶液的形式加到煙葉中或加到香煙、雪茄煙和煙斗的煙草中。本發(fā)明組合物也可以溶液或粉末的形式加到香煙的過(guò)濾嘴中或香煙的小釋放孔隙(deliverycompartments)中。這些孔隙中可含有顆粒狀的本發(fā)明組合物，當(dāng)遇煙時(shí)蒸發(fā)，因而，通過(guò)煙釋放所攜帶的物質(zhì)。
也可將本發(fā)明的組合物溶在含酒精的飲料中口服，所述飲料包括白酒、果酒或啤酒。不含酒精的飲料也可作為服用本發(fā)明組合物的溶媒。此外，也可將本發(fā)明的組合物加到果汁、充或未充碳酸氣的礦泉水及所有形式的軟飲料中口服用。當(dāng)希望或需要時(shí)，該類制劑中可含矯味劑、甜味劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可含有本發(fā)明的組合物和任何伴隨物質(zhì)，它們以粉末或顆粒的形式可任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑或表面活性劑或分散劑混合。
有利的是，該組合物的成分可以緩釋或持繼釋放賦形劑形式給藥，多種合適的這類賦形劑為本領(lǐng)域所熟知。
對(duì)于非腸道給藥，本發(fā)明的組合物和任何伴隨物質(zhì)可以是存在于水性或油性賦形劑中的無(wú)菌溶液或懸浮液，它們也可以含有防腐劑和用于使該溶液或懸浮液與用藥者血液等滲的成分?？珊芊奖愕匾詥蝿┝炕蚨鄤┝棵芊馊萜鞯男问教峁┰撝苿?。
對(duì)于以液體形式口服給藥或腸道外給藥，本發(fā)明的成分優(yōu)選為溶液、懸浮劑或乳劑形式，在單位多劑量形式中，濃度為0.1-15%(W/V)，更優(yōu)選0.1-5%(W/V)，當(dāng)為單劑量形式時(shí)，每單劑量中每個(gè)活性成分的含量最好為100-500mg。該劑量可每日服用一次或多次，以間隔2-12小時(shí)為佳，最好每間隔8小時(shí)給藥。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)可進(jìn)一步從以下僅用于舉例說(shuō)明的詳細(xì)的實(shí)施例中得到充分的認(rèn)識(shí)。
實(shí)施例1溶液的制備二甲亞砜0.1gDL-半胱氨酸鹽酸鹽0.1g氯化甲基蛋氨酸锍0.1g(methylmethioninesulphoniumchloride)二次蒸餾水加到100ml本制劑的制備是直接法(straightforwardprocess)，即用二次蒸餾水溶解粉末或稀釋該成分的貯備液。然后，將該混合物攪拌幾秒鐘，灌入玻璃、塑料或金屬容器中，在室溫下貯存。該溶液不應(yīng)該長(zhǎng)期暴露于空氣中。
實(shí)施例2膠囊的制備二甲亞砜100mgDL-半胱氨酸鹽酸鹽100mg氯化甲基蛋氨酸锍200mg在26℃的室溫下制備膠囊。將適當(dāng)重量的各成分粉末在一起徹底混勻，并裝入凝膠膠囊中。然后最好將該膠囊于室溫貯存在不透光或深色玻璃容器中。
實(shí)施例3制劑的使用本發(fā)明的溶液形式可以作為根據(jù)本發(fā)明的目的配制的清涼飲品的一部分方便地服用，該溶液按均分劑量，每日服用量可達(dá)2升，仍是很安全的攝入量。但是，通常希望每日服用量在500ml左右。服用不必定時(shí)或遵照任何特別的安排，可以在希望時(shí)服用。如為了克服過(guò)度勞累或恢復(fù)損害的精神的和/或身體的機(jī)能，在一周內(nèi)增加服用量，每日飲用1-2升可能是合乎需要的。在這些情況下，服用膠囊可能更合適，可每隔8-12小時(shí)服用一粒膠囊，服用一周。
實(shí)施例4對(duì)本發(fā)明組合物的詳細(xì)評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，以便考察本發(fā)明的組合物保護(hù)體內(nèi)生物組織抵御有害藥劑損害的能力和在生物組織受損害后其影響損傷愈合速度的能力。由乙醇引起的大鼠急性胃粘膜損傷是一種合適的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，它能反映出以上提出的目?biāo)。
A.在若干組各20只隨機(jī)選擇性別，重200-280g的Sprague-Dawley大鼠身上，研究了二甲亞砜(DMSO)、氯化甲基蛋氨酸锍(MMSC)和半胱氨酸對(duì)胃粘膜的急性損傷的影響。將單獨(dú)的或合并在組合物中的半胱氨酸、DMSO或MMSC用二次蒸餾水制成溶液。所有藥物都是在動(dòng)物輕度乙醚麻醉下采用orogastric滴注法用6FG飼管飼進(jìn)胃。使動(dòng)物禁食24小時(shí)，然后，將各1ml的半胱氨酸、MMSC和DMSO(單獨(dú)或一同以組合物形式)或二次蒸餾水注入動(dòng)物胃中。1小時(shí)后，給動(dòng)物管飼1ml40%乙醇或二次蒸餾水。2小時(shí)后用過(guò)量乙醚處死動(dòng)物，收集它們的胃酸分泌液，然后用0.1M NaOH滴定到pH7，分析H+的排出量，并將動(dòng)物的胃挑開，檢查乙醇所致急性胃粘膜損傷的程度(mm2表面積表示為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，SEM，每組的表示方法相同)。觀察結(jié)果如下
實(shí)驗(yàn)組顯示損傷的動(dòng)損傷面積mm2(平均值±SEM)物的百分比蒸餾水+蒸餾水0%0蒸餾水+乙醇100%37.1±2.70.1%DMSO+乙醇90%33.2±1.90.5%DMSO+乙醇85%31.1±0.91%DMSD+乙醇80%28.3±0.75%DMSO+乙醇70%25.1±0.510%DMSO+乙醇70%20.4±0.715%DMSO+乙醇70%15.3±0.60.1%MMSC+乙醇90%32.3±1.30.5%MMSC+乙醇80%30.1±0.81%MMSC+乙醇75%26.2±0.75%MMSC+乙醇70%21.3±0.510%MMSC+乙醇70%17.1±0.415%MMSC+乙醇70%15.7±0.50.1%半胱氨酸+乙醇95%34.1±2.10.5%半胱氨酸+乙醇90%31.7±1.21%半胱氨酸+乙醇80%26.3±1.35%半胱氨酸+乙醇75%16.1±0.910%半胱氨酸+乙醇70%15.8±0.615%半胱氨酸+乙醇70%15.2±0.5
實(shí)驗(yàn)組顯示損傷的動(dòng)物的百分比損傷面積mm2(平均值±SEM)0.1%DMSO+0.1%半胱氨酸+0.1%MMSC+乙醇20%3.2±0.80.5%DMSO+0.5%半胱氨酸+0.5%MMSC+乙醇5%1.1±0.21%DMSO+1%半胱氨酸+1%MMSC+乙醇0%05%DMSO+5%半胱氨酸+5%MMSC+乙醇0%010%DMSO+10%半胱氨酸+10%MMSC+乙醇0%015%DMSO+15%半胱氨酸+15%MMSC+乙醇0%0DMSO二甲亞砜MMSC氯化甲基蛋氨酸锍乙醇破壞胃粘膜屏障引起氫離子相反擴(kuò)散和凝固性壞死。已證實(shí)乙醇所致急性胃粘膜損傷是以源自氧的自由基為媒介的。對(duì)這種損傷的防御取決于半胱氨酸、DMSO和MMSC各自的劑量。但是，為防御乙醇所致?lián)p傷，將這些藥物一同服用顯示出協(xié)同作用。其作用并不影響胃酸的分泌，因而，表明具細(xì)胞保護(hù)性質(zhì)。據(jù)信該性質(zhì)后面的機(jī)理是清除作為引起組織損傷媒介的具細(xì)胞毒性的源自氧的自由基。
B.考察半胱氨酸、DMSO和MMSC分別或合并給藥影響乙醇所致急性胃粘膜損傷的愈合速度的能力。若干組各20只隨機(jī)選擇性別、重170-260g的Sprague-Dawley大鼠被禁食24小時(shí)，然后，在乙醚麻醉下，采用orogastric滴注法用6FG飼管將1ml40%乙醇或二次蒸餾水管飼入胃。1小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)后，采用類似方法給動(dòng)物管飼1ml二次蒸餾水或半胱氨酸、DMSO和MMSC的溶液(用二次蒸餾水單獨(dú)制備或一同制備)。在第二次及第三次滴注后6小時(shí)，均將每組中的10只動(dòng)物用過(guò)量乙醚處死，收集它們的胃酸分泌液并按上述方法分析H+排出量，并將它們的胃挑開檢查，以估價(jià)粘膜的完整性并確定有無(wú)損傷。觀察到如下結(jié)果
實(shí)驗(yàn)組顯示損傷的動(dòng)物的百分比(n=20)第二次給藥后第三次給藥后蒸餾水+蒸餾水0%0%乙醇+蒸餾水100%80%乙醇+0.1%DMSO90%80%乙醇+0.5%DMSO85%75%乙醇+1%DMSO80%70%乙醇+5%DMSO75%70%乙醇+10%DMSO75%65%乙醇+15%DMSO70%65%乙醇+0.1%MMSC90%80%乙醇+0.5%MMSC85%75%乙醇+1%MMSC80%75%乙醇+5%MMSC80%70%乙醇+10%MMSC70%70%乙醇+15%MMSC70%70%乙醇+0.1%半胱氨酸95%80%乙醇+0.5%半胱氨酸90%80%乙醇+1%半胱氨酸85%75%乙醇+5%半胱氨酸80%70%乙醇+10%半胱氨酸75%70%乙醇+15%半胱氨酸70%70%
實(shí)驗(yàn)組顯示損傷的動(dòng)物的百分比(n=20)第二次給藥后第三次給藥后乙醇+0.1%DMSO+0.1%半胱氨酸+0.1%MMSC25%5%乙醇+0.5%DMSO+0.5%半胱氨酸+0.5%MMSC5%0%乙醇+1%DMSO+1%半胱氨酸+1%MMSC0%0%乙醇+5%DMSO+5%半胱氨酸+5%MMSC0%0%乙醇+10%DMSO+10%半胱氨酸+10%MMSC0%0%乙醇+15%DMSO+15%半胱氨酸+15%MMSC0%0%DMSO二甲亞砜MMSC氯化甲基蛋氨酸锍這組實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明半胱氨酸、DMSO和MMSC均促進(jìn)乙醇所致急性胃粘膜損傷的愈合，而且當(dāng)將它們合并給藥時(shí)，在該方面還有協(xié)同作用。這些作用對(duì)胃酸分泌無(wú)任何影響。所以，可以認(rèn)為該促進(jìn)愈合作用是通過(guò)細(xì)胞水平的作用機(jī)制來(lái)達(dá)到的，如清除具細(xì)胞毒作用的源自氧的自由基，它對(duì)組織有損害作用，破壞組織愈合;此外，還包括與給予硫、甲基和巰基相結(jié)合的生物合成。
根據(jù)以上兩組實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可得出結(jié)論半胱氨酸、DMSO和MMSC可通過(guò)維持組織的完整性和增強(qiáng)組織的抵抗力(細(xì)胞保護(hù)作用)來(lái)保護(hù)組織免受毒性物質(zhì)的損害，并促進(jìn)損傷組織的愈合和修復(fù)。此外，合并服用半胱氨酸、DMSO和MMSC可以協(xié)同方式加強(qiáng)它們的有益作用。所以，這些試劑相互作用形成組合物。而且，看來(lái)在本發(fā)明的實(shí)施例1和例2中所使用的劑量是適于本發(fā)明目的的最佳劑量。
實(shí)施例5臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了預(yù)期的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)。對(duì)照組服用二次蒸餾水，而治療組給與實(shí)施例1所述的在二次蒸餾水中的本發(fā)明制劑。在所有這些試驗(yàn)中，日劑量為每8小時(shí)200ml。隨機(jī)化是通過(guò)抽取密封信封來(lái)完成。治療代號(hào)只有在每次試驗(yàn)結(jié)束才公布。在排除那些不能完全評(píng)價(jià)的例外，得到如下實(shí)驗(yàn)結(jié)果A.在三周的研究后，服用本制劑的一組大學(xué)生(n＝41，22名男生和19名女生，年令19-22歲，平均20歲)與作為對(duì)照組的一組大學(xué)生(n＝39，21名男生和18名女生，年令19-23歲，平均21歲)相比，在整個(gè)一節(jié)課里對(duì)以前標(biāo)明“不感興趣”的題目集中精力的能力明顯增加(用帶Yates′校正的X2檢驗(yàn)，P＜0.001)。
B.在大學(xué)生準(zhǔn)備他們的期末考試中，他們的回憶學(xué)過(guò)的知識(shí)的能力在服用本制劑(n＝25，17名男生和8名女生，年令18-22歲，平均20歲)兩周后相對(duì)于對(duì)照組(n＝27，15名男生和12名女生，年令18-24歲，平均20歲)明顯增加(P＜0.001，帶Yates′校正的X2檢驗(yàn))。本研究闡明的益處是提高了掌握并記住所學(xué)知識(shí)的能力，以及對(duì)這些知識(shí)有更清楚的記憶并更容易將其回憶出來(lái)。
C.47例(30名男性和17名女性，年令30-57歲，平均48歲)被隨機(jī)選出接受本制劑，而另外45例(25名男性和20名女性，年令32-61歲，平均51歲)被隨機(jī)選出作為對(duì)照組，治療4周，以考察對(duì)一系列快速顯示的物體的組成的記憶能力的影響。兩周后，治療組與對(duì)照組相比在記憶能量上有40%提高，而到該研究結(jié)束時(shí)增加到80%。
D.30名公司行政人員(24名男性和6名女性，年令32-55歲，平均42)被隨機(jī)選出作為主動(dòng)治療組，31名公司行政人員(22名男性和9名女性，年令36-57歲，平均45歲)被隨機(jī)選出作為對(duì)照組，治療6周，以比較他們的應(yīng)付工作壓力的能力，連同所保持的工作水平、過(guò)度焦慮的降低程度和增強(qiáng)的工作上的精神和身體要求的耐受性。據(jù)報(bào)告所有治療例在以上項(xiàng)目方面均有顯著提高，而在任何對(duì)照受試者中均沒達(dá)到。
E.使其工作量均等分配在兩周時(shí)間里的住院醫(yī)，在他們頭一周工作結(jié)束時(shí)，交給他們一份專門的調(diào)查表，以估計(jì)他們體力消耗和疲勞的程度，然后將他們隨機(jī)分為治療組(n＝21，12名男性和9名女性，年令24-29歲，平均26歲)或?qū)φ战M(n＝20，11名男性和9名女性，年令23-31歲，平均25歲)。在第二周結(jié)束時(shí)，給所有受試者同樣的調(diào)查表，以便檢查對(duì)于身體機(jī)能是否已產(chǎn)生有益的作用。盡管對(duì)照組沒有得到有任何明顯益處的報(bào)告，但所有服用本制劑的受試者與一周前相比在對(duì)付工作負(fù)荷的體力上有顯著的增加而且疲勞程度大大降低。
F.將正在受訓(xùn)的運(yùn)動(dòng)員隨機(jī)選出服用本發(fā)明的制劑(n＝45，32名男性和13名女性，年令18-33歲，平均23歲)或隨機(jī)選出作為對(duì)照組(n＝43，31名男性和13名女性，年令18-31歲，平均27歲)，研究進(jìn)行了6周，以檢查他們?cè)谶\(yùn)動(dòng)耐力和身體機(jī)能方面較以前提高的程度。盡管對(duì)照組中沒有人得到任何所述的益處，但是，所有治療組成員則均提高了運(yùn)動(dòng)耐力，并且增強(qiáng)了身體機(jī)能和健康的水平。
G.將中年且體重超重的受試者在開始作為減肥項(xiàng)目一部分的體力鍛煉開始前隨機(jī)分組，并治療6周以估價(jià)他們的身體機(jī)能。有12名治療例(8名男性和4名女性，年令52-64歲，平均56歲)和15名對(duì)照例(8名男性和7名女性，年令50-63歲，平均55歲)。該研究結(jié)束時(shí)，人們注意到治療例在運(yùn)動(dòng)耐力、身體機(jī)能和耐力及降低疲勞程度每一項(xiàng)上均明顯優(yōu)于對(duì)照例。
實(shí)施例6急性毒性研究用二次蒸餾水制備二甲亞砜(DMSO)、氯化甲基蛋氨酸锍(MMSC)和半胱氨酸溶液。所制備的制劑如下1.1%半胱氨酸+1%DMSO+1%MMSC2.2%半胱氨酸+2%DMSO+2%MMSC3.5%半胱氨酸+5%DMSO+5%MMSC4.10%半胱氨酸+10%DMSO+10%MMSC5.15%半胱氨酸+15%DMSO+15%MMSC使若干組各10只雌雄均有、重200-300克的Sprague-Dawley大鼠禁食24小時(shí)，然后按以下途徑給與以上提到制劑中的一種經(jīng)腹膜內(nèi)注射進(jìn)入鼠的左髂窩、肌內(nèi)注射或在輕度乙醚麻醉下orogastric滴注。對(duì)動(dòng)物觀察24小時(shí)，然后，允許進(jìn)食和飲水，并再觀察6天。然后用過(guò)量乙醚將它們處死并做完全尸檢。
在體重200-250克的Syrian金倉(cāng)鼠和體重50-60克的裸鼠身上也進(jìn)行了同樣的研究。在后一鼠種的實(shí)驗(yàn)中，在給藥前后禁食時(shí)間減到12小時(shí)，而且每種制劑只給0.25ml。
以上各組動(dòng)物中沒有死亡發(fā)生。在任何動(dòng)物身上沒有觀察到有不安、痛苦、興奮、倦睡、戒斷癥狀(withdrawal)、抑郁、嘔吐或腹瀉現(xiàn)象。尸檢結(jié)果證明本治療不存在急性毒性。
所以，可以認(rèn)為在很寬的劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明的組合物不產(chǎn)生任何明顯的或可注意到的副作用或急性毒性，因此證明上文提及的所選定的劑量水平是極為安全的。
給幾組各10名年令為18-41歲的健康男性志愿者口服用二次蒸餾水配制的下述制劑中的一種，安全限為5ml，每日服用4次，連續(xù)10天1.1%半胱氨酸+1%DMSO+1%MMSC2.5%半胱氨酸+5%DMSO+5%MMSC3.10%半胱氨酸+10%DMSO+10%MMSC4.15%半胱氨酸+15%DMSO+15%MMSC每天進(jìn)行兩次體檢，每天進(jìn)行一次常規(guī)血液學(xué)和生化試驗(yàn)(包括肝和泌尿功能試驗(yàn)，血糖和血清淀粉酶水平和血液氣體值)及尿檢。每隔一天做帶監(jiān)測(cè)心肌酶水平的心電圖。
在任何受試者中未發(fā)現(xiàn)急性毒性或任何明顯的副作用。此外，所用的制劑均具很好的耐受性，沒有任何明顯的不適應(yīng)。所以，確定了供人使用的選定的本發(fā)明組合物的安全劑量。
應(yīng)該理解的是，盡管在本發(fā)明的增效組合物中，二甲亞砜和巰基釋放劑通常按相似的重量被使用，但其他比例也可使用。通常，按重量比，可使用從10∶1到1∶20的比例，以從5∶1到1∶10為佳，以約1∶2為最好。
權(quán)利要求
1.一種增效組合物，該組合物含二甲亞砜和生理可接受、有機(jī)的體內(nèi)巰基釋放劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的巰基釋放劑選自半胱氨酸、半胱胺、胱氨酸、二甲亞砜、其中羧基已被酯化的蛋氨酸和蛋氨酸的S-甲基取代的三級(jí)锍衍生物。
3.按權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述羧基已被具1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基所酯化。
4.按權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的蛋氨酸衍生物包括蛋氨酸-S-甲基锍的溴化物、碘化物或氯化物。
5.按權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述巰基釋放劑包括半胱氨酸和氯化甲基蛋氨酸锍。
6.按照權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項(xiàng)的組合物，其中所述的二甲亞砜和巰基釋放劑的含量為1∶10至5∶1重量比。
7.含二甲亞砜和生理可接受的、有機(jī)的體內(nèi)巰基釋放劑的組合物在制備可促進(jìn)身體和/或精神健康的制劑方面的用途。
8.用于促進(jìn)身體和/或精神健康的含按照權(quán)利要求1-6中任一權(quán)項(xiàng)的組合物以與生理可接受的載體緊密混合物形式的制劑。
9.按權(quán)利要求8的液體制劑，含至少各為0.1%(W/W)的methane和巰基釋放劑。
10.按照權(quán)利要求9的制劑，含各為0.1-15%(W/W)的二甲亞砜和巰基釋放劑。
11.按照權(quán)利要求8的口服制劑，為單位劑量形式，每單位劑量含各為100-500mg的二甲亞砜和巰基釋放劑。
12.按照權(quán)利要求8的吸入制劑，包括為在使用時(shí)以吸煙制品的煙霧形式釋放巰基釋放劑和二甲亞砜的吸煙制品。
13.促進(jìn)身體和/或精神健康的方法，它包括給與有效量的按照權(quán)利要求8的制劑。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中所述制劑每天至少使用兩次。
全文摘要
本發(fā)明涉及含二甲亞砜和生理可接受的、有機(jī)的體內(nèi)疏基釋放劑的增效組合物和它們以制劑形式的用途，并涉及用于促進(jìn)身體和/或精神健康的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1108523SQ9410301
公開日1995年9月20日 申請(qǐng)日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請(qǐng)人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆