專利名稱：一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，特別涉及一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液及其制備方法。
背景技術：
帕洛諾司瓊是瑞士 Helsinn Healthcare公司研制開發(fā)的一種高效、持久的5_輕色胺受體亞型3 (5-HT3)的選擇性拮抗劑，臨床上主要用于治療癌癥化療、放療時嘔吐反應。其化學名為2- [ (S)-I-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a (S)，4，5，6-六氫-IH-苯并異喹啉-I-酮。2003年7月在美國批準上市鹽酸帕洛諾司瓊注射劑(規(guī)格5mL :0. 25mg)，商品名Aloxi。其特點是對5-羥色胺3受體親和力高、阻斷作用強，毒副作用小，在體內生物半衰期長(約40小吋)，對延遲性嘔吐比現(xiàn)有其它5-羥色胺3受體拮抗劑有效，是ー種安全、有效、作用持久的止吐剤。CN1758911A公開了ー種用于化療止吐的穩(wěn)定的鹽酸帕洛諾司瓊溶液制劑，包括鹽酸帕洛諾司瓊濃度范圍是O. 01mg/ml 5. 0mg/ml,pH是4. 00 6. 00，輔料為檸檬酸、檸檬酸三鈉、EDTA、甘露醇等。CN101007004A公開了ー種帕洛諾司瓊注射液，包括帕洛諾司瓊或其藥物上可接受鹽，pH緩沖劑、pH調節(jié)劑、等滲調節(jié)劑和金屬絡合劑，其中金屬絡合劑為こ烯ニ胺四こ酸鈣ニ鈉鹽。以上文獻公開的帕洛諾司瓊注射液均含有金屬絡合劑EDTA或EDTA ニ鈉，而EDTA可與鈣離子結合成可溶的絡合物引起鈣的減少，在靜脈注射中，制劑中含有EDTA或EDTA- ニ鈉會導致患者血鈣下降。其它金屬絡合劑如EDTA-鈣鈉，雖然不會絡合鈣離子，不致產生低鈣情況，但是長期應用可引起微量元素減少。同時螯合劑價格昂貴，導致生產成本升高。CN1965829A和CN101461806A公開了ー種帕洛諾司瓊注射液，含有帕洛諾司瓊或其可藥用鹽，氯化鈉。CN101057827A公開了ー種帕洛諾司瓊注射液，含有鹽酸帕洛諾司瓊、葡萄糖、甘氨酸。CN1682728A公開了ー種帕洛諾司瓊注射液，含有帕洛諾司瓊或其鹽，葡萄糖，朽1檬酸，朽1檬酸三鈉。CN1823775A公開了ー種帕洛諾司瓊注射液,含有帕洛諾司瓊或其鹽和注射用附加劑，注射用附加劑包括(a)檸檬酸鹽緩沖液，和(b)木糖醇或山梨醇或氯化鈉。US2010048607A1公開了ー種不含EDTA的帕洛諾司瓊制劑配方，含有鹽酸帕洛諾司瓊，甘露醇，醋酸鈉，NaOH和/或HC1，7jC，PH為5± I。以上文獻公開的帕洛諾司瓊注射液為了控制帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性，均含有等滲調節(jié)劑，有的輔料價格昂貴，如甘露醇和金屬絡合物，有的輔料用量較多，如檸檬酸和檸檬酸三鈉，使其生產成本較高。CN1615864A公開了ー種帕洛諾司瓊及其藥物上可接受的鹽的粉針制劑，由帕洛諾司瓊及其鹽，還可以加入PH調節(jié)劑磷酸ニ氫鈉、馬來酸、酒石酸等，但該配方在制成注射液時穩(wěn)定性不好，不適于長期存放
發(fā)明內容
針對現(xiàn)有技術存在的不足，本發(fā)明提供一種不含金屬絡合物且不含等滲調節(jié)劑、穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液。本發(fā)明的技術方案如下一種帕洛諾司瓊注射液，含有主藥帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽以及pH緩沖劑、PH調節(jié)劑和注射用水。主藥中，所述的帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽，指在制備藥物組合物中使用的、通常是安全、無毒以及具有止吐藥理學活性的帕洛諾司瓊無機酸鹽或帕洛諾司瓊有機酸鹽，其中的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有機酸選自醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、環(huán)戊酸、環(huán)己酸、こニ酸、丙酮酸、乳酸、丙ニ酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基こ酸、甲磺酸、こ磺酸、2-羥こ基磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸、叔戊酸、月桂硫磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或己ニ烯ニ酸；其中，所述的帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸帕洛諾司瓊或硫 酸帕洛諾司瓊。當主藥為帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽時，主藥在帕洛諾司瓊注射液中的濃度、用量均以帕洛諾司瓊計。根據本發(fā)明，在帕洛諾司瓊注射液中，以帕洛諾司瓊計所述的主藥的濃度為O. 005mg/mL 2mg/mL,優(yōu)選的主藥濃度為O. 01mg/mL O. 5mg/mL,更優(yōu)選的主藥濃度為O. 025mg/mL O. 25mg/mL,最優(yōu)選的主藥濃度為O. 05mg/mL。所述的pH緩沖劑選自醋酸、醋酸鈉或醋酸銨之ー或組合，其中優(yōu)選醋酸鈉。根據本發(fā)明，在帕洛諾司瓊注射液中，pH緩沖劑濃度為O. 005mol/L O. 5mol/L,優(yōu)選濃度為O. 15 O. 25mol/L。所述的帕洛諾司瓊注射液pH值為4. O 6. O，優(yōu)選pH值為4. 5 5. 5，更優(yōu)選的pH值為4. 5。所述的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。優(yōu)選使用IN氫氧化鈉溶液或IN鹽酸。根據本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽選自鹽酸帕洛諾司瓊；所述的PH緩沖劑選自醋酸鈉；pH值為4. 5。本發(fā)明中的pH緩沖劑當往某些溶液中加入一定量的酸和堿時，有阻礙溶液pH變化的作用，稱為緩沖作用，這樣的試劑叫做PH緩沖劑；如弱酸、弱酸及其鹽，弱堿、弱堿及其鹽可作為PH緩沖劑。本發(fā)明中的pH調節(jié)劑的作用是調節(jié)溶液的pH值，使溶液pH值達到要求的范圍，強酸、強堿可作為PH調節(jié)劑。根據本發(fā)明，進ー步的優(yōu)選方案如下—、一種帕洛諾司瓊注射液,在注射用水中含有以下成分鹽酸帕洛諾司瓊或硫酸帕洛諾司瓊,濃度為O. 025mg/mL O. 25mg/mL ；醋酸、醋酸一醋酸鈉、醋酸鈉或醋酸銨，濃度為O. 15mol/L O. 25mol/L ；IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調節(jié)帕洛諾司瓊溶液的pH值為4. 5 5. 5。ニ、一種帕洛諾司瓊注射液，組成如下鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 25g ；冰醋酸25. 7g ；醋酸鈉45g ；
IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至4. 5 ;注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL安瓿中共制成1000支。三、一種帕洛諾司瓊注射液，組成如下鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 025g ；醋酸鈉20. 41g ;IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至5. O ;注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支。四、一種帕洛諾司瓊注射液，組成如下 鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 25g ；冰醋酸32. Ig ;醋酸鈉56. 2g ；IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至5. 5 ;注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支。五、一種帕洛諾司瓊注射液，組成如下硫酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 025g ；醋酸銨O. 32g ；IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至4. O ;注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支。本發(fā)明還提供一種帕洛諾司瓊或其藥學上可接受鹽的注射液的制備方法，包括如下步驟將pH緩沖劑用注射用水溶解，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液pH，加入主藥帕洛諾司瓊或其藥學上可接受鹽，溶解并攪拌均勻，補充注射用水至全量，將所得溶液用O. 2 μ m濾器過濾，灌裝密封，滅菌。本發(fā)明的帕洛諾司瓊注射液也可以使用無菌生產エ藝生產。本發(fā)明的帕洛諾司瓊注射液在滅菌過程中藥液pH隨溫度和時間變化而無明顯波動，主要活性成分沒有明顯降解，滅菌后樣品的穩(wěn)定性好。本發(fā)明所述的帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性和溶液的pH的控制范圍有夫。實驗發(fā)現(xiàn)，不加入緩沖劑的帕洛諾司瓊注射液在滅菌過程中PH的變化隨溫度和受熱時間的不同而波動明顯，滅菌后樣品的穩(wěn)定性差且無良好重現(xiàn)性。本發(fā)明PH緩沖劑選用醋酸和/或醋酸鈉和/或醋酸銨，加入PH緩沖劑可使帕洛諾司瓊注射液在滅菌前后主要活性成分沒有明顯降解。本發(fā)明的優(yōu)良效果I、pH緩沖劑醋酸或/和醋酸鈉或/和醋酸銨具有緩沖作用在沒有金屬螯合剤、等滲調節(jié)劑的帕洛諾司瓊注射液中，PH緩沖劑與pH調節(jié)劑氫氧化鈉和/或鹽酸共同作用，能夠較好的保持注射液的PH在穩(wěn)定的控制范圍內，即具有緩沖作用，從而避免由于酸堿催化導致帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽的水解，提高了帕洛諾司瓊注射液的穩(wěn)定性。2、本發(fā)明濃度范圍的醋酸或/和醋酸鈉或/和醋酸銨在帕洛諾司瓊注射液中具有調節(jié)滲透壓的作用在沒有金屬螯合劑、等滲調節(jié)劑的帕洛諾司瓊注射液中，因本品是靜脈給藥制劑，需要調節(jié)注射液至與血漿滲透壓相近，醋酸或/和醋酸鈉或/和醋酸銨可以調節(jié)注射液的滲透壓，使帕洛諾司瓊注射液在靜脈給藥時與血漿滲透壓相近，保證了患者的用藥安全。綜上所述，本發(fā)明帕洛諾司瓊注射液以醋酸、醋酸鈉、醋酸銨或其組合為pH緩沖齊U，其穩(wěn)定性好，安全性高，成本低廉，生產エ藝簡單省吋。本發(fā)明提供的帕洛諾司瓊注射液，與現(xiàn)有技術相比具有良好的穩(wěn)定性和安全性。本發(fā)明通過加入緩沖劑，并且不加金屬螯合剤、等滲調節(jié)劑，不僅獲得了穩(wěn)定性很好的帕洛諾司瓊或其藥學上可接受鹽的注射液，而且在安全性上較現(xiàn)有技術更優(yōu)越，同時降低生產成本。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發(fā)明作進ー步詳細說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。實施例I.鹽酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格姆支5mL含帕洛諾司瓊O. 25mg,簡寫為5mL 0. 25mg
鹽酸帕洛諾司瓊O. 2807g (含帕洛諾司瓊O. 25g)；冰醋酸25. 7g ；醋酸鈉45g ；IN氫氧化鈉或鹽酸適量，調pH至4. 5;注射用水補足至5000mL ；共制成1000支。制備方法將處方量的冰醋酸和醋酸鈉用注射用水配制成濃度為O. 2mol/L的溶液，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液PH至4. 5，加入處方量的鹽酸帕洛諾司瓊，溶解并攪拌均勻，再補足注射用水至全量，用O. 2 μ m濾器過濾，分裝于5mL安瓿中，滅菌。實施例2.鹽酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格5mL :0. 025mg鹽酸帕洛諾司瓊O. 02807g (含帕洛諾司瓊O. 025g)；醋酸鈉20. 41g ；IN氫氧化鈉或鹽酸適量，調pH至5. O ;注射用水至5000mL ；共制成1000支。制備方法將處方量的醋酸鈉用注射用水配制成濃度為O. 15mol/L的溶液，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液PH至5. 0，加入處方量的鹽酸帕洛諾司瓊，溶解并攪拌均勻，再補足注射用水至全量，用O. 2 μ m濾器過濾,分裝于5mL西林瓶中，滅菌。實施例3.鹽酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格5mL :0. 25mg鹽酸帕洛諾司瓊O. 2807g (含帕洛諾司瓊O. 25g)；冰醋酸32. Ig ;醋酸鈉56. 2g ；IN氫氧化鈉或鹽酸適量，調pH至5. 5 ;注射用水至5000mL ；共制成1000支。制備方法將處方量的冰醋酸和醋酸鈉用注射用水配制成濃度為O. 25mol/L的溶液，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液PH至5. 5，加入處方量的鹽酸帕洛諾司瓊，溶解并攪拌均勻，再補足注射用水至全量，用O. 2 μ m濾器過濾，分裝于5mL西林瓶中，滅菌。實施例4.硫酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格5mL :0. 025mg硫酸帕洛諾司瓊O. 03327g (含帕洛諾司瓊O. 025g)；醋酸銨O. 32g ；IN氫氧化鈉或鹽酸適量，調pH至4. O ;注射用水至5000mL ；共制成1000支。制備方法將處方量的醋酸銨用注射用水配制成濃度為O. 005mol/L的溶液，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液PH至4.0，加入處方量的硫酸帕洛諾司瓊，溶解并攪拌均勻，再補足 注射用水至全量，用O. 2 μ m濾器過濾,分裝于5mL西林瓶中，滅菌。對比試驗例I.參照US2010048607A1制備鹽酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格5mL O. 25mg鹽酸帕洛諾司瓊O. 2807g (含帕洛諾司瓊O. 25g)；甘露醇207. 5g ；醋酸鈉15g ；IN氫氧化鈉和/或鹽酸適量，調pH至5. 2;注射用水至5000mL ；共制成1000支。制備方法將處方量甘露醇和醋酸鈉溶解于水中，向溶液中加入處方量鹽酸帕洛諾司瓊，使用氫氧化鈉或鹽酸調PH至5. 2，再補足注射用水至全量，溶液過O. 2 μ m無菌濾膜，分裝于5mL西林瓶中，壓塞，加蓋。對比試驗例2.鹽酸帕洛諾司瓊注射液，規(guī)格5mL :0. 25mg鹽酸帕洛諾司瓊O. 2807g (含帕洛諾司瓊O. 25g)；磷酸ニ氫鈉6. 25g ；馬來酸O. 025g ；酒石酸O. 125g ；注射用水至5000mL ;共制成1000支。制備方法按處方量配料，取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊溶解于水中，加入處方量的磷酸ニ氫鈉、馬來酸、酒石酸，調PH至5. 0，補足注射用水全量，溶液過O. 2 μ m無菌濾膜，分裝于5mL西林瓶中，壓塞,加蓋。注對比試驗例2是參照CN1615864A實施例9的成分而設計的實驗例。下面結合實施例及對比試驗例，對帕洛諾司瓊注射液的性能進行實驗說明。I.帕洛諾司瓊注射液影響因素試驗將實施例I 4所得產品，對比試驗例I、2所得產品和Aloxi 注射液，同時置于強光、高溫60°C下放置10天，分別于第O天、5天及10天檢測，比較樣品的外觀、pH值及雜質的變化，考察產品的穩(wěn)定性，實驗結果如表I所示。表I實施例I 4所得廣品,對比試驗例1、2所得廣品和Aloxi/注射液影響因素試驗結果
權利要求
1.一種帕洛諾司瓊注射液，含有主藥帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽，PH緩沖劑、pH調節(jié)劑和注射用水。
2.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述的帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽是帕洛諾司瓊無機酸鹽或帕洛諾司瓊有機酸鹽，其中的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有機酸選自醋酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、環(huán)戊酸、環(huán)己酸、こニ酸、丙酮酸、乳酸、丙ニ酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基こ酸、甲磺酸、こ磺酸、2-羥こ基磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸、叔戊酸、月桂硫磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或己ニ烯ニ酸；優(yōu)選的，帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽為鹽酸帕洛諾司瓊或硫酸帕洛諾司瓊。
3.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在干，帕洛諾司瓊注射液中，以帕洛諾司瓊計，所述的主藥的濃度為O. 005mg/mL至2mg/mL,優(yōu)選的濃度為O. Olmg/mL至O. 5mg/mL,更優(yōu)選的濃度為O. 025mg/mL至O. 25mg/mL,最優(yōu)選的濃度為O. 05mg/mL。
4.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述的PH緩沖劑選自醋酸、醋酸鈉或醋酸銨之ー或組合，所述的pH緩沖劑濃度為O. 005mol/L O. 5mol/L，優(yōu)選濃度為O.15 O. 25mol/L。
5.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述的帕洛諾司瓊注射液pH值為4. O 6. 0，優(yōu)選pH值為4. 5 5. 5，更優(yōu)選的pH值為4. 5。
6.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述的PH調節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。
7.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，所述的帕洛諾司瓊藥學上可接受的鹽選自鹽酸帕洛諾司瓊，所述的pH緩沖劑選自醋酸鈉，pH值為4. 5。
8.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，在注射用水中，含有以下成分 鹽酸帕洛諾司瓊，濃度為O. 025mg/mL至O. 25mg/mL, 醋酸、醋酸一醋酸鈉、醋酸鈉或醋酸銨，濃度為O. 15mol/L至O. 25mol/L, IN氫氧化鈉或IN鹽酸，調節(jié)帕洛諾司瓊注射液pH值為4. 5 5. 5。
9.如權利要求I所述的帕洛諾司瓊注射液，其特征在于，組成如下列之一 鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 25g ； 冰醋酸25. 7g ； 醋酸鈉45g ； IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至4. 5 ; 注射用水補足至總體積為5000mL，分裝于5mL安瓿中共制成1000支； 或者， 鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 025g ； 醋酸鈉20. 41g ； IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至5. O ; 注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支； 或者， 鹽酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 25g ；冰醋酸32. Ig ; 醋酸鈉56. 2g ； IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至5. 5 ; 注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支； 或者， 硫酸帕洛諾司瓊，以帕洛諾司瓊計O. 025g ； 醋酸銨O. 32g ； IN氫氧化鈉或IN鹽酸適量，調pH至4. O ; 注射用水補足至總體積為5000mL,分裝于5mL西林瓶中共制成1000支。
10.權利要求I 9任一項所述的帕洛諾司瓊注射液的制備方法，包括如下步驟 將PH緩沖劑用注射用水溶解，用氫氧化鈉或鹽酸調節(jié)溶液pH，加入帕洛諾司瓊或其藥學上可接受鹽，溶解并攪拌均勻，補充注射用水至全量，將所得溶液用O. 2 μ m濾器過濾，灌裝密封，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液及其制備方法，該帕洛諾司瓊注射液含有主藥帕洛諾司瓊或其藥學上可接受的鹽以及pH緩沖劑、pH調節(jié)劑和注射用水。所述的pH緩沖劑選自醋酸、醋酸鈉或醋酸銨之一或組合，所述的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸。本發(fā)明的帕洛諾司瓊注射液在滅菌過程中藥液pH隨溫度和時間變化而無明顯波動，主要活性成分沒有明顯降解，滅菌后樣品的穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P1/08GK102688185SQ20121017958
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權日2012年6月1日
發(fā)明者單衍強, 張明會, 徐先艷, 李斌, 王晶翼, 解李麗 申請人:齊魯制藥(海南)有限公司