專利名稱：一種倍半萜酯類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說涉及一種倍半萜酯化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)酪氨酸的可逆磷酸化具有重要的生物學(xué)意義，是細胞生命活動的調(diào)控中心。該過程受到作用相反的兩種酶的調(diào)節(jié):蛋白質(zhì)酪氨酸激酶催化蛋白質(zhì)酪氨酸的磷酸化，而蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)使其脫磷酸化。PTP是一個大家族，按其在細胞內(nèi)所處的位置可分為跨膜受體型和胞內(nèi)非受體型。其中，胞內(nèi)非受體型包括PTP1B、SHP2等亞型。目前，大量的研究結(jié)果表明，PTPlB和SHP2介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其是糖尿病、癌癥、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥。

糖尿病(diabetes mellitus)是一種由遺傳和環(huán)境相互作用引起的，以高血糖為特征的臨床綜合征。糖尿病中90%以上是由于胰島素的相對不足或胰島素抵抗而引起的。緩解胰島素抵抗是臨床上治療糖尿病的重要手段。胰島素抵抗的主要原因是胰島素信號通路的阻斷或減弱。胰島素信號通路是由胰島素(Insulin)、胰島素受體(Insulin receptor,IR)和胰島素受體底物構(gòu)成的。胰島素通過與IR結(jié)合，激活細胞內(nèi)的胰島素受體激酶(insulin receptor kinase, IRK),再通過 IRK 憐酸化膜島素受體底物(Insulin receptorsubstrate, IRS)，從而將胰島素信號傳遞下去。而人體自身產(chǎn)生的PTPlB通過對IRK的去磷酸化，能夠?qū)σ葝u素信號通路產(chǎn)生阻斷或減弱作用。因此，抑制PTPlB的過度表達，能夠有效增強胰島素信號的傳導(dǎo)，緩解胰島素抵抗，從而達到治療糖尿病的目的。Klaman L.D等的研究證明(《Molecular and Cellular Biology》，2000，20 (15)，5479-5489)，PTPlB 基因敲除小鼠的胰島素敏感性增強，基礎(chǔ)代謝水平和總體能量消耗升高，體重減輕。Elchebly等報道，PTPlB基因敲除鼠在表型上是健康的，同時具有較低的空腹血胰島素和血糖水平；其在胰島素耐量實驗中血糖明顯下降。且上述增敏效應(yīng)具有組織特異性，它可增加骨骼肌對葡萄糖的攝取，但對脂肪組織無明顯影響。更加令人振奮的是，PTPlB基因敲除鼠在高脂飲食喂養(yǎng)時不會出現(xiàn)肥胖或體重增加。上述研究結(jié)果表明=PTPlB抑制劑不僅能夠用于治療糖尿病，而且有望成為治療肥胖癥的新選擇。另外，最新的研究表明，PTPlB可以激活癌癥的發(fā)生和發(fā)展途徑，特別是乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。PTPIB的抑制劑能夠?qū)ι鲜黾膊‘a(chǎn)生治療作用(Dube N等，《Proc Natl AcadSci》，2004，101:1834-1839 ;Bentires-Alj Μ,等，《Cancer Res, 2007》，67:2420-2424 ;Zhu S,等，《Cancer Res》，2007，67:10129-10137)。此外，另一種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶SHP2同樣參與人體細胞內(nèi)的多種信號傳遞過程。SHP2的抑制劑同樣具有胰島素增敏、增強新陳代謝、抑制腫瘤細胞增殖分化的作用(Neel B.G.,等，《Trends Biochem Sci)), 2003, 28(6):284-293 ；Cunnick J.Μ.,等，《J BiolChem》，2002，277(11):9498-9504 ;Rebecca J.C.等，《Blood》，2008，109 (3): 862-867)。因此，PTP1B、SHP2的抑制劑，能夠用于預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病，特別是癌癥、糖尿病、肥胖癥。開發(fā)具有PTP1B、SHP2抑制作用的新化合物成為目前醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一 O

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有PTP抑制作用的倍半萜酯化合物，以及提供該化合物的制備方法和醫(yī)藥用途。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種倍半萜酯化合物，其結(jié)構(gòu)如下:
權(quán)利要求
1.構(gòu)如下所示的倍半萜酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物:
2.構(gòu)如式(I)或式(II)所示的倍半萜酯化合物或含有該倍半萜酯化合物的藥物組合物在制備治療PTPlB介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1或2所述倍半萜酯化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: a、將偽彎頭曲霉菌孢子懸液以5%的接種量接種于種子培養(yǎng)基上，于26°C，220rpm振搖培養(yǎng)3-5d;得到一級種子液；將上述一級種子液以5%的接種量接種于種子培養(yǎng)基上，于27 0C, 220rpm培養(yǎng)48h,得到二級種子液；所述偽彎頭曲霉(Aspergilluspseudodeflectus)的保藏單位是中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏號是CGMCCN0.3550 ;其中所述種子培養(yǎng)基為:稱取淀粉0.2kg，葡萄糖0.1kg，熱榨黃豆餅粉0.02kg，麥牙粉 0.06kg，酵母粉 0. 03kg, NaCl0.02kg, MgSO4.7Η200.01kg, CaCO30.02kg，加水至 10L，調(diào)節(jié)pH至7.0 ; 將上述偽彎頭曲霉(Aspergillus pseudodeflectus) 二級種子液以3%的接種量接種于發(fā)酵培養(yǎng)基中，于22-30°C，220rpm培養(yǎng)3_7天，得到發(fā)酵液；所述發(fā)酵培養(yǎng)基其配方以質(zhì)量體積比濃度計為淀粉3%，葡萄糖3%，熱榨黃豆餅粉1.0%，棉籽粉1%，NaCl0.1%，KH2PO40.5%，MgSO40.05%, CaCO30.2%，其余為水；發(fā)酵培養(yǎng)基的 pH 值為 6.5 ； b、對發(fā)酵液進行離心或過濾，分離得到固態(tài)菌體和上清液，向固態(tài)菌體中加入有機溶劑浸泡，過濾，濾液濃縮除去有機溶劑后與上清液合并得到浸提液； C、將浸提液上大孔樹脂柱，用水、有機溶劑的混合液進行梯度洗脫，收集洗脫液，得到活性組分；對所述活性組分進行純化處理，得到所述倍半萜酯化合物； 所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮中任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述倍半萜酯化合物的制備方法，其特征在于:所述發(fā)酵培養(yǎng)基，其配方以質(zhì)量體積比濃度計為淀粉3%，葡萄糖3%，熱榨黃豆餅粉1.0%，棉籽粉1%，NaCl0.1%，KH2PO40.5%，MgSO40.05%, CaCO30.2%，其余為水，所述發(fā)酵培養(yǎng)基的pH值為6.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述倍半萜酯化合物的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為 D312、D101、XAD-16、XAD-1600, HZ816、HZ818、AB-8 中任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述倍半萜酯化合物的制備方法，其特征在于:所述a步工序為:將偽彎頭曲霉菌孢子懸液以5%的接種量接種于種子培養(yǎng)基上(20mL/100mL搖瓶)，于26°C，220rpm振搖培養(yǎng)3d ;得到一級種子液；將上述一級種子液以5%的接種量接種于種子培養(yǎng)基上(250mL/1000mL搖瓶)，于27 °C，220rpm培養(yǎng)48h后，以3%的接種量接種于裝有20L上述發(fā)酵培養(yǎng)基的發(fā)酵罐中，于22-30°C，220rpm培養(yǎng)3-7天，得到發(fā)酵液；其中所述種子培養(yǎng)基為:稱取淀粉0.2kg，葡萄糖0.1kg,熱榨黃豆餅粉0.02kg,麥牙粉0.06kg,酵母粉0.03kg,NaCl0.02kg, MgSO4.7H200.01kg, CaCO30.02kg,加水至10L，按照常規(guī)方法制備成種子培養(yǎng)基，調(diào)節(jié)pH至7.0。
7.權(quán)利要求1所述倍半萜酯化合物在制備預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求2和權(quán)利要求7所述倍半萜酯化合物在制備預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述PTP所介導(dǎo)疾病是癌癥、糖尿病或肥胖癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述倍半萜酯化合物在制備預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述癌 癥是乳腺癌、肺癌或結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的倍半萜酯類化合物及其制備方法和用途，該化合物是通過偽彎頭曲霉(Aspergilluspseudodeflectus)發(fā)酵制備的，所述偽彎頭曲霉的保藏單位是中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏號是CGMCC No.3550。本發(fā)明所制備的倍半萜酯類化合物能夠用于制備預(yù)防或治療PTP所介導(dǎo)疾病的藥物。
文檔編號A61P35/00GK103087021SQ20121059085
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者路新華, 鄭智慧, 朱秀良, 可愛兵, 李業(yè)英, 馬瑛, 鄭海州, 石英, 崔曉蘭, 任曉, 林潔, 丁彥博, 栗若蘭, 徐巖, 朱京童, 曹霖, 范玉玲, 蔡超靜, 穆云龍, 霍培元, 單越琦, 穆棟, 趙峰, 沈文斌, 蔡喜田, 段寶玲 申請人:華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司