專利名稱：抑制皮脂溢和痤瘡的方法
痤瘡和皮脂溢是兩類普遍的皮膚病，它們以皮膚中的皮脂腺的功能反常(通常是機能亢進)為特征。本發(fā)明的目的是抑制痤瘡和皮脂溢的化合物的應用。
普通的痤瘡是一種皮膚毛囊皮脂腺部位的疾病，實際上是慢性病和炎癥。它以粉刺(黑頭)、丘疹、膿皰、囊腫和小結為特征。人體最常見被其感染的部位是那些含皮脂腺最多的部位，即面部、頸部、背部和胸部。無論男女，痤瘡是很普通的病，通常在青春期開始。雖然此病通常較輕而且大多數人到二十幾歲時會自愈，但是它在很多情況下會損壞形象并造成巨大的生理上的苦惱，在某些極端的情況下，痤瘡會引起嚴重的感染甚至危及生命。
此病的病原學和病理形成起因于粘合的角化過度，即角質化的細胞粘附并堵塞了位于皮脂腺和皮膚表面之間的囊管。受控于激素(睪酮和二氫睪酮)的皮脂腺刺激后變大并產生更多的皮脂分泌物(主要形式是三乙酰甘油)。這些皮脂分泌物堆積在堵塞的囊管并集結形成封閉的粉刺。在這個階段，皮膚固有的并廣泛存在的細菌(主要是粉刺丙酸菌(PropionibacterumAcnes))開始將三乙酰甘油代謝為游離的脂肪酸。而這些游離的脂肪酸是炎性的并導致丘疹的形成。丘疹通常增高并呈典型的炎癥損害，即紅、腫、痛。丘疹會繼續(xù)擴張并脹破囊壁形成膿皰或囊腫。膿皰階段很疼也不雅觀，并經常成為受其它細菌(如Staphorius)二次感染的部位。在痤瘡嚴重的情況下，膿皰和囊腫通常會結疤并破壞容貌。
治療痤瘡已有幾種藥物。在較輕的情況下，用過氧化苯甲酰通常適度有效。過氧化苯甲酰被認為通過抑制痤瘡丙酸菌和粘合角化過度而起作用。盡管該藥對輕度痤瘡有效，但有幾個缺點第一，它必須局部用藥不能一直滲透到痤瘡起始損害的毛囊皮脂腺部位;第二，它會引起皮膚刺激，而這可能加劇病癥。另一種中度有效的藥物是維生素A(視黃酸，Retin-A)，它也是局部用藥。維生素A抑制粘合角化過度，然而作為一種局部用藥制劑，它也具有象過氧化苯甲酰的某些缺點，此外若過量應用它會引起保護角質層損壞。常用來治療痤瘡的另一類藥物是抗生素。它們可以局部或系統(tǒng)用藥。最常用的抗生素是四環(huán)素和紅霉素，范圍略小的是二甲胺四環(huán)素、氨芐青霉素、氯林可霉素、三甲氧芐二氨嘧啶和磺胺甲基異噁唑。這些抗生素抑制痤瘡丙酸菌和其它第二細菌感染。長期用抗生素治療痤瘡主要有2個缺點，第一，持續(xù)長期使用抗生素常導致皮膚和全身產生耐藥性菌株;第二，連續(xù)應用抗生素可能導致病人對抗生素敏感。用于痤瘡的一個新藥是異維生素A酸。此藥作用類似維生素A，但可系統(tǒng)用藥。其常見的副作用是唇炎、血清甘油三酯升高、提高沉積速度，最主要的是它還是人的致畸物，所以如果在治療過程中有懷孕問題的話不宜使用。上述所有藥物都對治療痤瘡的一定作用，但各自有其受限的副作用。
對婦女來說用激素療法治療痤瘡也是有效的。在許多情況下，服用雌激素對治療痤瘡有效。雌激素抵消內源性雄激素的作用，以此降低皮脂分泌。然而，由于婦女對非對抗雌激素的攝入，其子宮面臨產生子宮內膜癌的可能，所以治療痤瘡采用雌激素、孕激素循環(huán)療法。一般地，規(guī)定婦女采用正規(guī)節(jié)育手段以進行痤瘡治療。雖然這些方法對痤瘡有效，但在許多情況下，含大量孕激素的藥物具有顯著的雄激素活性。這些雄激素活性會使病情加劇。此外，眾所周知孕激素藥物可產生許多消極的心理副作用。顯然，改進的激素藥物會更好。
皮脂溢或脂溢性皮炎是另一類皮膚病，它們被認為與皮脂腺的異常功能有關。它發(fā)生在有大量皮脂腺的地方并以皮膚的鱗片以及紅色輕度發(fā)炎的斑點為特征。皮脂溢常見于頭發(fā)(一種頭皮屑)、頭皮邊緣、眉毛、鼻唇溝、外耳道、耳后皺褶處以及胸部?？傊?，輕度皮脂溢可通過局部用藥如糖皮質激素和Nivea油中的乳酸脫氫酶來控制。然而，較嚴重的情況則較難控制。
本發(fā)明提供抑制痤瘡或皮脂溢的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 (Ⅰ)其中R1和R3分別是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar為任意取代的苯基;
R2選自下列基團吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明發(fā)現選自2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?各種苯并噻吩)的式Ⅰ化合物適用于抑制痤瘡或皮脂溢。本發(fā)明提供的治療方法是給需要治療的患者服用抑制痤瘡或皮脂溢有效劑量的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和溶劑化物。抑制這個詞定義為包括其通?？山邮艿囊饬x，即對尚未患有所述癥狀的人的預防性治療以及控制和/或治療現有病癥。因此，本方法包括醫(yī)療和(適當的)預防性治療。
本發(fā)明化合物雷洛昔芬，是式Ⅰ化合物的鹽酸鹽其中R1和R3是氫、R2是1-哌啶基，它是一個細胞核調節(jié)分子。雷洛昔芬已顯示出能與雌激素受體結合，并且最初被認為是一種具有抗雌激素功能和藥理作用的分子，即它阻斷雌激素活化子宮組織的能力和依賴于雌激素的乳腺癌變。實際上，雷洛昔芬在某些細胞中阻斷雌激素的作用，然而在其它各類細胞中，雷洛昔芬與雌激素產生相同的基因和顯示相同的藥理作用，(如骨質疏松癥、高血脂)一樣，雷洛昔芬激活同樣的基因。因而雷洛昔芬被稱做是具有興奮-拮抗雙重性能的一種抗雌激素。雷洛昔芬表現的不同于雌激素的獨特作用目前認為是與雌激素-雌激素受體復合體對基因功能激活和/或抑制不同，由于雷洛昔芬-雌激素受體復合體對不同基因功能的獨特激活和/或抑制造成的。因此，雖然使用雷洛昔芬和雌激素競爭相同的受體，但是這兩者對基團調節(jié)的藥理結果是難以預見的并且是彼此不同的。
通常，將該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，壓制成片劑，或者配制成酏劑或溶液以便于口服，或者通過肌內或靜脈內等途徑給藥。該化合物可以經皮膚給藥，并可配制成緩釋劑的形式及類似形式。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以根據已確定的步驟制備，例如在美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中詳述的那些，這些專利均在本文中引用作為參考。一般來說，制備過程用一種有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團的苯并[b]噻吩開始。將此起始化合物保護、?；腿ケＷo，形成式Ⅰ化合物。在上述美國專利中提供了制備這類化合物的實例。取代的苯基包括用C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明方法中使用的化合物與許多種有機或無機酸和堿形成藥學上可接受的酸和堿加成鹽，包括在藥物化學中經常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構成本發(fā)明的一部分。用來形成這類鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用從有機酸衍生得到的鹽，這些有機酸的實例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過剩數量的酸反應形成。該反應物通常在一種互溶劑(例如乙醚或苯)中結合。鹽一般在約1小時到10天內從溶液中沉淀出來，可以過濾分離，或者用常規(guī)方法脫除溶劑。
通常用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬及堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽，以及脂族的伯胺、仲胺及叔胺，脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
這些藥學上可接受的鹽一般比它們從中衍生的化合物有更高的溶解度。因此常常更適合于象液體或乳狀液這類制劑。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，形成片劑、膠囊劑、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇及硅酸衍生物);粘合劑(如羧甲基纖維素及其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮);增濕劑(如甘油);崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉);延緩溶解劑(如石蠟);再吸收加速劑(如季銨化合物);表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯);吸附性載體(如高嶺土和膨潤土);以及潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體的聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或是適合非腸道用藥(例如肌內、皮下或靜脈內)的溶液。另外，這些化合物很適合配制成緩釋劑的劑量形式及類似形式。可能是在一段時間內。可以將制劑做成只在或者優(yōu)選在腸道的特定部位釋放出活性成分。涂層、被膜和保護基質可以由例如聚合物或蠟制成。
通過非局部用藥以抑制痤瘡或皮化脂的式Ⅰ化合物的特定劑量依本發(fā)明將取決于病癥的嚴重程度、用藥途徑及有關因素，這些由主治醫(yī)生決定。一般地，每日可接受的有效劑量約從0.1至約1000毫克，更具代表性的是每日約50到約200毫克。這樣的劑量對需要治療的患者每天用藥1次至約3次，或者需要的話更多次用藥以有效地治療癥狀。
關于局部用藥，本化合物可按已知工藝配制，直接用于患病區(qū)域。這類常用劑型包括軟膏、洗液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑和氣溶膠。本發(fā)明的化合物在局部用藥制劑中所占的重量百分比依賴于多種因素，但一般占制劑總重的0.5-95%，具代表性的是1-25%。
該組合物可采用以下形式水溶液、無水溶液、膠體溶液或乳液、懸浮液。
這些組合物可含有現有技術已知的可藥用賦形劑和輔助劑，例如用生理學可接受的一種或多種有機溶劑制備溶液，除選擇水外還可選擇例如丙酮、乙醇、異丙醇、如商品名“Dowanol”的乙二醇醚、聚乙二醇和聚氧乙烯、短鏈酸C1-C4烷基酯，優(yōu)選乳酸乙酯或乳酸異丙酯、例如商品名為“Miglyol”的脂肪酸甘油三酯、肉豆蔻酸異內酯、動植物、礦物油及聚硅氧烷。
本發(fā)明化合物還可含有增稠劑，如纖維素和/或纖維素衍生物，也可含有黃原膠、瓜耳膠、角豆樹膠、阿拉伯樹膠或聚乙二醇、有機皂土和蒙脫土等等。
本發(fā)明的組合物可混合其它活性成分如視黃酸衍生物、抗菌素、抗炎藥和類固醇如孕烯醇酮。這些試劑包括過氧化苯甲酰、四環(huán)素、紅霉素、二甲胺四環(huán)素、氯林可霉素、氨芐青霉素、三甲氧芐二氨嘧啶、磺胺甲基異噁唑、維生素A和異維生素A酸;對皮脂溢則為Nivea油中的乳酸脫氫酶和糖皮質激素。
必要的話可添加選自下列的輔劑抗氧化劑、表面活性劑、其它防腐劑、成膜劑、溶角蛋白劑或消粉刺劑、香料及著色劑。
例如，抗氧化劑中可以提到叔丁基氫醌，丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯以及維生素E及其衍生物。
主要限于局部用藥的蓋侖制劑形式采用乳膏奶液、凝膠、膠體溶液或微乳液、或多或少加稠的洗液、浸漬墊、油膏或棒，或者為噴霧或泡沫形式的氣霧劑，成為皂塊。
制劑下列制劑中，“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用以下組分配制硬明膠膠囊組分數量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國國家藥典)0-650淀粉(可流動的粉末)0-650硅氧烷(350厘沲)0-15
將各組分摻混，通過美國45目篩，裝入硬明膠膠囊。
已制備的其中R2是哌啶子基的式Ⅰ化合物的特定膠囊制劑的實例包括如下所示那些。
制劑2雷洛昔芬膠囊組分數量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國國家藥典)112淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分數量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國國家藥典)108淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4:雷洛昔芬膠囊組分數量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國國家藥典)103淀粉(可流動的粉末)225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5:雷洛昔芬膠囊組分數量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國國家藥典)150淀粉(可流動的粉末)397硅氧烷流體(350厘沲)3.0上述的具體配方可以根據所提供的合理變化量加以改變。
用以下組分制備片劑制劑6片劑組分數量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15
將各組分摻混并壓制成片。
或者是，制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下制劑7片劑組分數量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1將活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所形成的粉末混合，然后通過美國14目篩。將這樣制得的顆粒在50°-60℃下干燥并通過美國18目篩。將事先通過美國60目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，混合后在壓片機上壓制成片劑。
每5ml中含0.1-1000mg藥物的懸浮液制備如下
制劑8懸浮液組分數量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量著色劑適量加純水至5ml使藥物通過美國45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水將苯甲酸溶液、香味劑和著色劑稀釋并在攪拌下加入，然后加入足量的水以達到所要求的體積。
配制下列組合物制劑9組分數量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g活性組分1.5-30g異丙醇加至100g
制劑10:
制備下列組合物:
組分數量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g乳酸乙酯15.0g活性組分1.5-30g異丙醇加至100g制劑11:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)羥丙基纖維素1.0g丁基化羥基甲苯0.02g活性組分1.5-25g乙醇加至100g
制劑12:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)羥丙基纖維素1.5g丁基化羥基甲苯0.01gC8-C12脂肪酸甘油三酯 10.0g活性組分1.5-30g異丙醇加至100g制劑9-12采用凝膠形式,用于局部治療痤瘡。
制劑13:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)異丙醇46.0g活性組分1.0-15gC8-C12脂肪酸甘油三酯 49.0g
制劑14:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)乙醇69.0g乳酸乙酯10.0g活性組分1.5-20gC8-C12脂肪酸甘油三酯 30.0g制劑15:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)異丙醇47.0g丙酮10.0g乳酸乙酯10.0g活性組分1-15gC8-C12脂肪酸甘油三酯 30.0g
制劑16:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)乙醇95.08g丁基化羥基甲苯0.02g活性組分1.5-25g制劑13、14、15、16為洗液。
制劑17:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)白凡士林50.0g液體石蠟15.0g精制石蠟32.0g活性組分1-20g
制劑18:
制備下列組合物:
組分數量(毫克/5毫升)白凡士林50.0g液體石蠟13.0g精制石蠟32.0g活性組分1-20g制劑17和18為棒狀。
試驗試驗1使進行臨床評價的2到20個病人處在一種舒適的環(huán)境下，即舒適的溫度、濕度、光照等。這些病人在評價前的12小時禁止激烈運動和吃辛辣食物。在人體被感染皮脂溢或痤瘡、含有大量皮脂腺的區(qū)域，如前額，用一個紗布墊擦去積累的脂。在皮膚上用尺量出一塊2.5cm×1.8cm的長方形，將一塊面積為2.5cm×1.8cm的香煙紙或其它合適的吸收材料置于皮膚的被測區(qū)域上。吸收材料在放于被測區(qū)域之前必須先用乙醚脫脂以去除本底脂。該墊于患處用繃帶固定。十五分鐘后換一只新墊(測試墊)。這個步驟除去了皮膚的本底脂，所以可以測定由皮脂腺產生脂的真實速率。測試墊放3-6小時后移去。然后將測試墊用乙醚提取出酯，蒸發(fā)乙醚后，稱量殘余的脂。結果表示為每小時每10平方厘米的皮脂毫克數。然后病人每日口服30-400毫克活性組分，或每天局部用含5-20%活性組分的制劑，用藥三至九周。上述測試墊方法在服用活性組分當中重復多次以檢測進展。這項試驗還可在動物身上進行以確證效用。陽性效果通過皮脂腺脂生成速度的降低而反應出來。
試驗2在此臨床試驗中招集2到20個病人，通過直接觀察皮膚及其損傷作初步評價。這通過選擇1cm2區(qū)域感染的皮膚并記錄損傷的數目和類型(粉刺、皮脂損傷等)來進行。常用的區(qū)域是面頰、頭皮或背。然后病人每天口服30-400mg活性組分或每天施用含5-20%(重量)活性組分的局部制劑，用藥三到九周。在服藥期間檢查被測試的皮膚區(qū)域。必須注意評估相同的區(qū)域，以便作成小標記或用永久記號在皮膚上作標記。陽性結果通過皮膚被測區(qū)域上損傷程度和/或數目的減少反應出來。
本文所述化合物的效用通過上面一個或兩個實驗觀察到的陽性結果而顯示出來。
權利要求
1.適于抑制痤瘡或皮脂溢的藥物組合物，它含有式(Ⅰ)化合物或它的可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分 (Ⅰ)其中R1和R3分別是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar為任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是它的鹽酸鹽。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述組合物適于預防使用。
4.權利要求1的藥物組合物，其中所述化合物是下式化合物 或者基鹽酸鹽
全文摘要
抑制痤瘡或皮脂溢的方法，包括給需要治療的人施用有效量的式(I)化合物或者它的可藥用鹽或溶劑化物其中R
文檔編號A61K31/445GK1107706SQ9411974
公開日1995年9月6日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權日1993年12月21日
發(fā)明者G·J·庫里南 申請人:伊萊利利公司