專利名稱：一種用于防治骨質(zhì)疏松的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種用于防治骨質(zhì)疏松的藥用組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是ー種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、導致骨脆性増加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)提出癥是以骨強度下降、骨折風險性増加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。該病可發(fā)生于不同性別和任何年齡，但多見于絕經(jīng)后婦女和老年男性。癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性癥又分為絕經(jīng)后癥(I型)、老年性癥(II型)和特發(fā)性(包括青少年型)3種。絕經(jīng)后癥一般發(fā)生在婦女絕經(jīng)后5-10年內(nèi)；老年性癥一般指老人70歲后發(fā)生的；繼發(fā)性癥指由任何影響骨代謝的疾病或藥物所致的癥。 雙膦酸鹽是ー類人工合成化合物，它在體內(nèi)主要集積在活性骨的表面，與羥基磷灰石有強的結(jié)合作用，在體內(nèi)體外均顯示出強的抑制骨吸收作用。雙膦酸鹽主要通過以下途徑抑制破骨細胞介導的骨吸收(1)抑制破骨細胞前體的分化和募集，抑制破骨細胞形成；(2)破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，導致破骨細胞凋亡；(3)附著于骨表面，影響破骨細胞活性；(4)干擾破骨細胞從基質(zhì)接受骨吸收信號；(5)通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。但是由于骨吸收與骨形成存在一定的偶聯(lián)性，這就造成了骨重建和骨轉(zhuǎn)化的全面下降，雙膦酸鹽同時抑制了骨的礦化，長期使用這類藥物會増加非典型性骨折的發(fā)生風險。維生素D及其衍生物能促進小腸粘膜刷狀緣對鈣的吸收及腎小管重吸收磷，提高血鈣、血磷濃度，協(xié)同甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)，促進舊骨釋放磷酸鈣，維持及調(diào)節(jié)血漿鈣、磷正常濃度。維生素D促使鈣沉著于新骨形成部位，使羥磷酸鹽在骨中沉積，促進骨鈣化及成骨細胞功能和骨樣組織成熟，是ー種臨床常用的骨活化劑，但不能抑制骨的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明綜合了雙膦酸鹽和維生素D衍生物在治療骨質(zhì)疏松癥中的優(yōu)勢和缺點，發(fā)明了一種用于防治骨質(zhì)疏松的藥用組合物，是以下述兩種活性成分與適宜輔料組合而成；活性成分I :ー種雙磷酸鹽，選自阿侖膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、羥こ膦酸鈉、伊班膦酸、唑來膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、米諾膦酸等，活性成分2 :—種維生素D類衍生物，選自阿法骨化醇、帕立骨化醇、馬沙骨化醇、
氟骨三醇等；活性成分I包括其藥用鹽及水合物，優(yōu)選鈉鹽；活性成分I的單位用量為阿侖膦酸2-280mg，優(yōu)選10_70mg、氯膦酸50_800mg，優(yōu)選200-400mg ;帕米膦酸3-120mg,優(yōu)選15_30mg ;利塞膦酸l_50mg,優(yōu)選5-1Omg ’輕乙膦酸25-800mg，優(yōu)選100-200mg ;伊班膦酸O. 2-10mg,優(yōu)選l_2mg ;唑來膦酸O. 5_16mg，優(yōu)選2-4mg ;英卡膦酸l_50mg,優(yōu)選5_10mg ;依替膦酸25_800mg,優(yōu)選100_200mg ;米諾膦酸O.2-10mg,優(yōu)選 l-2mg ；活性成分2的單位用量為阿法骨化醇O. 05_2ug，優(yōu)選O. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇
O.2-10ug，優(yōu)選 l_2ug、馬沙骨化醇 O. 5-50ug，優(yōu)選 2. 5-lOug ； O. l_3ug，優(yōu)選 O. 5-0. 75ug ；氟骨三醇 O. 03-15ug，優(yōu)選 O. 15-3ug ；所述的組合物，可以制成ロ服制劑，包括軟膠囊、膠囊、普通片、咀嚼片、分散片、ロ崩片、泡騰片、ロ含片、緩釋片、緩釋膠囊、ロ服溶液、糖漿等；可以制成注射制劑，包括小容量注射液、大容量注射液、注射 用凍干粉等；本發(fā)明所述的組合物，可用于各種原發(fā)或繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的預防和治療。
具體實施例方式通過以下實例來對雙膦酸鹽與維生素D類衍生物的制劑做進一歩具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例I阿侖磷酸鹽、阿法骨化醇軟膠囊處方
組分用量
內(nèi)容物
阿侖膦酸鹽60g
阿法骨化醇0.5ug
PEG400400g
甘油38g
共制成1000粒膠液干明膠甘油:水ニ氧化鈦=1:0. 5:0. 8 :0. 05制備方法內(nèi)容物制備稱取處方量阿侖磷酸鹽、阿法骨化醇、PEG400、甘油混合溶解并攪拌均勾，備用；膠液制備先把水、甘油(預留0.08%)按比例加入化膠灌加熱攪拌，加熱到65-75°C時加入明膠，繼續(xù)攪拌，待明膠在熱水中熔化并與甘油、水成為均勻的膠液后，邊攪拌邊抽真空，至無氣泡；稱取ニ氧化鈦，與預留的甘油混合，加入膠體磨研磨均勻后加入到上述膠液中，攪拌至顔色均勻，即得配制好膠液；壓丸、定型、干燥將上述膠液制成O. 5-1. Omm的膠皮，將內(nèi)容物加入料斗壓丸；剛壓制出的軟膠囊放入轉(zhuǎn)籠定型3小時，然后20°C，20-35%環(huán)境下干燥24小時即得。實施例2氯膦酸鹽、阿法骨化醇軟膠囊處方組分用量
內(nèi)容物
氯膦酸鹽300g
阿法骨化醇0.4ug PEG400480g
甘油IOOg
共制成1000粒膠液:干明月交:甘油水:ニ氧化鈦=1:0. 6:0. 9 0. 06制備方法內(nèi)容物制備稱取處方量氯膦酸鹽、阿法骨化醇、PEG400、甘油混合溶解并攪拌均勾，備用；膠液制備先把水、甘油(預留0.08%)按比例加入化膠灌加熱攪拌，加熱到65-75°C時加入明膠，繼續(xù)攪拌，待明膠在熱水中熔化并與甘油、水成為均勻的膠液后，邊攪拌邊抽真空，至無氣泡；稱取ニ氧化硅，與預留的甘油混合，加入膠體磨研磨均勻后加入到上述膠液中，攪拌至顔色均勻，即得配制好膠液；壓丸、定型、干燥將上述膠液制成O. 5-1. Omm的膠皮，將內(nèi)容物加入料斗壓丸；剛壓制出的軟膠囊放入轉(zhuǎn)籠定型3小時，然后20°C，20-35%環(huán)境下干燥24小時即得。實施例3羥こ膦酸鈉、帕立骨化醇軟膠囊處方
組分用量
內(nèi)容物
羥こ膦酸鈉150g
帕立骨化醇2ug
大豆油480g
共制成1000粒膠液:干明月交:甘油山梨醇7jC :ニ氧化鈦=1:0. 5:0. I :0. 7 :0.05制備方法內(nèi)容物制備稱取處方量羥こ膦酸鈉、帕立骨化醇、大豆油混合溶解并攪拌均勻，備用;膠液制備先把水、甘油(預留O. 08%)、山梨醇按比例加入化膠灌加熱攪拌，加熱到65_75°C時加入明膠，繼續(xù)攪拌，待明膠在熱水中熔化并與山梨醇、甘油、水成為均勻的膠液后，邊攪拌邊抽真空，至無氣泡；稱取ニ氧化鈦，與預留的甘油混合，加入膠體磨研磨均勻后加入到上述膠液中，攪拌至顔色均勻，即得配制好膠液；壓丸、定型、干燥將上述膠液制成O. 5-1. Omm的膠皮，將內(nèi)容物加入料斗壓丸；剛壓制出的軟膠囊放入轉(zhuǎn)籠定型3小時，然后20°C，20-35%環(huán)境下干燥24小時即得。實施例4帕米膦酸鹽、馬沙骨化醇軟膠囊處方
組分用量
內(nèi)容物
帕米膦酸鹽20g
馬沙骨化醇8mg
大豆油450g
維生素EIg
共制成1000粒膠液:干明月交:甘油7jC :ニ氧化鈦=1:0. 6:0. 7 0. 06制備方法內(nèi)容物制備稱取處方量帕米膦酸鹽、馬沙骨化醇、大豆油、維生素E混合溶解并攪拌均勻，備用；膠液制備先把水、甘油(預留0.08%)按比例加入化膠灌加熱攪拌，加熱到65-75°C時加入明膠，繼續(xù)攪拌，待明膠在熱水中熔化并與甘油、水成為均勻的膠液后，邊攪拌邊抽真空，至無氣泡；稱取ニ氧化鈦，與預留的甘油混合，加入膠體磨研磨均勻后加入到上述膠液中，攪拌至顔色均勻，即得配制好膠液；壓丸、定型、干燥將上述膠液制成O. 5-1. Omm的膠皮，將內(nèi)容物加入料斗壓丸；剛壓制出的軟膠囊放入轉(zhuǎn)籠定型3小時，然后20°C，20-35%環(huán)境下干燥24小時即得。實施例5利塞膦酸鹽、艾地骨化醇小容量注射劑處方
組分用量
內(nèi)容物
利塞膦酸鹽Sg
艾地骨化醇0.7ug
Pluronic F682g
焦亞硫酸鈉2g
苯甲醇20g
醋酸鈉適量
注射用水IOOOml制備方法I、量取80%注射用水，加入處方量利塞膦酸鹽、Pluronic F68、焦亞硫酸鈉、苯甲醇，攪拌溶解后加入處方量艾地骨化醇，并用醋酸鈉調(diào)節(jié)Ph2、加入1%的針用活性炭，60°C攪拌30min
3、過濾脫碳，并補加注射用水至足量4、分裝、熔封、121°C 滅菌 15min實施例6 唑來膦酸鹽、阿法骨化醇小容量注射劑處方 組分用量
內(nèi)容物
唑來膦酸鹽3g
阿法骨化醇0.4ug
Pluron.ic F682g
焦亞硫酸鈉2g
苯甲醇20g
醋酸鈉適量
注射用水IOOOml制備方法I、量取80%注射用水，加入處方量唑來膦酸鹽、Pluronic F68、焦亞硫酸鈉、苯甲醇，攪拌溶解后加入處方量阿法骨化醇，并用醋酸鈉調(diào)節(jié)Ph2、加入1%的針用活性炭，60°C攪拌30min3、過濾脫碳，并補加注射用水至足量4、分裝、熔封、121°C 滅菌 15min5、實施例7英卡膦酸鹽、氟骨化醇小容量注射劑處方
組分用量
內(nèi)容物
英卡膦酸鹽IOg
氟骨化醇2.5ug
Pluronic Fb82g
焦亞硫酸鈉2g
苯甲醇20g
醋酸鈉適量
注射用水IOOOml制備方法I、量取80%注射用水，加入處方量英卡膦酸鹽、Pluronic F68、焦亞硫酸鈉、苯甲醇，攪拌溶解后加入處方量氟骨化醇，并用醋酸鈉調(diào)節(jié)Ph2、加入O. 5%的針用活性炭，60°C攪拌30min
3、過濾脫碳，并補加注射用水至足量4、分裝、熔封、121°C 滅菌 15min實施例8依替膦酸鹽、艾地骨化醇小容量注射劑處方
組分用量
內(nèi)容物
依替膦酸鹽8g
艾地骨化醇0.6 ug
Pluron.ic F682g
焦亞硫酸鈉2g
苯甲醇20g
醋酸鈉適量
注射用水IOOOml制備方法I、量取80%注射用水，加入處方量依替膦酸鹽、Pluronic F68、焦亞硫酸鈉、苯甲醇，攪拌溶解后加入處方量艾地骨化醇，并用醋酸鈉調(diào)節(jié)Ph2、加入O. 5%的針用活性炭，60°C攪拌30min3、過濾脫碳，并補加注射用水至足量4、分裝、熔封、121で滅菌15min實施例9復方組合物對大鼠骨密度、骨鈣磷、血鈣磷的影響實驗方法骨質(zhì)疏松模型的建立及給藥方法=Wistar大鼠隨機分為5組，每組6只，各組分籠喂養(yǎng)。所有動物用10%水合氯醛腹腔注射麻酔，劑量3ml / kg。第I組對照組，進行假手術(shù)，在無菌條件下腹正中切ロ暴露雙側(cè)卵巢于體外，Imin后還納。第2 4組無菌條件下腹正中切ロ，完整切除雙側(cè)卵巢，徹底止血后逐層縫合。手術(shù)后，各組大鼠分籠喂養(yǎng)?？垢腥局委?傷ロ消毒，肌肉注射慶大霉素，連續(xù)3d)。大鼠卵巣切除后第3周開始灌胃給藥2ml/100g,連續(xù)8周。對照組(等體積生理鹽水)、模型組(等體積生理鹽水)、阿侖膦酸鈉組，阿法骨化醇組、復方阿侖膦酸鈉+法骨化醇組。各組大鼠均以標準飼料喂養(yǎng)，自由飲食。相關(guān)樣本采集與指標檢測最后I次給藥24h后，以水合氯醛麻酔，用雙能X線骨密度儀測定股骨、脊柱和全身骨的骨密度(BMD)，稱重；取血離心分離得到的血清，測定總堿性磷酸酶(ALP)活性、血磷、血鈣；取右側(cè)脛骨，剔除肉、筋，置干燥器中，于105°C烘至恒重，記錄重量，然后灰化稱重，用稀鹽酸溶解、定容，用于骨Ca、P測定，并計算骨灰占骨頭的比重。實驗結(jié)果模型組與對照組比較，股骨、脊柱及全身骨的BMD明顯下降(P〈0. 05)，表明卵巣切除可使大鼠BMD明顯降低發(fā)生骨質(zhì)疏松。實驗結(jié)束后觀察阿侖膦酸鈉組，阿法骨化醇組、復方阿侖膦酸鈉+法骨化醇組的BMD顯著高于模型組(P〈0. 05 )，表明實驗藥物能顯著提高去卵巢大鼠的BMD，而且復方阿侖膦酸鈉+法骨化醇組的作用尤為顯著，提示復方阿侖膦酸鈉+阿法骨化醇在提高BMD方面有一定的協(xié)同作用。 表I 對大鼠BMD的影響
權(quán)利要求
1.一種用于防治骨質(zhì)疏松的藥用組合物，其特征在于，是以下述兩種活性成分與適宜輔料組合而成； 活性成分I: 一種雙磷酸鹽，選自阿侖膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、羥乙膦酸鈉、伊班膦酸、唑來膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、米諾膦酸等； 活性成分2 :—種維生素D類衍生物，選自阿法骨化醇、帕立骨化醇、馬沙骨化醇、、氟骨三醇等。
2.權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，活性成分I包括其藥用鹽及水合物，優(yōu)選鈉鹽。
3.權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，活性成分I的單位用量為阿侖膦酸2-280mg,優(yōu)選 10-70mg、氯膦酸 50_800mg，優(yōu)選 200_400mg ;帕米膦酸 3_120mg，優(yōu)選15-30mg ;利塞膦酸l_50mg,優(yōu)選5-lOmg ;輕乙膦酸25-800mg,優(yōu)選100-200mg ;伊班膦酸0.2-10mg,優(yōu)選l-2mg ;唑來膦酸0. 5_16mg,優(yōu)選2_4mg ;英卡膦酸l_50mg,優(yōu)選5-lOmg ;依替膦酸 25-800mg，優(yōu)選 100-200mg ;米諾膦酸 0. 2-lOmg，優(yōu)選 l_2mg。
4.權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，活性成分2的單位用量為阿法骨化醇0.05-2ug，優(yōu)選0. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇0. 2-lOug，優(yōu)選l_2ug、馬沙骨化醇0. 5_50ug，優(yōu)選2.5-10ug ； 0. l-3ug，優(yōu)選 0. 5-0. 75ug ;氟骨三醇 0. 03_15ug,優(yōu)選 0. 15_3ug。
5.權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，可以制成口服制劑，包括軟膠囊、膠囊、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、泡騰片、口含片、緩釋片、緩釋膠囊、口服溶液、糖漿等。
6.、權(quán)利I所述的組合物，其特征在于，可以制成注射制劑，包括小容量注射液、大容量注射液、注射用凍干粉等。
7.權(quán)利要求I所述的組合物，可用于各種原發(fā)或繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的預防和治療。
全文摘要
一種用于防治骨質(zhì)疏松的藥用組合物，涉及雙磷酸鹽和維生素D類衍生物的藥用組合物，與藥學上可接受的輔料混合可以制成口服制劑，包括軟膠囊、膠囊、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、泡騰片、口含片、緩釋片、緩釋膠囊、口服溶液、糖漿等；或制成注射制劑，包括小容量注射液、大容量注射液、注射用凍干粉等；可用于各種原發(fā)或繼發(fā)的骨質(zhì)疏松的預防和治療。
文檔編號A61K31/592GK102670627SQ201210154200
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月17日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司