專利名稱：一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體說是一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
血竭，又名麒麟竭，是名貴中藥品種之一，在我國中醫(yī)藥學中的記載及應(yīng)用已有一千五百多年的歷史。具有活血化瘀、祛腐生肌、止血收斂、消腫止痛等功效，在《本草綱目》 中被譽為活血圣藥。現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，血竭具有改善微循環(huán)，調(diào)整新陳代謝，增強免疫功能等作用，近年來，隨現(xiàn)代藥理學的發(fā)展，對血竭的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用不斷深入和廣泛， 揭示出血竭在活血化瘀等諸多方面具有顯著效果，從而使血竭在內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科五官科及皮膚科等領(lǐng)域都有著廣闊的應(yīng)用前景，對血竭藥材的需求數(shù)量進一步增加。然而血竭藥材長期以來均依賴于東南亞等國進口，其來源為棕櫚科植物麒麟竭Daemonorops draco果實及樹干中的樹脂。雖然隨著云南、廣西等地劍葉龍血樹血竭資源植物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)利用， 證實國產(chǎn)血竭與進口血竭在藥理和臨床療效上基本一致，用以作為進口血竭的代用品，但資源仍相對有限，血竭被列為國家保護二類中藥材，因此在臨床使用中受到藥材來源、數(shù)量及價格的限制。由于中藥血竭幾乎不溶于水的性質(zhì)影響其在胃腸道的溶出和吸收，機體對于血竭的吸收有限，導致生物利用度低，而且飲食狀態(tài)對生物利用度也有很大的影響，所以血竭的藥理活性并沒有得到充分發(fā)揮。常規(guī)的制劑包括散劑和膠囊劑等劑型是以血竭粉末為原料的，雖然每次使用劑量較大，但被人體吸收利用的部分很少，大部分被排除體外，造成資源的極大浪費，也增加消費者的負擔。為了提高血竭的吸收和改善生物利用度，節(jié)約資源，國內(nèi)學者進行了大量的研究工作，如CN200410020562. 9公開了一種血竭及血竭總黃酮溶液型制劑及其制備方法；還有學者將血竭做成磷脂復(fù)合物(見專利CN200410046367. 3 )以提高和改善血竭的溶出和吸收；另CN01108510. X公開了一種亞微米血竭微粉的制備方法，但其得到的血竭的平均粒徑為I. 69微米。目前，藥物的不溶性問題已經(jīng)成為新藥研究開發(fā)和提高藥理活性的主要障礙之一，采用傳統(tǒng)的制劑方法往往在口服后不能滿足治療要求的生物利用度，或難以制成供靜脈給藥的制劑，從而大大限制了藥物的應(yīng)用。制劑工作者采取了很多方法來解決這一問題， 如使用混合溶劑，采用包合技術(shù)、微粉化或制成靜脈乳劑等。1994年德國學者MUller等首次提出納米藥物結(jié)晶的概念，納米藥物結(jié)晶是指不用載體材料，只在少量表面活性劑的水溶液中將藥物直接分散制備成的納米膠體給藥系統(tǒng)，它是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用， 通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體，體系中納米級粒徑的藥物粒子依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，其藥物的平均粒徑小于 Iym,—般在100-600nm之間。納米藥物結(jié)晶進一步可以制備成適合口服,注射或者采用冷凍干燥技術(shù)解決納米藥晶混懸劑長期貯存不穩(wěn)定的問題，凍干后的納米藥物結(jié)晶加水重建后粒子能恢復(fù)原始粒徑，致密的固體粒子載藥量大，適合大劑量給藥，而且同時高載藥量可減少給藥體積，既可以提高溶出度也可以提高溶解度，還可以增加黏附性，能解決許多與口服生物利用度低相關(guān)的問題，形成亞穩(wěn)定型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象使物理化學穩(wěn)定性得以提高。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，在該制劑中血竭是以納米藥物結(jié)晶的形式存在，可以提高血竭的生物利用度，減少藥物有效使用的劑量，從而起到節(jié)約血竭資源的目的；本發(fā)明還提供了上述血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備方法，根據(jù)參數(shù)要求可采用常規(guī)的工藝設(shè)備制備實現(xiàn)，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，包含有血竭、穩(wěn)定劑和混合溶劑，所述穩(wěn)定劑包括表面活性劑和助懸劑，各組分的重量配比如下
血竭O. 01 5. Og ;表面活性劑O. 01 2. Og ;助懸劑O. 002 I. Og ;混合溶劑O. 01 5. Og0作為優(yōu)選，所述各組分的重量配比如下
血竭O. I 2. Og ;表面活性劑O. I I. Og ;助懸劑O. 02 O. 3g ;混合溶劑O. I 2. Ogo所述表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、多元醇型非離子表面活性劑、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選泊洛沙姆188或/和卵磷脂。所述泊洛沙姆188為一種0/W型乳化劑，是目前用于靜脈注射用乳劑的極少數(shù)合成乳化劑之一，具有無毒、無抗原性、無致敏性、無刺激性，化學性質(zhì)穩(wěn)定及不引起溶血的優(yōu)良性質(zhì)，制備的乳劑能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。所述卵磷脂制得的乳劑的乳滴很細且穩(wěn)定，無毒，可作為注射用乳劑的乳化劑，也可作為固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、納米藥物結(jié)晶等微粒制劑的主要輔料。所述助懸劑選自阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基β-環(huán)糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種。所述混合溶劑選自制藥企業(yè)常用的溶劑，為無水乙醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種?！N血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備方法,通過如下步驟實現(xiàn)
(1)將配方量的血竭溶于混合溶劑中，在超聲下使血竭分散形成均一的溶液A;
(2)將配方量的表面活性劑和助懸劑溶解于雙蒸水中，用量為每O.Of 3g表面活性劑和助懸劑的混合物分散在IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在(TC 4°C低溫條件下，通過功率為40(T800w超聲作用5mirT20min使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機作用下分散， 得到均一的混懸體系C ；
(4)在高壓均質(zhì)機作用下，將混懸體系C在50(T1800bar不同壓力下分別循環(huán)2 20 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。—種血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑的制備方法,通過如下步驟實現(xiàn)
(1)將配方量的血竭溶于混合溶劑中，在超聲下使血竭分散形成均一的溶液A;
(2)將配方量的表面活性劑和助懸劑溶解于雙蒸水中，用量為每O.Of 3g表面活性劑和助懸劑的混合物分散在IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；(3)將溶液A將加入到溶液B中，在(TC 4°C低溫條件下，通過功率為40(T800w超聲作用5mirT20min使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機作用下分散， 得到均一的混懸體系C ；
(4)在高壓均質(zhì)機作用下，將混懸體系C在50(T1800bar不同壓力下分別循環(huán)2 20 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)將制得的血竭納米藥物結(jié)晶混懸液冷凍干燥，或按照所述血竭納米藥物結(jié)晶混懸液的19Tl0% (g/ml)加入凍干保護劑后冷凍干燥，即得血竭納米結(jié)晶凍干制劑。所述的凍干保護劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖中的一種或多種。本發(fā)明所制備得到的血竭納米藥物結(jié)晶制劑在具體應(yīng)用時，可以直接以混懸體系口服給藥，還可冷凍干燥后進一步做成口服固體制劑，如片劑，膠囊劑等，另還可以制成注射劑應(yīng)用。本發(fā)明為了增加血竭的水溶性和提高血竭口服生物利用度，以增強其治療作用和節(jié)約資源，采用了適當?shù)姆€(wěn)定劑，結(jié)合反溶劑沉淀法和高壓均質(zhì)法制備了血竭納米藥物結(jié)晶。本發(fā)明所使用的穩(wěn)定劑和凍干保護劑均為藥物制劑領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的輔料，無免疫刺激性，無生理毒性，具有良好的生物相容性。本發(fā)明通過工藝優(yōu)化和處方篩選，選擇適當?shù)木|(zhì)壓力，循環(huán)次數(shù)和穩(wěn)定劑濃度及組成，可以制備出粒徑大小可以控制，穩(wěn)定性較好的血竭納米藥物結(jié)晶。本發(fā)明的血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備工藝易于放大，處方簡單，將其冷凍干燥后可以提高藥物的穩(wěn)定性，減少給藥體積，做成口服納米結(jié)晶混懸劑有利于提高生物利用度，減少給藥劑量，有效的節(jié)約資源。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細描述
本發(fā)明所述血竭納米藥物結(jié)晶制劑中各組分的重量配比為
血竭O. 01 5. Og ;表面活性劑O. 01 2. Og ;助懸劑O. 002 I. Og ;混合溶劑O. 01 5. Og0優(yōu)選血竭O. I 2. Og ;表面活性劑O. I I. Og ;助懸劑O. 02 O. 3g ;混合溶劑 O. I 2. Og0實施例I :
制備血竭納米藥物結(jié)晶制劑，配方量血竭O. 5g、泊洛沙姆188 O. 5g、聚乙烯醇 O. lg、無水乙醇2g。制備工藝
(1)將O.5g血竭溶于2 g無水乙醇中，在300-600W超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;
(2)將O.5g泊洛沙姆188和O. Ig聚乙烯醇溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為600w超聲作用15min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)5次,在1800 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。
實施例2
制備血竭納米藥物結(jié)晶制劑，配方量血竭2g、單硬脂酸甘油酯I. 0g、羥丙基甲基纖維素O. 5g、聚乙二醇400 2g。制備工藝
(1)將2g血竭溶于2g聚乙二醇400中，在300-600w超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;
(2)將I.Og單硬脂酸甘油酯和O. 5g羥丙基甲基纖維素溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為800w超聲作用20min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)5次,在1800 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。實施例3
制備血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑,配方量血竭O. 5g、泊洛沙姆188 O. 5g、聚乙烯醇 O. lg、無水乙醇2g。制備工藝
(I)將O. 5g血竭溶于2g無水乙醇中，在300-600W超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;
(2)將O.5g泊洛沙姆188和O. Ig聚乙烯醇溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為600w超聲作用15min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)5次,在1800 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)取上述混懸液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,攪拌溶解后裝入西林瓶中，采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中_80°C預(yù)凍24h，然后放入冷凍干燥機中_40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。實施例4:
制備血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑，配方量血竭lg、泊洛沙姆188和卵磷脂共I. 0g、 聚乙烯吡咯烷酮O. 5g、聚乙二醇200 2g、
制備工藝
(I)將Ig血竭溶于2g聚乙二醇200中，在300-600W超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;
(2)將I.Og卵磷脂和O. 5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為500w超聲作用IOmin 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)3次,在1800 bar下均質(zhì)15次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)取上述混懸液按照3%(w/v, g/ml)比例加入甘露醇,攪拌溶解后裝入西林瓶中，采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中-80°C預(yù)凍24h，然后放入冷凍干燥機中-40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。實施例5
制備血竭納米藥物結(jié)晶制劑，配方量血竭2 g、卵磷脂O. lg、輕丙基β -環(huán)糊精 O. 05g、無水乙醇和聚乙二醇200 2g 制備工藝
(I)將2g血竭溶于2g聚乙二醇200和無水乙醇(體積比I: I)混合溶劑中，在300-600W 超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ；
(2)將O.Ig卵磷脂和O. 05g羥丙基β -環(huán)糊精溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為500w超聲作用20min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)3次,在1500 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。實施例6
制備血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑，配方量血竭5g、聚氧乙烯型非離子表面活性劑 O. Olg、甲基纖維素O. 02g、無水乙醇和聚乙二醇200 5g 制備工藝
(I)將5g血竭溶于5g聚乙二醇200和無水乙醇(體積比I: I)混合溶劑中，在300-600W 超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ；
(2)將O.Olg聚氧乙烯型非離子表面活性劑和O. 02g甲基纖維素溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ;
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為400w超聲作用IOmin 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在600bar和1200 bar分別下均質(zhì)10次,在1500 bar下均質(zhì)20 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。(5)取上述混懸液按照7%(w/v, g/ml)比例加入甘露醇，攪拌溶解后裝入西林瓶中，采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中-80°C預(yù)凍 24h，然后放入冷凍干燥機中-40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。實施例7
制備血竭納米藥物結(jié)晶制劑，配方量血竭O. Olg、卵磷脂I. 0g、聚乙烯卩比咯燒酮 l.Og、無水乙醇O. Olg、
制備工藝
(I)將0. Olg血竭溶于0. Olg無水乙醇中，在300-600W超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;(2)將I.Og卵磷脂和I. Og聚乙烯吡咯烷酮溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在2°C低溫條件下，通過功率為800w超聲作用5min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在800bar和1000 bar分別下均質(zhì)6次,在1800 bar下均質(zhì)2 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
實施例8
制備血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑，配方量血竭4g、卵磷脂2. 0g、聚乙烯卩比咯燒酮3g、 丙三醇4g、
制備工藝
(I)將4g血竭溶于4g丙三醇中，在300-600W超聲下作用5min以內(nèi)，使血竭分散形成均一的溶液A ;
(2)將2.Og卵磷脂和3g聚乙烯吡咯烷酮溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在0°C低溫條件下，通過功率為400w超聲作用20min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)3次,在1800 bar下均質(zhì)10 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)取上述混懸液按照1%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,攪拌溶解后裝入西林瓶中，采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中_80°C預(yù)凍24h，然后放入冷凍干燥機中-40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。實施例9:
制備血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑，配方量血竭O. lg、卵磷脂O. 5g、聚乙烯卩比咯燒酮 2g、聚乙二醇600和無水乙醇4g。制備工藝
(I)將O. Ig血竭溶于4g聚乙二醇600和無水乙醇(體積比1:1)混合溶劑中，在 300-600W超聲5min，使血竭分散形成均一的溶液A ；
(2)將O.5g卵磷脂和2g聚乙烯吡咯烷酮溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為500w超聲作用IOmin 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)3次,在1800 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)取上述混懸液按照10%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,攪拌溶解后裝入西林瓶中， 采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中_80°C預(yù)凍24h，然后放入冷凍干燥機中-40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。實施例10
制備血竭納米藥物結(jié)晶制劑，配方量血竭lg、卵磷脂O. 5g、聚乙烯醇或羥丙基纖維素O. lg、無水乙醇2g。
制備工藝
(I)將Ig血竭溶于2g無水乙醇中，在300-600W超聲5min,使血竭分散形成均一的溶
液A ；
(2)將O.5g卵磷脂和O. Ig聚乙烯醇或羥丙基纖維素溶解于IOOml雙蒸水中，得到溶液
B ；
(3)將溶液A將加入到溶液B中，在4°C低溫條件下，通過功率為600w超聲作用15min 使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機20000rpm作用下分散2min， 分散5次，得到均一的混懸體系C ；
(4)經(jīng)過高壓均質(zhì)機在500bar和1000 bar分別下均質(zhì)3次,在1800 bar下均質(zhì)15 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；
(5)取上述混懸液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇,攪拌溶解后裝入西林瓶中，采用藥劑學中常規(guī)的凍干工藝進行冷凍干燥，先將樣品置超低溫冰箱中-80°C預(yù)凍24h，然后放入冷凍干燥機中-40°C，開啟真空泵，凍干48h，即得血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑。本發(fā)明的方法制備得到的血竭納米結(jié)晶混懸液通過動態(tài)激光粒徑測定儀分析其粒徑在IOO-IOOOnm之間，根據(jù)粒徑的分布和大小可以判定為該制劑為納米藥物結(jié)晶。另外，將血竭納米藥物結(jié)晶混懸液與凍干保護劑混合，再冷凍干燥后制得的血竭納米藥物結(jié)晶，將其復(fù)溶后再進行粒徑測定，粒徑在lOO-lOOOnm，也可以證實納米結(jié)晶制劑的形成。本發(fā)明克服了血竭難溶于水的缺陷，所制備的納米結(jié)晶可以顯著提高血竭的溶解度。通過測定血竭納米藥物結(jié)晶制劑的飽和溶解度為45 μ g/ml，相比原料藥的溶解度提高了近50倍，表明了本發(fā)明在改善溶解度方面的效果。通過測定小鼠斷尾持續(xù)出血時間，小鼠血漿復(fù)鈣時間等藥效學實驗進行藥效學評價結(jié)果表明在改善出凝血方面血竭納米藥物結(jié)晶能顯著提高療效。表一出血時間試驗結(jié)果表(i±m(xù)=10)
組別給藥劑量(mg/kg)出血時間(秒)空白對照組0264. 5±51. 6血竭粗粉組400162. 3±31. 2 *血竭納米藥物結(jié)晶組40056. 4±38. 3 *
* P<0. 05
表二 血漿復(fù)鈣時間試驗結(jié)果表= 10 )
組別給藥劑量(mg/kg)出血時間(秒)空白對照組0311. 4±17. 6血竭粗粉組400274. I ±12. 4 * *血竭納米藥物結(jié)晶組400157. 3±33. 7 * *
* * :P〈0. 05
當然，上述說明并非是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明的實質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換，也應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。
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權(quán)利要求
1.一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，其特征在于，包含有血竭、穩(wěn)定劑和混合溶劑，所述穩(wěn)定劑包括表面活性劑和助懸劑，各組分的重量配比如下血竭O. 01 5. Og ;表面活性劑O. 01 2. Og ;助懸劑O. 002 I. Og ;混合溶劑O. 01 5. Og0
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，其特征在于，所述各組分的重量配比如下血竭O. I 2. Og ;表面活性劑O. I I. Og;助懸劑O. 02 O. 3g ;混合溶劑O. I 2. Ogo
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，其特征在于，所述表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、多元醇型非離子表面活性劑、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選泊洛沙姆188或/和卵磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，其特征在于，所述助懸劑選自阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一種或多種。
5.一種如權(quán)利要求I所述的血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備方法，其特征在于，通過如下步驟實現(xiàn)(1)將配方量的血竭溶于混合溶劑中，在超聲下使血竭分散形成均一的溶液A;(2)將配方量的表面活性劑和助懸劑溶解于雙蒸水中，用量為每O.Of 3g表面活性劑和助懸劑的混合物分散在IOOml雙蒸水中，得到溶液B ;(3)將溶液A將加入到溶液B中，在(TC 4°C低溫條件下，通過功率為40(T800w超聲作用5mirT20min使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機作用下分散， 得到均一的混懸體系C ；(4)在高壓均質(zhì)機作用下，將混懸體系C在50(T1800bar不同壓力下分別循環(huán)2 20 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系。
6.一種如權(quán)利要求I所述的血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑的制備方法，其特征在于，通過如下步驟實現(xiàn)(1)將配方量的血竭溶于混合溶劑中，在超聲下使血竭分散形成均一的溶液A;(2)將配方量的表面活性劑和助懸劑溶解于雙蒸水中，用量為每O.Of 3g表面活性劑和助懸劑的混合物分散在IOOml雙蒸水中，得到溶液B ；(3)將溶液A將加入到溶液B中，在(TC 4°C低溫條件下，通過功率為40(T800w超聲作用5mirT20min使其分散均勻，將上述分散均勻的血竭混懸液，在高速剪切機作用下分散， 得到均一的混懸體系C ；(4)在高壓均質(zhì)機作用下，將混懸體系C在50(T1800bar不同壓力下分別循環(huán)2 20 次，得到血竭納米藥物結(jié)晶混懸體系；(5)將制得的血竭納米藥物結(jié)晶混懸液直接進行冷凍干燥，或按照所述血竭納米藥物結(jié)晶混懸液的19T10% (g/ml)加入凍干保護劑后冷凍干燥，即得血竭納米結(jié)晶凍干制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的血竭納米藥物結(jié)晶凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述的凍干保護劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑及其制備方法，涉及藥物制劑領(lǐng)域，包含有血竭、穩(wěn)定劑和混合溶劑，所述穩(wěn)定劑包括表面活性劑和助懸劑，各組分的重量配比如下血竭0.01～5.0g；表面活性劑0.01～2.0g；助懸劑0.002～1.0g；混合溶劑0.01～5.0g。本發(fā)明的血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備工藝易于放大，處方簡單，將其冷凍干燥后可以提高藥物的穩(wěn)定性，減少給藥體積，做成口服納米結(jié)晶混懸劑有利于提高生物利用度，減少給藥劑量，有效的節(jié)約資源。
文檔編號A61K9/10GK102579737SQ201210047749
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者李菲, 畢研平, 王建筑, 王曉丹, 郝吉福, 郭豐廣 申請人:泰山醫(yī)學院