專利名稱：一類n-卞基苯胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，提供一類N-卞基苯胺衍生物及其藥物用途。
背景技術(shù)：
腦梗塞(缺血性腦卒中)具有高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類健康。由于腦組織結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，對(duì)缺血缺氧損傷特別敏感且脆弱，迄今臨床上少見療效確切的治療藥物。研究顯示腦缺血條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過度釋放，引起 N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)過度激活，通過NMDAR-PSD-95-nNOS的途徑病理性釋放一氧化氮(NO) (Science，1999，觀4，1845-1848)。NO本身具有較強(qiáng)的氧化性，釋放過多或清除功能不足時(shí)，會(huì)直接損傷周圍細(xì)胞表面脂質(zhì)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。另一方面，腦缺血再灌注過程中生成了大量的氧陰離子自由基(02__)，和NO反應(yīng)生成超氧陰離子自由基(0N00__)， 后者作為穩(wěn)定的強(qiáng)氧化物，將對(duì)細(xì)胞造成更為嚴(yán)重的損傷(Cell. Mol. Life Sci. ,2004,61, 657-668) (Figure 1)。因此，NMDAR介導(dǎo)的nNOS激活是神經(jīng)元興奮性毒性發(fā)生的關(guān)鍵事件， 圍繞這兩個(gè)靶分子開發(fā)了許多藥物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，對(duì)它們的直接干預(yù)往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用(Curr. Opin. Pharmacol.，2006，6，53-60.)。如果不直接干預(yù)NMDAR或nNOS，僅僅阻斷NMDAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的偶聯(lián)，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制腦缺血后NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯副作用的安全有效的抗腦卒治療藥物，而nNOS與PSD-95的偶聯(lián)處在整個(gè)信號(hào)通路的下游，是更為理想藥物作用靶點(diǎn)(Neuropharmacology，2003，45，738-754)。nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑卞基苯胺衍生物4_N_ (2_羥基_3，5- 二氯卞基)氨基水楊酸(ZL006)，能夠在不影響NMDAR、nNOS生理功能的前提下，減少NMDAR介導(dǎo)的NO的病理性釋放，對(duì)谷氨酸刺激下的神經(jīng)細(xì)胞損傷顯示出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，改善中腦動(dòng)脈閉塞 (MCAO)再灌注動(dòng)物神經(jīng)缺陷癥狀、縮小梗死容積(Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。 ZL006避免了直接干預(yù)NMDAR、nNOS可能引起的學(xué)習(xí)記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性，對(duì)于腦缺血損傷相關(guān)疾病的治療具有重要意義(Nature. Rev. Neur.，2011，7， 61.)。疼痛一直是一個(gè)令人困擾的問題。NO是疼痛感受的一個(gè)重要因素。NO參與了中樞痛覺感受過程。_05^^0-95解偶聯(lián)劑2-[(1!1-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-二氯苯酚(IC87201)，在嚙齒動(dòng)物疼痛模型顯示其具有顯著的抑制機(jī)械痛敏和熱痛敏作用，可能發(fā)展成為具有全新作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物(Brit. J. Pharmacol.，2009，158，494-506)。
權(quán)利要求
1.一類N-卞基苯胺衍生物，結(jié)構(gòu)符合通式(I)
2.權(quán)利要求1所述符合通式(I)的N-卞基苯胺衍生物在制備治療腦卒中、疼痛和神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物劑型為片劑、膠囊、注射液或凍干粉。
全文摘要
一類N-卞基苯胺衍生物及其用途，結(jié)構(gòu)符合通式(I)該類化合物可用于制備治療腦卒中、疼痛和神經(jīng)退行性疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/245GK102516107SQ20111034329
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者周海輝, 周舟, 孫偉翔, 朱東亞, 李飛, 楚艷艷, 江君, 王元璐, 王風(fēng)亮, 羅春霞, 許貫虹, 馬騰 申請(qǐng)人:南京醫(yī)科大學(xué)