專利名稱：一種纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥品新劑型領(lǐng)域，具體涉及一種纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑及 其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的一類心腦血管疾病。全球大約有9. 72億人患高血壓或血壓偏 高癥。相當(dāng)于成年人口的沈.4%。我國成人高血壓患病率已上升到18.8%。全國患病人 數(shù)達(dá)到了 1.6億人，已成為不容忽視的社會(huì)問題。血管緊張素II (ANG II)受體拮抗劑是繼 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑之后的另一類抗高血壓藥物，與ACE抑制劑相比，此類藥物 直接作用受體，避免了 ACE抑制缺點(diǎn)，降壓作用安全可靠，副作用小，對常用降壓藥物療效 不好或用ACE制劑后出現(xiàn)頑固性干咳的輕、中重度高血壓病人有較好的效果。
纈沙坦(Valsartan，商品名代文)是繼氯沙坦后又一個(gè)非肽類ANG II受體拮抗 藥，在調(diào)節(jié)全身血壓，維持電解質(zhì)體液平衡方面起關(guān)鍵作用。該藥具有安全、長效、服用方 便、不良反應(yīng)輕微、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，為臨床高血壓的治療提供了一種新藥，對充血性心力 衰竭、左心室肥大、急性心肌梗死等也有肯定的治療作用。纈沙坦(Valsartan)由瑞典CIBA 和瑞士諾華(Novartis)公司開發(fā)，于1996年獲美國FDA批準(zhǔn)，2012年專利保護(hù)期滿。國內(nèi) 產(chǎn)品主要是由瑞士諾華生產(chǎn)的代文，2000年獲準(zhǔn)在國內(nèi)生產(chǎn)。據(jù)Datamonitor公司報(bào)告，到 2006年世界7大醫(yī)藥市場纈沙坦銷售額已達(dá)40億美元。2004年國內(nèi)纈沙坦市場銷售額為 2. 3億元。
經(jīng)口服給藥，纈沙坦胃腸道吸收迅速，2_4h可達(dá)血藥濃度峰值。因胃腸道內(nèi)藥物 吸收主要出現(xiàn)在消化道上部，其生物利用度僅為23%。根據(jù)藥物理化性質(zhì)與藥物動(dòng)力學(xué)特 征，擬制備胃腸道滯留型生物粘附性制劑，通過減慢藥物在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，或通過胃滯 留使藥物位于吸收窗上部等途徑可延長藥物與小腸部位的接觸時(shí)間，從而提高藥物的體內(nèi) 吸收，如能改善生物利用度，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)藥物療效增加、副作用減小。生物粘附性微粒制 劑(bioadhesive microparticles)作為一種新型的給藥系統(tǒng)受到人們的重視。對于在胃 或上段腸道吸收的藥物，胃內(nèi)滯留系統(tǒng)最為滿意。延長胃滯留時(shí)間的主要制劑類型包括胃 內(nèi)漂浮型、生物粘附型、體積膨脹型、高密度型等，近來，微粒制劑在胃滯留釋藥系統(tǒng)中的應(yīng) 用，已不僅僅局限于延長制劑在胃中的滯留時(shí)間，制劑中的微粒單元以獨(dú)立個(gè)體形式分散 在胃內(nèi)，可自由通過幽門，因此可廣泛分布在胃腸道內(nèi)，比單一單元制劑有更長的胃腸道滯 留時(shí)間、更小的個(gè)體差異、更高的局部藥物濃度和更好的穩(wěn)定性。發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，通過對纈沙坦和生物粘附性高分子的理化性質(zhì)進(jìn)行深入的分析， 以包衣微丸的體內(nèi)外粘附性和藥物釋放度為指標(biāo)，通過科學(xué)的實(shí)驗(yàn)，確定丸芯和包衣膜材 料，并且對賦形劑和粘附性材料進(jìn)行重量百分含量的確定。通過完整的技術(shù)方案，按照現(xiàn)有 技術(shù)的微丸的制備方法，就可以制備出符合要求的生物粘附性微丸制劑，有利于提高藥物的生物利用度。將藥物與賦形劑擠壓滾圓制備丸芯，主成分可以隨著賦形劑的溶解而迅速 釋放出來，包衣微丸具有較強(qiáng)的生物粘附性，但包衣層不影響藥物的釋放，且本品由幾十、 幾百粒小的微丸單元組成，在體內(nèi)分散或黏附面積大，與吸收器官接觸的比表面積也大，故 使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種粒度均勻、表面規(guī)整并具有優(yōu)異體內(nèi)外生物粘 附性的包衣微丸制劑；本發(fā)明的另一目的在于提供上述包衣微丸制劑的制備方法，該方法 簡單、方便、易于操作。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的包衣微丸制劑由載藥丸芯和 粘附性包衣層組成，其特征在于丸芯中纈沙坦的重量百分含量為20 80%，粘附性包衣層 由羥丙基甲基纖維素和卡波姆組成，其中卡波姆的重量百分含量為30 100%，包衣層與 載藥丸芯重量份數(shù)比為5 25 100。
本發(fā)明所說的載藥丸芯是由藥物與藥用輔料組成。其中，藥用輔料包括蔗糖、糊 精、微晶纖維素、淀粉、乳糖、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯 吡咯烷酮中的一種或數(shù)種。本發(fā)明藥用輔料更優(yōu)選微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明所說的粘附性包衣層是由纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羥乙基丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素)、淀粉以及淀粉衍生物、卡波姆、聚丙烯酸酯、西黃 蓍膠、海藻酸鈉、明膠、果膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或數(shù)種。本發(fā)明粘附性材 料更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素和卡波姆。
本發(fā)明提供了上述粘附性包衣微丸制劑的制備方法，該方法包括如下步驟
1.載藥丸芯的制備
將纈沙坦和微晶纖維素分別過80目篩后，按20-80% 80-20%的重量比混勻，逐 滴加入2%聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)水溶液適量，制軟材，用擠壓滾圓造粒機(jī)制備丸芯。 60°C條件下，干燥5h。
2.包衣微丸的制備
由不同比例(分別為1 2，1 1，2 1)的羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)和卡 波姆(CP934P)和混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣和干燥。
3.工藝條件
擠出機(jī)和滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)頻率為30 40Hz之間；包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
發(fā)明效果
本發(fā)明制備的生物粘附性包衣微丸具有優(yōu)異的吸水性、粘附力及胃腸道直流能 力，可促進(jìn)藥物吸收，并提高生物利用度，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下
1、本發(fā)明制備的載藥丸芯和包衣微丸，表面規(guī)整、粒度均勻(85%以上丸芯，粒度 24-30目之間)。
2、本發(fā)明制備的微丸，其包衣層不影響微丸的藥物釋放度。
3、本發(fā)明選擇羥丙基甲基纖維素(HPMC Κ4Μ)和卡波姆(CP934P)為生物粘附性包 衣材料，具有較強(qiáng)的吸收性，可產(chǎn)生優(yōu)異的體內(nèi)外粘附性和胃腸道滯留能力。
4、本發(fā)明制備的生物粘附性包衣微丸，由于微丸不受胃排空因素的影響，可減少用藥人群的個(gè)體間或自身差異。與包衣片相比，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更好；可廣泛分 布在胃腸道內(nèi)，有較長的胃腸道滯留時(shí)間、更小的個(gè)體差異、更高的局部藥物濃度。
具體實(shí)施方式
將纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方 案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。
實(shí)施例1 載藥丸芯的制備
精密稱取纈沙坦60g及微晶纖維素180g，分別過80目篩后，混勻，逐滴加入2% PVPK30水溶液適量，制軟材，用擠壓滾圓造粒機(jī)制備丸芯。60°C條件下，干燥證。擠出機(jī)和 滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)頻率為30 40Hz之間。
實(shí)施例2 包衣微丸的制備
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例1) 30g,由HPMC K4M 4g、CP934P 2g及二氧化硅0. 06g 的混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比為16.6%。包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
實(shí)施例3 包衣微丸的制備
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例1) 30g,由HPMC K4M 3g、CP934P 3g及二氧化硅0. 06g 的混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比為15.4%。包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
實(shí)施例4 包衣微丸的制備
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例l)30g，由HPMC K4M 2g、CP934P 4g及二氧化硅0. 06g 的混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣，并干燥池。 包衣微丸的增重比為5. 4%。包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
實(shí)施例5 包衣微丸的制備
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例l)30g，由HPMC K4M 2g和CP934P 4g及二氧化硅0.06g的混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣，并干燥 池。包衣微丸的增重比為11. 8%。包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為 1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
實(shí)施例6 包衣微丸的制備
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例1) 30g,由HPMC K4M 2g、CP934P 4g及二氧化硅0. 06g 的混合物為包衣材料，以80%的乙醇溶液作為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比為17. 7%。包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1.5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
實(shí)施例7 載藥丸芯的粒徑分布測定
精密稱取載藥丸芯(實(shí)施例l)20g，依次通過18目、24目、30目、34目篩，并計(jì)算 重量百分比。粒徑分布測定的結(jié)果如圖1所示。
實(shí)施例8 微丸的微觀形態(tài)考察
利用掃描電鏡觀察載藥丸芯(實(shí)施例1)與包衣微丸(實(shí)施例6)的表面及橫切面。 結(jié)果如圖2所示。
實(shí)施例9 微丸的溶出速率測定
稱取含80mg纈沙坦的丸芯(實(shí)施例1)及不同處方的包衣微丸(實(shí)施例2、3、4、5、 6)各3份，根據(jù)中國藥典2005年版第二部附錄XC，采用第二法(槳法)，以0. 05M的PBS (PH =6.8)為溶出介質(zhì)，水浴溫度調(diào)節(jié)至37°C，轉(zhuǎn)速為50rpm，分別在5、15、30、60、120J40、 360min取樣lml。溶出液過濾后，經(jīng)HPLC分析，計(jì)算溶出百分率。溶出速率測定的結(jié)果見 圖3、圖4所示。
實(shí)施例10 微丸的吸收性測定
稱取載藥丸芯(實(shí)施例1)及不同處方包衣微丸(實(shí)施例2、3、6)各320mg，加水 lml，潤濕5min后，用濾紙將微丸表面周圍多余水分除去，計(jì)算丸芯及包衣微粒的吸水量。 實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，取平均值。結(jié)果如圖5所示。
實(shí)施例11 微丸的粘附力測定
采用自制粘附力測定裝置，評(píng)價(jià)不同處方微丸的粘附性。用兩面膠將新鮮雞蛋膜 貼在上塑料片的下表面和下塑料片的上表面，再待測的不同處方的微粒160mg平鋪于塑料 片上，加約0. 5ml水濕潤，施加外力3N，持續(xù)5min。5min后撤去外力，打開輸液閥，滴加至 下部塑料袋脫落，記錄滴加水量，以此來比較吸水能力大小。重復(fù)以上操作三次，取平均值。 結(jié)果如圖6所示。
實(shí)施例12 微丸的胃腸道滯留能力比較
選擇250 300g體重的SD大鼠4只，實(shí)驗(yàn)前將禁食M小時(shí)。將大鼠隨機(jī)分為2 組，每組2只。將載藥丸芯(實(shí)施例1)和包衣微丸(實(shí)施例6)[主藥1. 67mg/200g]分別 裝入微型膠囊，作為參比制劑和供試制劑。大鼠用乙醚麻醉固定在手術(shù)臺(tái)上，分別以參比制 劑和供試制劑灌胃給藥。經(jīng)6小時(shí)后，將其處死取其胃、小腸和大腸，沿胃賁門處剪開，觀察 微粒在大鼠胃腸道黏膜壁上的位置，測量微粒距胃賁門處的距離。結(jié)果如圖7所示。


圖1載藥丸芯(實(shí)施例1)的粒徑分布圖
圖2載藥丸芯(實(shí)施例1)及包衣微丸(實(shí)施例6)的表面與橫切面圖(A 丸芯表 面；B 包衣微丸表面；C 丸芯橫切面；D 包衣微丸橫切面)
圖3、4載藥丸芯(實(shí)施例1)及包衣微丸(實(shí)施例2、3、4、5、6)的溶出速率曲線
圖5載藥丸芯(實(shí)施例1)及包衣微丸(實(shí)施例2、3、6)的吸水性能比較
圖6載藥丸芯(實(shí)施例1)及包衣微丸(實(shí)施例2、3、6)的粘附力比較
圖7載藥丸芯(實(shí)施例1)及包衣微丸(實(shí)施例2、3、6)的胃腸道滯留能力比較。
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑，有載藥丸芯和包裹在其外的粘附性包衣層組 成，包衣層與載藥丸芯重量份數(shù)比為5 30 100。
2.如權(quán)利要求1所述的生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于載藥丸芯中的藥用輔料 包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或數(shù)種。
3.如權(quán)利要求2所述的生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于載藥未完中的藥用輔料 更優(yōu)先于微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
4.如權(quán)利要求1或2所述生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于載藥丸芯中纈沙坦的 重量百分含量為20 80%。
5.如權(quán)利要求1所述的生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于粘附性包衣層的組成為 羥丙基甲基纖維素、卡波姆、聚丙烯酸酯、西黃蓍膠、海藻酸鈉中的一種或數(shù)種。
6.如權(quán)利要求5所述的生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于粘附性包衣層的組成更 優(yōu)先于羥丙基甲基纖維素和卡波姆。
7.如權(quán)利要求6所述的生物粘附性包衣微丸制劑，其特征在于粘附性包衣層中卡波姆 的重量百分含量為30 100%。
8.如權(quán)利要求1所述纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑的制備方法，按如下步驟進(jìn)行(1)將纈沙坦與藥用輔料混合，并過篩混勻。(2)加入粘合劑溶液制軟材，用擠壓滾圓造粒機(jī)制備載藥丸芯，并干燥。(3)由不同比例的粘附性物質(zhì)為包衣材料，以乙醇溶液為粘合劑，對丸芯進(jìn)行粉末包 衣，并干燥。(4)擠出機(jī)和滾圓機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)頻率為30 40Hz之間；包衣時(shí)離心機(jī)轉(zhuǎn)速頻率為20 30Hz ；粘合劑的流速為1 1. 5ml/min ；噴嘴霧化壓力為0. 1 0. 5Mpa。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種纈沙坦生物粘附性包衣微丸制劑及其制備方法，它是由纈沙坦和藥用輔料的載藥丸芯和包裹在其外部的粘附性包衣層構(gòu)成。其特征在于丸芯中纈沙坦的重量百分含量為20～80％，粘附性包衣層由羥丙基甲基纖維素和卡波姆組成，其中卡波姆的重量百分含量為30～100％，包衣層與載藥丸芯重量份數(shù)比為5～25∶100。采用擠壓滾圓法制備載藥丸芯，并用粉末包衣法對丸芯進(jìn)行包衣。本發(fā)明生物粘附性包衣微丸制劑生物粘附力高，胃腸道滯留能力強(qiáng)，具有制備方法簡單、方便、易于操作等特點(diǎn)，可促進(jìn)藥物吸收，并提高生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102028659SQ201010590790
公開日2011年4月27日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者崔京浩, 曹青日 申請人:蘇州大學(xué)