專利名稱：抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說是一種抗腫瘤的緩釋體內(nèi)植入新劑型及其制備方法。
抗腫瘤藥的主要毒付作用有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)、肺纖維化等，且治療劑量與中毒劑量相近，這是由于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間缺少根本性的代謝差異導(dǎo)致的。
本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，抗腫瘤緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，大幅度降低現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，抗腫瘤藥 10～95％聚合物5～85％阻滯劑0～20％致孔劑0～20％抗腫瘤藥系指以腫瘤細(xì)胞的DNA或蛋白質(zhì)為作用靶的藥物，聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
抗腫瘤藥系指鹽酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可寧、巰嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鳥嘌呤、替加氟、六甲密胺、羥基脲、放線菌素D、表阿霉素、柔紅霉素、博來霉素、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、米托蒽醌、鹽酸丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、卡鉑、環(huán)孢菌素A。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥 30～80％有機(jī)硅聚合物 18～68％阻滯劑0～5％致孔劑0～5％或b、抗腫瘤藥 30～75％乳酸聚合物22～68％阻滯劑1～5％致孔劑0.5～5％各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥 30～90％有機(jī)硅聚合物 10～70％或b、抗腫瘤藥 20～85％聚乳酸等 15～80％
各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥30～80％聚二甲基硅氧烷 14～69％三硬酯酸甘油酯 1～2％或b、抗腫瘤藥20～80％乳酸與乙醇酸的其聚物等 19～78％NaCl1～5％一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機(jī)硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對(duì)人體無毒副作用。醫(yī)用級(jí)硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無不良反應(yīng)，對(duì)殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會(huì)滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進(jìn)入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩抗腫瘤的釋放速度，釋放時(shí)間能控制在3天至1年范圍內(nèi)。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的抗腫瘤緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強(qiáng)度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加抗腫瘤藥的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時(shí)間的乘積?？鼓[瘤緩釋藥物通過體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫瘤內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)局部長效用藥。一個(gè)療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時(shí)，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費(fèi)用，并給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1在凈化工作臺(tái)上，用特制的包衣鍋將50g洛莫司汀，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.2-0.5mm范圍，再分次將含10g醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷投入包衣鍋中，形成以洛莫司汀微球?yàn)閮?nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時(shí)，再投入含15g聚二甲基硅氧烷拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，再在40℃，0.09MPa下干燥4小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約81～92％。
實(shí)施例2在凈化工作臺(tái)上，用研缽先將5g乳酸與乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC測為20000)研碎，過200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入10g表阿霉素，0.5g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至90℃，維持12小時(shí)后冷卻至常溫，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量96～99.5％。
實(shí)施例3在凈化工作臺(tái)上，用20g四氫呋喃溶劑將5g聚乳酸(分子量峰值GPC測為20000)溶解，再加入10g消瘤芥原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa，35℃下脫去溶劑，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量60～72％實(shí)施例4在凈化工作臺(tái)上，取20g卡鉑，2g氯化鉀，1g硬脂酸和20克醫(yī)用級(jí)聚甲基乙烯基硅氧烷投入不銹鋼攪拌機(jī)中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約46～53％。
不同實(shí)施例釋藥特性比較
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，抗腫瘤藥 10～95％聚合物5～85％阻滯劑0～20％致孔劑0～20％抗腫瘤藥系指以腫瘤細(xì)胞的DNA或蛋白質(zhì)為作用靶的藥物，聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于抗腫瘤藥系指鹽酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可寧、巰嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鳥嘌呤、替加氟、六甲密胺、羥基脲、放線菌素D、表阿霉素、柔紅霉素、博來霉素、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、米托蒽醌、鹽酸丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、卡鉑、環(huán)孢菌素A。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥 30～80％有機(jī)硅聚合物 18～68％阻滯劑0～5％致孔劑0～5％或b、抗腫瘤藥 30～75％乳酸聚合物22～68％阻滯劑1～5％致孔劑0.5～5％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥 30～90％有機(jī)硅聚合物 10～70％或b、抗腫瘤藥 20～85％聚乳酸等 15～80％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、抗腫瘤藥 30～80％聚二甲基硅氧烷 14～69％三硬酯酸甘油酯 1～2％或b、抗腫瘤藥 20～80％乳酸與乙醇酸的其聚物等 19～78％NaCl 1～5％
8.一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，接配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由抗腫瘤原藥和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長效用藥,可大幅度降低抗腫瘤藥的全身性毒副作用,本發(fā)明方法是將抗腫瘤藥和其它組分混合,通過特定形狀模具制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1208609SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮 申請人:安徽中人科技有限責(zé)任公司