專利名稱：一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬獸用藥品技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝。

背景技術(shù)：
鹽酸多西環(huán)素(Doxycycline Hydrochloride)，又名鹽酸脫氧土霉素，分子式為C22H24N2O8·HCl.1/2C2H5OH.1/2H20，分子量為512.93；本品為半合成廣譜抗生素，是由土霉素改造其分子結(jié)構(gòu)所得的一種四環(huán)素類抗生素，其脂溶性比四環(huán)素、土霉素明顯增強(qiáng)，抗菌譜與四環(huán)素相同，但其體內(nèi)和體外活性均較土霉素、四環(huán)素強(qiáng)，內(nèi)服吸收迅速，生物利用度高，有效血液濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)組織滲透力強(qiáng)，分布廣泛，主要用于治療畜禽的支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病、附紅細(xì)胞體病等，其療效獨(dú)特，因而在獸醫(yī)臨床上有著廣泛的應(yīng)用和廣闊的開發(fā)前景，目前上市的注射液均為低含量(5％和10％)鹽酸多西環(huán)素注射液，使用其治療疾病時(shí)成本較高，且注射液pH值較低，肌肉注射時(shí)刺激性大，不利于注射給藥，因此如何研制出含量較高、穩(wěn)定性好和副作用小的注射劑成為目前研究的熱點(diǎn)。與本發(fā)明創(chuàng)造最接近的是申請(qǐng)?zhí)枮?00710105741.6的專利申請(qǐng)(發(fā)明專利申請(qǐng)公布說明書公開號(hào)CN101062014A)。該申請(qǐng)目的是復(fù)方制劑重點(diǎn)在廣譜抗菌方面，沒有解決制劑尤其是注射液臨床需要含量較高、穩(wěn)定性好和副作用小的要求。本發(fā)明的目的就是公開一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝的技術(shù)方案，以期解決該注射液需要含量較高、穩(wěn)定性好和副作用小的要求。


發(fā)明內(nèi)容
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是這樣的，一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝，其特征是由主藥、溶劑、鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑、抗氧化劑組成，其中主藥由如下質(zhì)量百分比原料藥配制而成鹽酸多西環(huán)素11.6％(含多西環(huán)素10％)-28.9％(含多西環(huán)素25％)，所用溶劑為α-吡咯烷酮與丙二醇或二甲基乙酰胺的混合溶劑，其質(zhì)量百分比α-吡咯烷酮為20％-60％、丙二醇或二甲基乙酰胺為40％-10％，所用鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑為Mgcl2·6H2O、MgSO4、MgO等鎂離子化合物，其用量與鹽酸多西環(huán)素用量的質(zhì)量比分別1∶1.15-1∶1.50，1∶1.77-1∶2.30，1∶5.10-1∶7.15；所用的抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉、硫尿和亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉和L-半光胺鹽酸鹽，其用量為0.2-1％。
一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液組成及其制備工藝，其特征是注射液PH值為3.0-7.0；所用PH調(diào)節(jié)劑為濃鹽酸、乙醇胺。
一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液組成及其制備工藝，其特征是制備工藝為 (1)取注射用水10ml，加抗氧化劑攪拌溶解，加入混合溶劑攪拌均勻， (2)在1溶液中分別加入絡(luò)合劑、鹽酸多西環(huán)素后攪拌至溶解，用濃鹽酸或乙醇胺調(diào)節(jié)PH至3.0-7.0， (3)用0.45um有機(jī)濾膜過濾、分裝于10ml安瓶中，100度流通蒸汽滅菌30分鐘。
本發(fā)明所說的技術(shù)方案經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)具備如下優(yōu)點(diǎn)與積極效果 (1)采用較高含量的金屬離子(Mg2+)作為鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑，絡(luò)合劑可以使鹽酸多西環(huán)素溶解度和PH值顯著提高，同時(shí)能使其注射劑的穩(wěn)定性增強(qiáng)，最重要的是藥物經(jīng)過絡(luò)合以后，毒性及組織刺激性降低。(2)選用2-吡咯烷酮和丙二醇或二甲基乙酰胺混合溶媒作為溶劑，增加了注射劑的穩(wěn)定性，在低溫(4℃)條件下不析出和結(jié)凍。(3)為獸醫(yī)臨床開發(fā)了一種高含量鹽酸多西環(huán)素注射劑，其工藝先進(jìn)，使用方便，療效顯著。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 (1)取注射用水10ml，加入0.3g甲醛合次硫酸氫鈉攪拌溶解，分別加入30mlα-吡咯烷酮和30ml二甲基乙酰胺，攪拌均勻； (2)稱取3.5gMgO，加入1液中攪拌均勻，然后加入23g鹽酸多西環(huán)素，攪拌至澄明液體，用濃鹽酸調(diào)PH于6.2。
(3)0.45mm有機(jī)濾膜過濾，安瓶分裝，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
實(shí)例2 (1)取注射用水10ml，分別加入0.3g硫尿和亞硫酸氫鈉攪拌溶解，加入30mlα-吡咯烷酮和丙二醇35ml，攪拌均勻； (2)稱取3.5gMgO，加入1液中攪拌均勻，然后加入23g鹽酸多西環(huán)素，攪拌至澄明液體，用濃鹽酸調(diào)PH于6.5。
(3)0.45mm有機(jī)濾膜過濾，安瓶分裝，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
實(shí)例3 (1)取注射用水10ml，分別加入0.2g亞硫酸氫納和L-半光胺鹽酸鹽攪拌溶解，再稱取Mgcl2.6H2O 16.4g，攪拌溶解后加入40ml α-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺25ml，攪拌均勻； (2)稱取23g鹽酸多西環(huán)素，加入1液中攪拌至澄明液體，調(diào)PH于3.0。
(3)0.45mm有機(jī)濾膜過濾，安瓶分裝，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
本發(fā)明與上述的背景技術(shù)的對(duì)比文獻(xiàn)有著本質(zhì)上的不同。首先針對(duì)主藥的性質(zhì)本發(fā)明在于設(shè)計(jì)了高劑量的鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑以期保證主藥鹽酸多西環(huán)素及其注射劑的穩(wěn)定性，顯著提高了其溶解度和PH值。例如本發(fā)明中主藥多西環(huán)素的質(zhì)量百分含量是10~25％，而公開的對(duì)比文獻(xiàn)折算下來是1~10％；尤其是鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑與與鹽酸多西環(huán)素質(zhì)量比為MgCL26H2O1∶1.15-1∶1.50，MgSO41∶1.77-1∶2.30，MgO1∶5.10-1∶7.15；而公開的對(duì)比文獻(xiàn)僅用乙二胺四乙酸二納含量0.01~0.02％，對(duì)比文獻(xiàn)所述的目的顯然不是針對(duì)主藥的性質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)的。其次在采用濃鹽酸、乙醇胺對(duì)鹽酸多西環(huán)素注射劑的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)劑時(shí)本發(fā)明可以在PH3-7范圍進(jìn)行調(diào)節(jié)內(nèi)而對(duì)比文獻(xiàn)沒有報(bào)道；抗氧化方面本發(fā)明添加了亞硫酸氫納L半光胺鹽酸鹽在組分上也與對(duì)比文獻(xiàn)有所不同。為了進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明所說的性質(zhì)的穩(wěn)定性本發(fā)明做了鹽酸多西環(huán)素注射劑的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。
下面提供出本發(fā)明所說的鹽酸多西環(huán)素注射劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告 1材料與方法 1.1試驗(yàn)樣品 20％鹽酸多西環(huán)素注射液，批號(hào)為070315、070412、070503；由成都乾坤動(dòng)物藥業(yè)有限公司研制。
1.2HPLC法測(cè)定方法的建立本方法參照《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法。
1.3穩(wěn)定性考察試驗(yàn) 1.3.1高溫試驗(yàn) 將鹽酸多西霉素注射液放置于60℃烘箱內(nèi)，分別于0，5，10天取樣，檢測(cè)下列各項(xiàng)指標(biāo)(1)澄明度，色澤；(2)pH值；(3)含量 1.3.2加速試驗(yàn) 將三批不同批號(hào)的鹽酸強(qiáng)力霉素注射液放置在40±2℃烘箱內(nèi)6個(gè)月，于0，1，2，4，6月取樣，檢測(cè)下列各項(xiàng)指標(biāo)(1)澄明度，色澤；(2)pH值； (3)含量 1.3.3長(zhǎng)期試驗(yàn) 避光條件下，將三批不同批號(hào)的鹽酸強(qiáng)力霉素注射液放置在25℃烘箱內(nèi)，分別T 0，3，6，9，12月取樣，檢查下列各項(xiàng)指標(biāo)(1)澄明度，色澤；(2)pH值； (3)含量 2結(jié)果 2.1高溫試驗(yàn) 樣品在60℃條件下放置10天后，其澄明度、色澤和pH值無明顯變化；含量略有降低。結(jié)果見表1
表1 2.2加速試驗(yàn) 樣品在40±2℃條件下放置6個(gè)月，其澄明度、色澤、pH值和含量均符合質(zhì)量要求規(guī)定。結(jié)果見表2

表2 2.3長(zhǎng)期試驗(yàn) 樣品在25℃條件下放置12個(gè)月，其澄明度、色澤、pH值和含量均符合質(zhì)量要求規(guī)定。結(jié)果見表3
表3 試驗(yàn)證明所說的技術(shù)方案達(dá)到了本發(fā)明預(yù)期要解決該注射液含量較高、穩(wěn)定性好的目的。
下面提供本發(fā)明所說的鹽酸多西環(huán)素注射劑的動(dòng)物臨床應(yīng)用試驗(yàn)實(shí)施例 臨床試驗(yàn)一 將實(shí)驗(yàn)室確診感染支原體的128頭育肥豬平均分成2組，每組64頭，分別以3mg/kg.體重和5mg/kg.體重肌肉注射；臨床治愈判斷標(biāo)準(zhǔn)為1、喘氣、咳嗽等呼吸到癥狀消失，2、體溫、食欲等均正常；3、治愈后觀察7-10天應(yīng)無復(fù)發(fā)。結(jié)果表明，低劑量組和高劑量組治愈率分別為93.7％和95.3％，臨床未出現(xiàn)任何毒副作用。因此臨床推薦用藥劑量為3mg/kg體重。
臨床試驗(yàn)二 將實(shí)驗(yàn)室確診感染附紅細(xì)胞體病的346頭育肥豬，平均分成2組，每組173頭，分別以3mg/kg.體重和5mg/kg.體重肌肉注射；臨床治愈判斷標(biāo)準(zhǔn)為1、食欲轉(zhuǎn)為正常，2、皮膚發(fā)紅、黃疸、貧血等臨床癥狀消失，體溫下降至正常，3、愈后觀察7-10天無復(fù)發(fā)。結(jié)果表明低劑量組和高劑量組治愈率分別為96.8％和97.4％，臨床未出現(xiàn)任何毒副作用。因此臨床推薦用藥劑量為3mg/kg體重。
權(quán)利要求
1、一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝，其特征是由主藥、溶劑、鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑、抗氧化劑組成，其中主藥由如下質(zhì)量百分比原料藥配制而成鹽酸多西環(huán)素11.6％(含多西環(huán)素10％)-28.9％(含多西環(huán)素25％)，所用溶劑為α-吡咯烷酮與丙二醇或二甲基乙酰胺的混合溶劑，其質(zhì)量百分比α-吡咯烷酮為20％-60％、丙二醇或二甲基乙酰胺為40％-10％，所用鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑為Mgcl2.6H2O、MgSO4、MgO等鎂離子化合物，其用量與鹽酸多西環(huán)素用量的質(zhì)量比分別是1∶1.15-1∶1.50，1∶1.77-1∶2.30，1∶5.10-1∶7.15；所用的抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉、硫尿和亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉和L-半光胺鹽酸鹽，其用量為0.2-1％。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液組成及其制備工藝，其特征是注射液PH值為3.0-7.0；所用PH調(diào)節(jié)劑為濃鹽酸、乙醇胺。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液組成及其制備工藝，其特征是制備工藝為
(1)取注射用水10ml，加抗氧化劑攪拌溶解，加入混合溶劑攪拌均勻，
(2)在1溶液中分別加入絡(luò)合劑、鹽酸多西環(huán)素后攪拌至溶解，用濃鹽酸或乙醇胺調(diào)節(jié)PH至3.0-7.0，
(3)用0.45um有機(jī)濾膜過濾、分裝于10ml安瓶中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝，屬獸用藥品技術(shù)領(lǐng)域。由主藥、溶劑、鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑、抗氧化劑組成。采用較高含量的金屬離子(Mg2+)作為鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑，使鹽酸多西環(huán)素溶解度和pH值顯著提高，同時(shí)能使其注射劑的穩(wěn)定性增強(qiáng)；最重要的是藥物經(jīng)過絡(luò)合以后，毒性及組織刺激性降低。選用2-吡咯烷酮和丙二醇或二甲基乙酰胺混合溶媒作為溶劑，增加了注射劑的穩(wěn)定性，在低溫(4℃)條件下不析出和結(jié)凍，并且采用了濃鹽酸、乙醇胺為pH調(diào)節(jié)劑。為獸醫(yī)臨床開發(fā)了一種高含量鹽酸多西環(huán)素注射劑，其工藝先進(jìn)，使用方便，療效顯著。
文檔編號(hào)A61K47/04GK101301268SQ20081004466
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者房春林, 李猶平, 劉宗秀 申請(qǐng)人:成都乾坤動(dòng)物藥業(yè)有限公司