專利名稱：用于抑制細(xì)胞增殖的取代的雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吡咯。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及下式的取代的吡咯
其中R1和R1’各自為烷基、芳基、鏈烯基或炔基；R2和R2’各自為氫或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每個(gè)獨(dú)立為
CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；B氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其條件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氫；R8為烷基或芳基；R9為烷基或芳基；R10為氫、烷基或芳基；R11和R12各自為氫、烷基、芳基、芳烷基或?；籖13為氫、烷基、芳基或芳烷基；
X和Y之一表示O，另一個(gè)表示O、S、(H,OH)或(H,H)；其條件是若R6為甲氧基，則R5或R5’不是甲氧基，以及其藥學(xué)上可接受的前藥，或者式Ⅰ的酸性化合物與堿、或式Ⅰ的堿性化合物與酸所形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物是抗增殖劑，可用于治療或控制癌癥，特別是用于治療或控制實(shí)體瘤。本發(fā)明化合物尤其可用于治療或控制乳房腫瘤。
這里所用的“烷基”一詞，在單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)均指最多含有10個(gè)碳原子、優(yōu)選最多含有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和戊基，該烷基是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自由羥基、烷氧基、氨基、鹵素、硫代烷基或烷基亞磺酰組成的組。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”所表示的基團(tuán)中烷基部分是如上定義的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等等。鹵代烷基可以攜帶一個(gè)或多個(gè)鹵原子，這樣的基團(tuán)的實(shí)例是氯甲基和三氟甲基。單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“?；敝竵?lái)自最多含有10個(gè)碳原子、優(yōu)選最多含有5個(gè)碳原子的鏈烷酸的基團(tuán)，例如乙?；?、丙酰基或丁?；?，或者是來(lái)自芳族羧酸的基團(tuán)，例如苯甲?；?。鏈烷酸上的取代基實(shí)例包括下列之一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基、氨基、鹵素、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物或烷基亞磺?；鹊?。芳族羧酸上的取代基實(shí)例包括下列之一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基、羥基、苯甲氧基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、氰基等等。單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指未取代的苯基或攜帶一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)取代基的苯基，取代基實(shí)例為鹵素、烷基、羥基、苯甲氧基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基和氰基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴或碘。單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”指未取代的胺或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的胺，取代基選自烷基、芳基、?；?、烷基磺酰基或芳基磺?；?。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指具有至少一條雙鍵的2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的烯基。術(shù)語(yǔ)“炔基”指具有至少一條叁鍵的2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的炔基。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”指任意慣用的氨基保護(hù)基團(tuán)，例如烷基、優(yōu)選為甲基，取代的烷基、優(yōu)選為三苯甲基和三烷基甲硅烷基乙基，酰基等等。
這里所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”指一種在生理學(xué)條件下或通過(guò)溶劑分解作用可以轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。
在上式Ⅰ中，R1和R1’優(yōu)選為烷基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R1’為甲基。優(yōu)選地，R2和R2’為氫。
R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一優(yōu)選為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一為氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基，其余為氫。
在一個(gè)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，R6和R6’各自為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2,R4、R5、R7和R4’、R5’和R7’為氫。
優(yōu)選地，R8和R9各自為烷基，特別優(yōu)選為甲基，R10為氫或烷基，優(yōu)選為甲基，R11和R12為氫或烷基，R13為氫或烷基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是，其中R1和R1’為烷基；R2和R2’為氫；R4、R5、R6和R7至少之一和R4’、R5’、R6’和R7’至少之一為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基；R8和R9為烷基；R10為烷基；R11和R12為烷基；R13為烷基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R1’為甲基；R2和R2’為氫；R4、R5、R6和R7之一和R4’、R5’、R6’和R7’之一為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、烷硫基、芳烷氧基、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2，其余為氫；R8和R9為甲基；R10為甲基；R11和R12為甲基；R13為甲基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R1’為烷基；R2和R2’為氫；R4、R5、R6和R7至少之一為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R1’為烷基；R2和R2’為氫；R6為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R4’、R5’和R6’至少之一為
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基亞磺酰基、疊氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R1’為烷基；R2和R2’為氫；R6為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；R6’為
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基亞磺?；B氮化物、磷酸酯或膦酸酯；優(yōu)選地，R6’為烷氧基、鹵素、氰基、烷硫基、烷基、硝基或酰氨基。
其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物是按照下列流程1-3進(jìn)行制備的。
流程1
其中R1、R2、R4、R5、R6和R7是如上定義的；其條件是若任意的R1-R7是與酰氯反應(yīng)的取代基，例如若任意的R1-R7是羥基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，則這樣的取代基被一種慣用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。
如流程1所述，式Ⅱ化合物是一種已知的化合物或者是按照已知方法制備的化合物，它是在約0℃至約25℃的溫度下，在N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃等一種惰性溶劑中，使式Ⅱ化合物與NaH和CH3I反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅲ化合物。
在0℃至25℃的溫度下，在二乙醚(Et2O)或二氯甲烷(CH2Cl2)等一種溶劑中，使式Ⅲ化合物與草酰氯反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅳ化合物。
流程2SCHEME 2
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’是如上定義的；其條件是若任意的R1-R7或R1’-R7’是與酰氯反應(yīng)的取代基，例如若任意的R1-R7或R1’-R7’是羥基、羥基烷基、氨基、一烷基氨基或氨基烷基，則這樣的取代基被一種慣用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。
如流程2所述，式Ⅴ化合物是一種已知化合物或者是按照已知方法制備的化合物，它是在0℃至60℃的溫度下，使式Ⅴ化合物與POCl3在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅵ化合物。
在二甲基甲酰胺或THF等一種惰性溶劑中，使式Ⅵ化合物與NaH和CH3I反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅶ化合物。
在-30℃與-60℃之間的溫度下，在乙二醇-二甲醚(DME)等一種溶劑中，使式Ⅶ化合物與叔丁醇鉀(KOtBu)和甲苯-4-磺酰甲基異腈(TosMIC)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅷ化合物。
使式Ⅷ化合物與HCl氣在異丙醇中反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅸ化合物。
在0℃至25℃之間的溫度下，在亞甲基氯等一種溶劑中，使式Ⅸ化合物與式Ⅳ化合物和Et3N反應(yīng)。然后在約25℃溫度下，在甲苯等一種溶劑中，將所得產(chǎn)物用對(duì)甲苯磺酸(pTsOH)處理，生成相應(yīng)的式Ⅰ化合物。如果在式Ⅸ化合物與式Ⅳ化合物的反應(yīng)過(guò)程中使用了一種保護(hù)基團(tuán)，此時(shí)用本領(lǐng)域的已知方法除去之。
可供選擇并且是優(yōu)選的方法是，為了制備其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’、R7’為氨基、烷基氨基、二烷基氨基或酰氨基的式Ⅰ化合物，用本領(lǐng)域已知的方法還原其中R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’或R7’為硝基的式Ⅰ的雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺前體，生成相應(yīng)的氨基雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺。然后用本領(lǐng)域已知的方法將氨基改變?yōu)樗璧耐榛被?、二烷基氨基或酰氨基衍生物?br> 其中R1、R2、R4、R5、R6和R7分別與R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同的式Ⅰ化合物可以按照下列流程3制備。
流程3
其中R為一種氨基保護(hù)基團(tuán)，W為鹵素，R1、R2、R4、R5、R6和R7分別與R1’、R2’、R4’、R5’、R6’和R7’相同，并且是如上定義的。
如流程3所述，式Ⅺ化合物是一種已知化合物或者是按照已知方法制備的化合物，式Ⅹ化合物也是一種已知化合物或者是按照已知方法制備的化合物。在甲苯等一種溶劑中，在25℃與溶劑回流溫度之間的溫度下，使式Ⅺ化合物與式Ⅹ化合物、碘化甲基鎂等一種堿和氫化鈉等一種堿反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅻ化合物。
在室溫下，在N-甲基吡咯烷酮等一種溶劑中，使式Ⅻ化合物與碳酸鉀等一種堿和CH3I等一種烷基化試劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的式ⅩⅢ化合物。
用常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)R，生成相應(yīng)的式Ⅰa化合物，該方法可包括使式ⅩⅢ化合物與氫氧化鉀在乙醇等一種溶劑中反應(yīng)，然后在室溫下、在DMF等一種溶劑中用1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷與甲醇的混合物處理。
使其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物與一種硫化劑反應(yīng)，藉此制得其中X和Y之一表示O、另一個(gè)表示S的式Ⅰ化合物。
在進(jìn)行硫化反應(yīng)時(shí)可以采用常規(guī)方法，包括硫化反應(yīng)前取代基的保護(hù)和硫化反應(yīng)后的去保護(hù)，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。
在進(jìn)行該硫化反應(yīng)時(shí)宜使用五硫化磷、Lawesson試劑(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,2-二硫代-1,3,2,4-dithiaphosphetane《比利時(shí)化學(xué)會(huì)通報(bào)》87(1978)229-238)或Davy試劑(2,4-雙(甲硫基)-1,3,2,4-dithiadiphosphetane《硫快報(bào)》1983,1,167)。該反應(yīng)宜在諸如脂肪醚或環(huán)醚(例如二甲氧基乙烷)、或芳族烴等一種惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該芳族烴可以是鹵代的(例如苯、甲苯或氯苯)，并且宜在高溫下進(jìn)行，尤其是在反應(yīng)混合物的回流溫度下。
用一種復(fù)合金屬氫化物還原其中X和Y都表示O的式Ⅰ化合物，藉此制備其中X和Y之一表示O、另一個(gè)表示(H,OH)的式Ⅰ化合物。
該還原反應(yīng)可以用一種已知方式進(jìn)行，包括按照已知方法在還原前保護(hù)吲哚環(huán)上的取代基，還原后去保護(hù)。氫化鋰鋁等一種堿金屬鋁的氫化物優(yōu)選用作復(fù)合金屬氫化物，不過(guò)也能使用其他氫化物，例如氫化二異丁基鋁和二氫-雙(2-甲氧基-乙氧基)鋁酸鈉。適合在其中進(jìn)行該還原反應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑包括脂肪族醚和環(huán)醚，例如二乙醚或四氫呋喃(THF)，還包括烴類，例如己烷、苯和甲苯。該還原反應(yīng)宜在室溫下進(jìn)行。
催化氫化其中X和Y之一表示O、另一個(gè)表示(H,OH)的式Ⅰ化合物，藉此可制備其中X和Y之一表示O、另一個(gè)表示(H,H)的式Ⅰ化合物。
在進(jìn)行催化氫化反應(yīng)時(shí)可以采用常規(guī)方法，包括按照已知方法保護(hù)和去保護(hù)吲哚環(huán)上的取代基。因此該催化氫化反應(yīng)可以在鈀或鉑催化劑等一種貴金屬催化劑(例如鈀/碳(Pd/C)催化劑)和鏈烷醇等一種惰性有機(jī)溶劑(例如甲醇或乙醇)的存在下進(jìn)行。該催化氫化反應(yīng)適宜在約室溫下和大氣壓下進(jìn)行。
如果需要的話，可以用一種堿將式Ⅰ的酸性化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，或者可以用一種酸將式Ⅰ的堿性化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
按照已知方法，通過(guò)一種適當(dāng)?shù)膲A的處理，可以進(jìn)行式Ⅰ的酸性化合物向藥學(xué)上可接受的鹽的轉(zhuǎn)化。適當(dāng)?shù)柠}不僅來(lái)源于無(wú)機(jī)堿、如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，也來(lái)源于有機(jī)堿、如乙二胺、一乙醇胺或二乙醇胺。按照已知方法，通過(guò)一種適當(dāng)?shù)乃岬奶幚?，可以進(jìn)行式Ⅰ的堿性化合物向藥學(xué)上可接受的鹽的轉(zhuǎn)化。適當(dāng)?shù)柠}不僅來(lái)源于無(wú)機(jī)酸、如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽，也來(lái)源于有機(jī)酸、如乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式Ⅰ的吡咯及其藥學(xué)上可接受的鹽抑制細(xì)胞活動(dòng)，例如細(xì)胞增殖，因此可用于治療或控制諸如關(guān)節(jié)炎等炎癥、免疫疾病以及器官移植和腫瘤。
從ATCC(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心)購(gòu)得乳癌上皮細(xì)胞系MDA-MB435，在ATCC推薦的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。為了分析不同化合物對(duì)這些細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，將細(xì)胞置于96池組織培養(yǎng)皿(“供試皿”)中，濃度為1500個(gè)細(xì)胞/池。放置細(xì)胞后的第二天，將所要分析的化合物溶于100％DMSO(二甲基亞砜)，得到10mM儲(chǔ)備溶液。每種化合物在H2O中稀釋至1mM，加入到96池主皿第一排含有培養(yǎng)基的三重池中，得到最終濃度為40μM。然后將化合物連續(xù)稀釋在“主皿”培養(yǎng)基中。然后將稀釋了的化合物轉(zhuǎn)移至含有細(xì)胞的供試皿中。一排作為媒介物的“對(duì)照細(xì)胞”接受DMSO。每池中DMSO的最終濃度為0.1％。在藥物加入后第5天，對(duì)培養(yǎng)皿進(jìn)行如下分析向每池中加入MTT([溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓]；噻唑基藍(lán))，得到最終濃度為1mg/ml。然后在37℃下將培養(yǎng)皿培養(yǎng)21/2-3小時(shí)。然后除去含有MTF的培養(yǎng)基，向每池中加入50μl 100％乙醇，以溶解甲。然后用自動(dòng)培養(yǎng)皿讀數(shù)器(Bio-tek微量培養(yǎng)皿讀數(shù)器)讀取吸收率。用Reed與Munsch方程計(jì)算IC50，見《美國(guó)衛(wèi)生學(xué)雜志》27卷493-497頁(yè)，1938。
式Ⅰa化合物的結(jié)果列在下表中。表
其中R1和R1’為甲基，
式Ⅰ的吡咯及其上述鹽可被用作藥物，例如以藥物制劑的形式，可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式。它們也能通過(guò)直腸給藥，例如以栓劑的形式，或者通過(guò)胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式。
在制備藥物制劑時(shí)，可以將這些化合物與治療學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可被用作這樣的載體，用來(lái)制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬膠囊。適用于制備軟膠囊的載體為植物油、蠟、脂、半固態(tài)或液態(tài)多元醇。不過(guò)根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在制備軟膠囊時(shí)一般不需要載體。適用于制備溶液和糖漿的載體為水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。適用于制備注射溶液的載體為水、醇、多元醇、甘油和植物油。適用于制備栓劑的載體為天然或硬化油、蠟、脂和半液態(tài)多元醇。
藥物制劑也可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們也還可以含有其他有治療學(xué)價(jià)值的物質(zhì)。
如上所述，式Ⅰ的吡咯及其上述鹽可用于治療或控制腫瘤、炎癥、免疫學(xué)疾病、支氣管肺疾病和心血管疾病。劑量可以在較寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然在特定情況中要根據(jù)個(gè)體需要來(lái)進(jìn)行調(diào)整。一般來(lái)說(shuō)，在對(duì)成年人口服給藥的情況下，約5mg至5000mg的每日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，不過(guò)在需要時(shí)可以超過(guò)該上限。每日劑量可以單劑量給藥，也可以分劑量給藥。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例13-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)將已知化合物6-硝基-1H-吲哚(5g,31mM)的二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)溶液冷卻至0℃，用NaH(1g,37m)處理。在0℃下攪拌兩小時(shí)后，加入CH3I(2.3ml,37mM)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)使溫度升至室溫。傾入H2O(500ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取(EtOAc,200mlx4)。合并的有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。閃蒸柱色譜法精制，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(5.34g,97％)。
b)將攪拌的1-甲基-6-硝基-1H-吲哚的二乙醚(Et2O,5ml)溶液冷卻至0℃，用草酰氯(0.15ml,1.7mM)處理。在室溫下攪拌過(guò)夜后，收集固體，用乙醚洗滌，干燥，得到(255mg,96％)(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
c)將已冷卻至5℃的DMF(7ml,90mM)和POCl3(2.25ml,24.5mM)的混合物用已知化合物6-甲氧基-1H-吲哚處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，混合物在45℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物傾入冰(100ml)中，攪拌30分鐘，與此同時(shí)滴加KOH(9.6g,171mM)的H2O(20ml)溶液。攪拌30分鐘后，在60℃下加熱1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，用1N HCl調(diào)pH為7。混合物用EtOAc萃取(50mlx3)，合并有機(jī)部分，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物從甲醇中結(jié)晶精制，得到6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g,69％)。
d)將6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧醛(1.65g,9.4mM)的DMF(10ml)溶液冷卻至0℃，用NaH(11.3mM)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，混合物冷卻至0℃，用CH3I(.7ml,11.3mM)處理，然后使溫度升至室溫過(guò)夜。傾入H2O(200ml)中后，混合物用HCl酸化，用EtOAc萃取(100mlx2)。合并的有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(1.78g,99％)。
e)向冷卻(-30℃)的叔丁醇鉀(KOtBu,1.62g,14.4mM)的二甲氧基乙烷(DME,25ml)混懸液中加入甲苯-4-磺酰甲基異腈(TosMIC,1.45g,7.4mM)的DME(15ml)溶液?；旌衔镞M(jìn)一步冷卻至-60℃后，緩慢加入6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(800mg,4.23mM)溶液，反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。用甲醇(11ml)處理后，混合物在回流溫度下加熱15分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物用含有乙酸(HOAc,55ml)的H2O(15ml)處理，然后用CH2Cl2萃取(50mlx3)。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。閃蒸柱色譜法精制得到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.6g,70％)。
f)向冷卻至0℃的(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈的異丙醇(25ml)混懸液中通入HCl氣。3小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物從二乙醚(Et2O,50mlx2)中蒸發(fā)。褐色殘余物進(jìn)一步在高真空下干燥，得到鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯。
g)將(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(251mg,0.94mM)和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯(280mg,0.94mM)在CH2Cl2(25ml)中的混懸液冷卻至0℃，用Et3N(0.53ml,3.7mM)處理，在室溫下攪拌的同時(shí)使其溫度升至室溫過(guò)夜?；旌衔锶缓笥肅H2Cl2(25ml)稀釋，用H2O(20ml)和0.5N HCl(20ml)洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將殘余物與甲苯(4ml)混合，冷卻至0℃，用pTsOH(197mg,1mM)處理，攪拌3小時(shí)。收集沉淀出來(lái)的紅色固體，使其在CH2Cl2(50ml)和H2O(25ml)之間分配。有機(jī)部分用飽和NaHCO3溶液(25ml)洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用四氫呋喃(THF)漂洗殘余物，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)308-310℃，產(chǎn)率31％。
實(shí)施例2按照類似于例1g)所述的方法，制備下列化合物。原料是按照類似于1b)和1f)所述的方法制備的。
a)從(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)160-165℃。
b)從(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)300-302℃。
c)從(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)240-245℃。
d)從(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)268-272℃。
e)從(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)258-260℃。
f)從(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)270-272℃。
g)從(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-1-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3,4-雙-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)＞360℃。
h)從(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)255-257℃。
i)從(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)283-285℃。
j)從(1-甲基-6-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1h-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，熔點(diǎn)294-296℃。
k)從(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈，熔點(diǎn)253-255℃(分解)。
l)從(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔點(diǎn)310-312℃。
m)從(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-吲哚-6-腈，熔點(diǎn)261-263℃。
n)從(1-甲基-6-甲基硫?；?1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)273-275℃。
o)從(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)319-321℃。
p)從(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)319-321℃。
q)從(6-疊氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-疊氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
r)從(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)290-292℃。
s)從(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)270-273℃。
t)從(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)283-285℃。
u)從(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
v)從(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈，熔點(diǎn)326-328℃。
w)從(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)289-292℃。
x)從(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫?；?1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)261-264℃。
y)從(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)229-232℃。
z)從(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,5-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)248-250℃。
aa)從(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)247-249℃。
bb)從(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔點(diǎn)269-271℃。
cc)從(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)248-250℃。
dd)從(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-5-腈，熔點(diǎn)257-260℃。
ee)從(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)301-303℃。
ff)從(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)270℃。
gg)從(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)250-254℃。
hh)從(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3,4-雙-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)236-238℃。
ii)從(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)217-220℃。
jj)從(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)245-248℃。
kk)從(5-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈，熔點(diǎn)252-255℃。
ll)從(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
mm)從(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
nn)從(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-7-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)259-261℃。
oo)從(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)＞280℃。
pp)從(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)＞266℃。
qq)從(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(6-乙氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)260℃。
rr)從{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)124℃。
ss)從(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
實(shí)施例33-(1-甲基-6-甲基硫?；?1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)在0-5℃下從甲醇(200ml)中的Na金屬(8.65g,0.38M)制得甲醇鈉溶液，向該溶液中加入4-(甲硫基)-苯甲醛(12.6ml,94.7mM)和疊氮乙酸甲酯(44g,0.382M)的甲醇(30ml)溶液。在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，混懸液用H2O(300ml)稀釋。過(guò)濾固體，用水洗滌，在真空下干燥，得到19.4g(82.0％)2-疊氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯，為一黃色固體。
歷時(shí)2小時(shí)，向沸騰的二甲苯(250ml)中滴加2-疊氮基-3-(4-甲硫基-苯基)-丙烯酸甲酯(20.6g,83mM)的二甲苯(200ml)溶液。反應(yīng)混合物在回流溫度下另外加熱2小時(shí)，然后緩慢冷卻，置于冰箱中過(guò)夜。過(guò)濾固體，用少量CH2Cl2/己烷(1∶3)洗滌，干燥，得到11.2g(61.0％)6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
將6-甲基硫?；?1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.2g,51mM)和2N NaOH(125ml)的混合物在回流溫度下加熱30分鐘。冷卻該澄清的溶液，用EtOAc萃取。含水部分用濃HCl酸化至pH=1，過(guò)濾所生成的沉淀并干燥，得到6-甲基硫?；?1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,91.0％)。
將6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,46mMol)、Cu粉(2.1g,33mM)和喹啉(100ml)的混合物在215℃下加熱3小時(shí)。混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液用H2O(500ml)稀釋。冷卻的混合物用濃HCl酸化(pH=1)，用EtOAc萃取。有機(jī)部分用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，閃蒸柱色譜法精制后得到6-甲基-硫?；?1H-吲哚(6.8g,90％)。
b)按照類似于例1f)的方法，從(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈制備鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯。
c)按照類似于例1g)的方法，從(1-甲基-6-甲基硫?；?1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯制備3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)273-275℃實(shí)施例43,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)將CH3MgI(15mM,Et2O中)溶液用6-甲氧基-1H-吲哚(2.21g,15mM)的甲苯(20ml)溶液處理。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，向該混懸液中滴加3,4-二氯-1-甲基馬來(lái)酰亞胺(1.2g,6.5mM)的甲苯(20ml)溶液。在回流溫度下加熱2小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，用NaH(26mM)處理?；旌衔镌诨亓鳒囟认录訜?5小時(shí)后，傾入20％含水檸檬酸溶液，用EtOAc萃取(100mlx3)。合并的有機(jī)部分用H2O、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑后，殘余物用閃蒸柱色譜法精制，得到3,4-雙-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基馬來(lái)酰亞胺(3.65g,70％)。
b)將3,4-雙-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基馬來(lái)酰亞胺(0.97g,24mMol)的N-甲基吡咯烷酮(25ml)溶液用K2CO3(5.8g,42mMol)和CH3I(2.13g,15mM)處理。攪拌15小時(shí)后，除去揮發(fā)性液體，加入H2O(50ml)使產(chǎn)物沉淀出來(lái)，收集后用H2O(20ml)和己烷(10ml)洗滌，得到3,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基馬來(lái)酰亞胺(1g,96％)。
c)將3,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-1-甲基馬來(lái)酰亞胺(0.96g,2.23mM)的乙醇(30ml)混懸液用5N KOH(30ml)處理，在回流溫度下加熱，直至薄層色譜法指示原料消失(大約22小時(shí))。除去大部分乙醇后，加入2NHCl調(diào)溶液的pH至2。過(guò)濾收集固體，用H2O洗滌。將DMF(16ml)中的該物質(zhì)(0.92g)用預(yù)混合的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(4g,25mM)與CH3OH(4g,12.5mMol)的溶液處理。溶液在室溫下攪拌15小時(shí)后，加入H2O(20ml)，過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的固體，進(jìn)一步用H2O洗滌，得到3,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，熔點(diǎn)＞350℃。
實(shí)施例5下列三種方法舉例說(shuō)明了將硝基雙-吲哚基馬來(lái)酰亞胺還原為氨基雙-吲哚基馬來(lái)酰亞胺的工藝。
a)3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈將3-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(9.0g,21mM)混懸在乙醇(1.81)中，用氯化錫(Ⅱ)二水合物(35g,156mM)處理。在回流下機(jī)械攪拌16h。反應(yīng)混合物冷卻，并將其體積減少至1升。傾入乙酸乙酯(2升)與飽和碳酸氫鈉溶液(1升)的混合物中，充分混合。輕輕倒出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，然后用閃蒸柱色譜法(乙酸乙酯)精制。產(chǎn)物進(jìn)一步從四氫呋喃/己烷中結(jié)晶，得到6.5g的3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；熔點(diǎn)255-260℃。
b)3,4-雙-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮將例2g中制得的3,4-雙-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(50mg,0.11mM)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入催化量的活化阮內(nèi)鎳，在45psi下，在Parr氫化器上振搖反應(yīng)混合物20小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)充滿乙酸乙酯的硅藻土床過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物從丙酮與己烷中重結(jié)晶精制，得到3,4-雙-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(35mg)。
c)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮向1.0g(2.39mMol)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮在20ml乙醇與10ml四氫呋喃中的混懸液中加入0.55g的10％Pd/C和0.54ml的5％氫氯酸?；旌衔镌诒≈欣鋮s，歷時(shí)5分鐘滴加0.54ml(14.34mM)水合肼(85％)。攪拌兩小時(shí)，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫。經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑。蒸發(fā)濾液，殘余物從乙酸乙酯/四氫呋喃/己烷中結(jié)晶，得到708mg(76％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
實(shí)施例6按照例5中概述的一般方法，制備下列化合物a)利用例5中的方法c)，從3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
b)利用例5中的方法a)，從3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
c)利用例5中的方法a)，從3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二-氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯制備3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。
d)利用例5中的方法a)，從3-(1-甲基-6-甲基硫?；?1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
e)利用例5中的方法c)，從3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
f)利用例5中的方法b)，從3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
實(shí)施例7制備氨基雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺的一般方法3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽向75mg(0.193mM)3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮在2ml乙腈中的混合物中加入10ml水，沉淀出固體。向該混合物中加入0.64ml(0.772mM)的1.2M氫氯酸，生成澄清溶液。10分鐘后，混合物濃縮至干。將殘余物溶于4ml水，冷凍干燥過(guò)夜，得到80mg(97％)的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽。
按照類似方法，制備其他胺的鹽酸鹽。
實(shí)施例83-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)在0℃下，將400ml甲醇中的5.29g 1-甲基-6-硝基吲哚和7.5g 10％Pd/C用30ml 2N氫氯酸和2.04ml 85％水合肼處理。在室溫下攪拌，用1ml水合肼分次處理?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土床過(guò)濾，用乙醇洗滌。濾液濃縮至50ml，冷卻至0℃ 1h。濾出細(xì)針狀結(jié)晶，為鹽酸肼。濾液濃縮至25ml，冷凍并過(guò)濾，以除去更多的副產(chǎn)物。濾液用冷6N氫氯酸分次處理后，濃縮至約25ml，冷凍，收集褐色結(jié)晶產(chǎn)物。濾液再次濃縮至約10ml，并再次用冷6N氫氯酸處理，濃縮后重新溶解在5ml乙醇與己烷中，進(jìn)一步使產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)。收集褐色結(jié)晶，合并，得到2.80g鹽酸6-氨基-1-甲基吲哚。
b)在0℃下，將2.5g鹽酸6-氨基-1-甲基吲哚溶于30ml無(wú)水吡啶，用1.93ml三氟乙酸酐處理。在冰箱中貯藏過(guò)夜。溶于冷水后，用乙酸乙酯萃取，用冷5％磷酸和5％鹽水洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，粗產(chǎn)物進(jìn)一步用閃蒸硅膠色譜法精制。產(chǎn)物從亞甲基氯/己烷中結(jié)晶，得到1.1g的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚。
c)將200mg的1-甲基-6-三氟乙酰氨基吲哚溶于5ml乙醚，冷卻至0℃。用0.485ml2.0M草酰氯/亞甲基二氯處理，并在0℃下攪拌2h。收集黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。
d)在0℃下，將240mg的(6-三氟乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和181mg鹽酸2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯在亞甲基氯中與494mg三乙胺攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用亞甲基氯稀釋，用冷0.5N氫氯酸和5％鹽水洗滌。用亞甲基氯反萃取，有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鎂填料后濃縮。將粗殘余物溶于亞甲基氯，在室溫下用244mg對(duì)甲苯磺酸處理5小時(shí)。用亞甲基氯稀釋，加入幾滴甲醇進(jìn)行增溶。用10％碳酸氫鈉和水洗滌后用亞甲基氯反萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。粗物料進(jìn)一步用制備型LC(20％乙酸乙酯/亞甲基氯)精制，得到48mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺，為一橙紅色固體。
e)將120mg的N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-三氟乙酰胺溶于8ml水/甲醇(1/1)，用240mg碳酸鉀處理，在45℃下加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，溶于亞甲基氯，用水洗滌，用亞甲基氯反萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮至近干。加入25ml乙腈，濃縮至5ml，用25ml乙腈/水(1/1)稀釋，用.25ml1.0N氫氯酸酸化。濃縮除去乙腈，冷凍干燥，得到50mg的3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，為一橙紅色固體。
實(shí)施例9N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺利用類似于例8b)和c)所述的方法，從6-氨基-1-甲基-1H-吲哚制得(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯。然后利用類似于例8d)所述的方法，將其轉(zhuǎn)化為N-{1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰胺。
實(shí)施例103-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-疊氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮將3,4-雙-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(40mg,0.1mM)溶于四氫呋喃(3ml)，冷卻至0℃。加入3-(4-疊氮基-3-碘-苯基)-丙酸(29.6mg,0.09mM)，然后加入N-羥基苯并三唑(16mg,0.1mM)和二異丙基碳二亞胺(16μl,0.1mM)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)，然后濃縮，用柱色譜法在3％甲醇/亞甲基氯中精制，得到3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-疊氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(18.7mg,29％)。
實(shí)施例11按照類似于例10所述的方法，制備下列化合物a)從3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-疊氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
b)從3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制備3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-[4-疊氮基-3-碘-苯基)-2-氧-丁基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
c)從3,4-雙-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮和甲酸制備N-{3-[4-(6-甲酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
d)從3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮和甲酸制備N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲酰胺。
實(shí)施例12N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺將3,4-雙-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(50mg,0.13mM)溶于四氫呋喃(2.5ml)，冷卻至0℃。加入三乙胺(38.5μl,0.27mM)，然后加入乙酰氯(19.4μl,0.27mM)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后濃縮。將反應(yīng)混合物溶于氯仿，用0.1N氫氯酸洗滌，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物用柱色譜法在5％甲醇/乙酸乙酯中精制，得到N-{3-[4-(6-乙酰氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺(14mg,23％)。
實(shí)施例13N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺按照類似于例12所述的方法，從3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮制得N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
實(shí)施例143-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮a)按照類似于例5b所述的方法，從6-硝基吲哚制備6-氨基吲哚。
b)按照類似于例1a所述的方法，從6-氨基吲哚制備N-甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺。
c)將甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-胺(50mg,0.31mM)溶于亞甲基氯(2ml)，冷卻至0℃。加入三乙胺(55μl,0.39mM)，然后加入氯甲酸芐基酯(52μl,0.39mM)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用0.1N氫氯酸洗滌，有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物用柱色譜法在25％乙酸乙酯/己烷中精制，得到甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸芐基酯(67mg，73％)。
d)按照類似于例1b所述的方法，從甲基-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-氨基甲酸芐基酯制備(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸芐基酯。
e)按照類似于例1g所述的方法，將例1f中制得的鹽酸2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亞胺酸異丙酯與(3-氯草酰-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲基-氨基甲酸芐基酯偶合，得到{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸芐基酯。
f){3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-甲基-氨基甲酸芐基酯(26mg,0.048mMol)溶于甲苯(4ml)。加入Pd/C(10mgx10％,0.009mM)，在50psi下，反應(yīng)混合物在Parr氫化器上振搖13小時(shí)。粗反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，濃縮，得到3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(16mg,81％)。
實(shí)施例15片劑
化合物A代表一種本發(fā)明的化合物。
制備過(guò)程1．將第1、2和3項(xiàng)在一種適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?5分鐘。
2．將來(lái)自步驟1的粉末混合物與20％聚維酮K30溶液(第4項(xiàng))造粒。
3．在50℃下干燥來(lái)自步驟2的顆粒。
4．使來(lái)自步驟3的顆粒通過(guò)一種適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備。
5．向來(lái)自步驟4的研磨了的顆粒中加入第5項(xiàng)，混合3分鐘。
6．在一種適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓制來(lái)自步驟5的顆粒。
實(shí)施例16膠囊劑
制備過(guò)程1．將第1、2和3項(xiàng)在一種適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?5分鐘。
2．加入第4和5項(xiàng)，混合3分鐘。
3．裝填在一種適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實(shí)施例17注射溶液/乳液的制備項(xiàng)目成分 mg/ml1 化合物A 1mg2 PEG400 10-50mg3 卵磷脂 20-50mg4 大豆油 1-5mg5 甘油 8-12mg6 水 適量，加至1ml
制備過(guò)程1．將第1項(xiàng)溶于第2項(xiàng)。
2．向第6項(xiàng)中加入第3、4和5項(xiàng)，混合直至分散，然后使之均勻。
3．向來(lái)自步驟2的混合物中加入來(lái)自步驟1的溶液，并使之均勻，直至該分散系呈半透明。
4．通過(guò)0.2μm濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，灌裝在小瓶中。
實(shí)施例18注射溶液/乳液的制備項(xiàng)目成分 mg/ml1 化合物A 1mg2 葡糖糠醛 10-50mg3 卵磷脂20-50mg4 大豆油1-5mg5 甘油 8-12mg6 水適量，加至lml制備過(guò)程1．將第1項(xiàng)溶于第2項(xiàng)。
2．向第6項(xiàng)中加入第3、4和5項(xiàng)，混合直至分散，然后使之均勻。
3．向來(lái)自步驟2的混合物中加入來(lái)自步驟1的溶液，并使之均勻，直至該分散系呈半透明。
4．通過(guò)0.2μm濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾，灌裝在小瓶中。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物
其中R1和R1’各自為烷基、芳基、鏈烯基或炔基；R2和R2’各自為氫或烷基；R4、R5、R6、R7、R4’、R5’、R6’和R7’每個(gè)獨(dú)立為
CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、芳烷氧基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺酰、烷基磺?；?、芳基亞磺酰基、疊氮化物、磷酸酯或膦酸酯，其條件是R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一不是氫，其條件是若R6為甲氧基，則R5或r5’不是甲氧基，R8為烷基或芳基；R9為烷基或芳基；R10為氫、烷基或芳基；R11和R12各自為氫、烷基、芳基、芳烷基或酰基；R13為氫、烷基、芳基或芳烷基；X和Y之一表示O，另一個(gè)表示O、S、(H,OH)或(H,H)；以及其藥學(xué)上可接受的前藥，或者式Ⅰ的酸性化合物與堿、或式Ⅰ的堿性化合物與酸所形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R1’各自為烷基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R1’為甲基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R2’每個(gè)均為氫。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、R6’和R7’至少之一各自為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、CON(R13)2、烷硫基或芳烷氧基。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7至少之一以及R4’、R5’、r6’和R7’至少之一為氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO或CON(R13)2。
7．權(quán)利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R7之一以及R4’、R5’、R6’和R7’之一為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、CHO、烷硫基、芳烷氧基或CON(R13)2，其余為氫。
8．權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R1’為烷基，R2和R2’為氫。
9．權(quán)利要求7的化合物，其中R8為烷基，R9烷基，R10為氫或烷基，R11為烷基，R12為烷基，R13為烷基。
10．權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R1’為烷基，R2和R2’為氫。
11．權(quán)利要求9的化合物，其中R10為烷基。
12．權(quán)利要求9的化合物，其中R6和R6’為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’為氫。
13．權(quán)利要求8的化合物，其中R6和R6’為硝基、烷氧基、烷基、鹵素、氰基、
、CO2R9、CH2OR10、CH2NR11R12、烷硫基、芳烷氧基、CHO或CON(R13)2，R4、R5、R7、R4’、R5’和R7’為氫。
14．權(quán)利要求2的化合物，其中R2和R2’每個(gè)均為氫，至少R4、R5、R6和R7之一為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。
15．權(quán)利要求14的化合物，其中R6為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R4’、R5’和R6’至少之一為
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、疊氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
16．權(quán)利要求15的化合物，其中R6為氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，R6’為
、CO2R9、CH2OR10、CHO、CH2NR11R12、CON(R13)2、鹵素、氰基、芳基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、芳烷氧基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硫、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺?；B氮化物、磷酸酯或膦酸酯。
17．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
18．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
19．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
20．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
21．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
22．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
23．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-苯甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
24．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
25．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
26．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
27．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3,4-雙-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
28．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
29．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3,4-雙-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
30．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
31．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
32．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-{3-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-基}-乙酰胺。
33．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-甲基-氨基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
34．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-[4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈。
35．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
36．權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-{6-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}-4-(1甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
37．一種藥物組合物，該組合物含有有效量的如任意一項(xiàng)權(quán)利要求1-36所要求保護(hù)的式Ⅰ化合物、或其藥學(xué)上可接受的前藥、或式Ⅰ的酸性化合物與一種堿或式Ⅰ的堿性化合物與一種酸所形成的藥學(xué)上可接受的鹽，和一種惰性載體。
38．如任意一項(xiàng)權(quán)利要求1-36所要求保護(hù)的化合物的用途，用于抑制細(xì)胞增殖或用于制備相應(yīng)的藥物。
39．如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1226248SQ97196783
公開日1999年8月18日 申請(qǐng)日期1997年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月29日
發(fā)明者厄瓦什·H·德欣格拉, 唐娜·M·赫因, 丹尼斯·D·基思 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司